Б-ћелијски лимфоми коже: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Б-ћелијски лимфоми коже чине приближно 25% свих лимфопролиферативних процеса у овом органу, и, што је веома важно, примарни Б-ћелијски лимфоми коже карактеришу се релативно повољним током за разлику од нодалних аналога. Б-лимфоми се развијају из лимфоцита Б-серије и углавном одражавају цитолошке карактеристике плазма ћелија и герминативних ћелија - центроцита и центробласта. То је због чињенице да се током развоја Б-лимфоцита из матичне ћелије одвијају две различите антиген-зависне Б-ћелијске реакције. У једној се трансформишу у имунобласте - лимфоплазмацитоидне ћелије - плазма ћелије, одређујући реакцију плазма ћелија. Друга је антиген-индукујућа реакција Б-ћелијског система, која је заједничка централна, у којој се индукују центробласти - центроцити - меморијске ћелије (Б2).

Клиничке варијанте Б-лимфома су разноврсне. Брзина раста тумора и његова склоност ка метастазирању директно зависе од морфолошког типа тумора, посебно од степена диференцијације пролиферирајућег лимфоцитног клона.

Узроци и патогенеза кожних Б-ћелијских лимфома. Као и кожни Т-ћелијски лимфоми, кожни Б-ћелијски лимфоми (CBCL) су узроковани пролиферацијом абнормалних Б-лимфоцита.

Код ВКЛ-а долази до брзо напредујуће лезије коже, лимфних чворова и унутрашњих органа. Инфилтрат је представљен Б-лимфоцитима. За разлику од Т-лимфоцита, Б-ћелије немају епидермотропизам и стога се налазе углавном у ретикуларном слоју дермиса.

Симптоми Б-ћелијских лимфома коже. Према природи и тежини клиничког тока, разликују се три типа Б-ћелијских лимфома коже.

Први, нискостепени малигнитет, тип Б-ћелијског лимфома коже карактерише се релативно бенигним током, јавља се у свим старосним групама, али се често налази код старијих особа. Клиничку слику представљају плакови и нодуларни елементи.

Нодуларни облик Б-ћелијског лимфома коже карактерише се појавом једног или више хемисферичних чворова без претходног формирања мрља и плакова. Чворови су густе конзистенције, пречника до 3 цм или више, имају жуту или смеђу боју, глатку површину и често су прекривени телангиектазијама. Често се такви чворови не распадају, већ регресирају, остављајући за собом атрофију и хиперпигментацију. Како процес напредује, они се нагло повећавају у величини. Код плакастог облика (примарна ретикулоза коже), процес почиње појавом смеђих или жуто-ружичастих мрља, заобљених обриса са фоликуларним узорком. Мрља се постепено инфилтрира, претварајући се у плакове са фино-ламеларним љуштењем. Код изражене инфилтрације коже лица, може се развити фацијес леонин. Субјективни осећаји код овог типа су често одсутни.

Други, умерено малигни тип Б-ћелијских лимфома коже јавља се као Готгронов ретикулосарком. Клинички, осип је представљен са неколико великих густих чворова пречника 3-5 цм, тамноцрвене или љубичасте боје, са слабо израженим љуштењем. Болест достиже свој апогеј 2-5 година након појаве првих манифестација. Примећује се дисеминација чворова. Паралелно се примећује продор малигних ћелија у лимфне чворове и унутрашње органе.

Трећи, високостепени малигни тип Б-ћелијског лимфома коже, чешћи је код особа старијих од 40 година и карактерише се формирањем чвора (тумора) који се налази дубоко у кожи. Чвор је пречника 3-5 цм, плавкасто-љубичасте боје и густе конзистенције. Након 3-6 месеци, процес се дисеминира у облику бројних чворова и примећује се најизраженији малигнитет Б-лимфоцита. Примећује се аденопатија лимфних чворова и распад туморских елемената. Трајање болести је 1-2 године. Субјективне сензације се изражавају у облику слабог, повременог свраба, нема бола у погођеним подручјима.

Фоликуларни централни ћелијски лимфом (син. фоликуларни лимфом) је примарни лимфом коже.

Клинички, фоликуларни централни ћелијски лимфом се манифестује као појединачни, чешће вишеструки чворови или плакови на кожи главе, трупу. Временом, елементи могу улцерисати.

Патоморфологија. У кожи се налази густа пролиферација у доњим деловима дермиса са ширењем у поткожно масно ткиво. Међу пролиферирајућим ћелијама видљиве су фоликуларне структуре са слабо израженом или одсутном мантл зоном. Јасно оцртана маргинална зона је обично одсутна. Фоликули садрже центроците и центробласте у различитим пропорцијама. У интерфоликуларним зонама налазе се кластери реактивних малих лимфоцита, хистиоцита са примесом одређене количине еозинофила и плазма ћелија. Фенотип: туморске ћелије показују пан-Б антигене CD19, CD20, CD79a, у неким варијантама CD10. Антитела на CD21 антиген откривају фоликуларне дендритичне ћелије, што омогућава диференцијацију од лимфоцитома. Одсуство експресије BCL-2 протеина на ћелијама примарног Б-лимфома из ћелија фоликуларног центра омогућава његово разликовање од системског лимфома овог типа, чије ћелије имају BCL-2+ фенотип као резултат t(14;18) транслокације.

Имуноцитом. Други најчешћи фоликуларни централни ћелијски лимфом, имуноцитоми су лимфоми ниског степена.

Према класификацији СЗО - лимфоплазмоцитни лимфом/имуноцитом; према EORTC класификацији - имуноцитом/лимфом маргиналне зоне.

Клинички, лезије на кожи код ових болести се мало разликују од типичних манифестација Б-лимфома: појављују се солитарни тумори, обично велике величине, плавичасто-црвене боје, сферног облика, локализовани најчешће у доњим екстремитетима.

Патоморфологија. У дермису се јављају велико-фокалне или дифузне пролиферације које се шире у хиподерм, а које, заједно са лимфоцитима, садрже одређени број плазмацитоидних и плазма ћелија, мали број имунобласта и макрофага. Лимфоплазмоцитоидне ћелије са оскудном, оштро базофилном цитоплазмом, ексцентрично смештеним једром са грубо диспергованим хроматином. У једрима плазмацитоидних или плазма ћелија често могу бити присутне PAS-+ инклузије у облику глобула (тзв. Дачерова телца). Имуноцитохемијски одговарају имуноглобулинима, углавном IgM-k. Фенотип: CD19+, CD02+, CD22+, CD79a-, CD5-, CD10-. Туморске ћелије показују моноклонску експресију лаких ланаца имуноглобулина IgM-k. Туморски фокуси у секундарним лезијама коже су распрострањенији и расутији него код примарног имуноцитома; хистолошки, за разлику од примарних имуноцитома, монотипске пролиферирајуће ћелије лимфоплазмоцитоидне природе су распоређене по целом инфилтрату; У крви системских процеса утврђују се повишени нивои имуноглобулина (обично IgM), парапротеина и леукемије (у 30-40% случајева), узроковане уласком лимфоплазмацитоидних ћелија из погођених органа у периферну крв. Ове ћелије имају фенотипске маркере: CD20+, CD45RO+. Пацијенти са системским лимфоплазмацитоидним лимфомом често имају аутоимуне болести: Сјогренову болест, тромбоцитопенију, булозну епидермолизу, што такође треба узети у обзир у диференцијалној дијагнози примарних и секундарних процеса.

Плазмацитом се развија из ћелија које подсећају на плазма ћелије различите зрелости. У великој већини случајева, повезан је са мијеломом. Екстрамедуларни мијелом коже (плазмоцитом), за разлику од мијелома, јавља се без специфичног оштећења коштане сржи, као и других органа који су обично укључени у системски процес (слезина, лимфни чворови). Оштећење коже код екстрамедуларних мијелома јавља се у 4% случајева. Примарни плазмацитом коже је Б-лимфом са релативно повољним клиничким током. У одсуству метастаза које захватају коштану срж и хиперкалцемије, очекивани животни век код 40% пацијената достиже 10 година.

Клинички, на кожи се појављују појединачни или вишеструки тамноцрвени чворови са плавкастим нијансом, који имају тенденцију ка улцерацији. Тумор се састоји углавном од мономорфних, чврсто једни уз друге комплексе зрелих плазма ћелија. У цитоплазми се одређују PAS-позитивне, дијастазно-резистентне инклузије, које су посебно уочљиве под електронском микроскопијом. Имунобласти, плазмобласти, лимфоцити, по правилу, су одсутни. Понекад се амилоидне наслаге примећују међу туморским ћелијама или у зидовима крвних судова. У низу запажања описано је присуство псеудоангиоматозних структура које садрже еритроците у лакуноподобним формацијама без ендотелне облоге. Имуноглобулини се детектују у цитоплазми плазмацитних ћелија коришћењем методе директне имунофлуоресценције. Фенотипске карактеристике плазмоцитома: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; p63+. Генетске студије су показале присуство моноклонског преуређења гена који кодирају лаке и тешке ланце имуноглобулина.

Лимфом маргиналне зоне. Према класификацији СЗО - лимфом маргиналне зоне Б-ћелија; према EORTC класификацији - имуноцитом/лимфом маргиналне зоне.

Лимфом маргиналне зоне развија се из лимфоцита са цитолошким, имунолошким и генетским карактеристикама лимфоцита у маргиналној зони лимфног чвора. Ретко се јавља. По својим морфолошким својствима, ћелије маргиналне зоне су толико сличне моноцитоидним Б ћелијама да су К. Ленарт и А. Фелер (1992) уврстили лимфом маргиналне зоне у моноцитоидни Б ћелијски лимфом.

Клинички, кожне манифестације су представљене папуларним, плак или нодуларним елементима, обично на екстремитетима или трупу.

Патоморфологија. Ћелијска пролиферација може бити површинска или дубока, дифузна или нодуларна. Епидермис је обично нетакнут и одвојен од пролиферације уском траком колагенских влакана. Пролиферација садржи различите количине ћелија сличних центроцитима, лимфоплазмацитоидних и плазма ћелија, и појединачних имунобластова. Карактеристичне особине укључују присуство реактивних герминативних центара који садрже макрофаге и колонизацију фоликуларних структура неопластичним ћелијама маргиналне зоне. У случају високог садржаја плазма ћелија, процес је веома тешко разликовати од имуноцитома. Фенотипске карактеристике маргиналноћелијског Б-лимфома су следеће: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. Монотипска експресија имуноглобулинских лаких ланаца је одређена у 40-65% случајева. Позитивна експресија bcl-2, осим у реактивним ћелијама герминативног центра. Код неких пацијената, геном HHV-8 или Borrelia burgdorferi је детектован у туморским ћелијама.

Лимфом мантл зоне чини око 4% свих Б-лимфома и приближно 1% свих кутаних лимфома. Верује се да тумор не чине центроцити герминативног центра, већ субпопулација CD5+ ћелија са карактеристикама мантл лимфоцита. По правилу, кожа је секундарно захваћена током развоја системског процеса. Вероватноћа примарног лимфома остаје упитна.

Клиничке манифестације у облику плакова и чворића, најчешће на лицу, горњим удовима и трупу.

Патоморфологија. Откривају се мономорфни кластери малих или средњих ћелија са неправилно обликованим једрима, понекад са сужењима, фино диспергованим хроматином и малим нуклеолусом. Цитоплазма ћелија практично није одређена. Базофилне ћелије центробластног и имунобластног типа су ретке. Политипске бластне ћелије (центробласти и имунобласти) могу се наћи као остаци герминативних центара. Међу туморским ћелијама налазе се макрофаги, дендритичне ћелије фоликуларног центра, које формирају ретко ћелијску мрежу, и плазмобласти - прекурсори реактивних плазма ћелија.

Фенотипске карактеристике Б-лимфома мантле ћелија: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. Диференцијација са центробласт-центроцитним лимфомом од ћелија фоликуларног центра је могућа коришћењем генотипизације. Код лимфома мантле ћелија постоји транслокација, која је праћена преуређењем локуса bct-1. Код лимфома фоликуларног централног ћелија постоји транслокација t(l4;18) са преуређењем локуса bcl-2.

Дифузни лимфом великих Б-ћелија. Према класификацији СЗО - дифузни лимфом великих Б-ћелија; према EORTC класификацији - дифузни лимфом великих Б-ћелија доњих екстремитета.

Болест може бити системска или се развијати првенствено на кожи. EORTC група, посебно наводећи локализацију у називу, потврђује чињеницу агресивнијег тока овог процеса на доњим екстремитетима, иако је такво оправдање за његово изоловање као независног нозолошког облика контроверзно.

Клинички - осип у облику плакова или чворића са тенденцијом ка улцерацији.

Патоморфологија. У дермису постоји дифузна пролиферација са ширењем у поткожно масно ткиво, коју чине велики лимфоцити имунобластног и центробластног типа. Међу њима су присутне велике ћелије са вишережњевитим, еродираним једрима, анапластичне ћелије. Митотска активност је висока. Фенотип: туморске ћелије типично експресују CD20, CD79a антигене и имуноглобулинске лаке ланце. Код агресивних облика болести локализованих на доњим екстремитетима, постоји експресија BCL-2 протеина. Генетски је одређено преуређење JH гена. Код неких пацијената је откривена транслокација t(8;l4).

Интраваскуларни Б-ћелијски лимфом. Застарели назив је „малигна ангиоендотелиоматоза“. Код ове врсте лимфома, клонски лимфоцити пролиферишу унутар крвних судова. Примарне кожне лезије су изузетно ретке и обично су комбиноване са туморима унутрашњих органа и централног нервног система. Клинички, промене подсећају на оне код паникулитиса. Плак и нодуларни елементи могу се појавити на кожи трупа и екстремитета.

Патоморфологија. Дермис показује повећан број крвних судова са пролиферацијом атипичних лимфоидних ћелија, понекад са потпуном оклузијом лумена и реканализацијом. Фенотип: туморске ћелије експресују CD20, CD79a и заједнички леукоцитарни антиген (LCA). Ендотелни ћелијски маркери - фактор VIII и CD31 - јасно разликују ендотелну облогу и интраваскуларну пролиферацију тумора. Генетски, у већини случајева региструје се моноклонско преуређење Jh гена.

Б-ћелијски лимфобластични лимфом се развија из прекурсора Б-лимфоцита (лимфобласта) и карактерише га изузетно агресивни ток. Примарне кожне лезије се готово никада не срећу.

Клинички се карактерише појавом вишеструких плаково-нодуларних елемената на кожи главе и врата, углавном код младих особа.

Патоморфологија. У дермису се утврђује дифузна пролиферација лимфоцита средње величине са округлим или пасуљастим једрима, фино диспергованим хроматином и оскудном цитоплазмом. Митотска активност је висока. Поред базена лимфоцитних ћелија, присутан је и велики број макрофага. Фенотип: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Генетски се детектује моноклонско преуређење JH гена и хромозомске абнормалности: t(l;19), t(9;22), l lql3.

Б-ћелијски лимфом, богат Т-ћелијама. Ова врста лимфома карактерише се присуством у пролиферацији, поред клонских Б-ћелија, великог броја реактивних Т-лимфоцита, који искривљују праву природу процеса. Најчешће је болест системске природе, примарне кожне лезије су изузетак, иако је ток потоњих повољнији.

Клинички, папуло-плакни и нодуларни елементи се појављују на кожи лица и трупа, понекад имитирајући еритем нодозум.

Патоморфологија. Дифузна пролиферација у дермису се углавном састоји од малих лимфоцита, међу којима постоје и велики бластни облици. Немогуће је препознати Б-ћелијску природу процеса коришћењем рутинских бојења. Фенотип: туморске ћелије показују експресију антигена CD20 и CD79a. Реактивни лимфоцити су Т-помоћници CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

Генетски је откривено моноклонско преуређење JH гена, што потврђује присуство туморског клона B-лимфоцита.

Хистопатологија. Хистолошки, код Б-ћелијских лимфома коже, инфилтрати углавном откривају Б-лимфоците различитог степена малигнитета. Код Б-ћелијских лимфома коже у облику плака, поред лимфоцита, у инфилтрату се налазе многи хистиоцити и фибробласти и мали број лимфобласта, док се код Б-ћелијских лимфома коже са високим степеном малигнитета пролиферат састоји углавном од имунобласта.

Лечење Б-ћелијских лимфома коже. Лечење зависи од степена малигнитета. Код плаковског облика Б-ћелијских лимфома коже, најефикаснија је терапија електронским снопом са укупним фокалним дозама од 30-40 г. У случају умереног и високог степена малигнитета, користи се полихемотерапија - ЦВП-циклофосфамид, адриомицин, винкристин и преднизолон или ЦВП-циклофосфамид, винкристин и преднизолон.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]