Атеросклероза - узроци и фактори ризика

Карактеристичан знак атеросклерозе је атеросклеротска плак која садржи липиде (интрацелуларни и екстрацелуларни холестерол и фосфолипиде), инфламаторне ћелије (као што су макрофаги, Т ћелије), ћелије глатких мишића, везивно ткиво (као што су колаген, гликозаминогликани, еластична влакна), тромбе и наслаге калцијума. Све фазе атеросклерозе, од формирања и раста плака до компликација, сматрају се инфламаторним одговором на повреду. Сматра се да оштећење ендотела игра примарну улогу.

Атеросклероза преференцијално погађа одређене регионе артерија. Неламинарни, или турбулентни, проток крви (нпр. на местима гранања у артеријском стаблу) доводи до ендотелне дисфункције и инхибира ендотелну производњу азот-оксида, снажног вазодилататора и антиинфламаторног фактора. Такав проток крви такође стимулише ендотелне ћелије да производе молекуле адхезије, који привлаче и везују инфламаторне ћелије. Фактори ризика за атеросклерозу (нпр. дислипидемија, дијабетес мелитус, пушење, хипертензија), оксидативни стресори (нпр. супероксидни радикали), ангиотензин II и системска инфекција такође инхибирају ослобађање азот-оксида и стимулишу производњу молекула адхезије, проинфламаторних цитокина, хемотактичких протеина и вазоконстриктора; прецизни механизми нису познати. Као резултат тога, моноцити и Т ћелије се везују за ендотел, мигрирају у субендотелни простор и покрећу и одржавају локални васкуларни инфламаторни одговор. Моноцити у субендотелном простору се трансформишу у макрофаге. Липиди у крви, посебно липопротеини ниске густине (ЛДЛ) и липопротеини веома ниске густине (ВЛДЛ), такође се везују за ендотелне ћелије и оксидују се у субендотелном простору. Оксидовани липиди и трансформисани макрофаги се трансформишу у пенасте ћелије испуњене липидима, што је типична рана атеросклеротска промена (тзв. масне пруге). Деградација мембрана црвених крвних зрнаца, која настаје као резултат руптуре васа васорум и крварења у плак, може бити важан додатни извор липида унутар плака.

Макрофаги луче проинфламаторне цитокине који индукују миграцију ћелија глатких мишића из медије, што затим привлачи и стимулише раст макрофага. Различити фактори стимулишу пролиферацију ћелија глатких мишића и повећавају формирање густог екстрацелуларног матрикса. Резултат је субендотелни фиброзни плак са фиброзном капом која се састоји од ћелија глатких мишића интиме окружених везивним ткивом и интрацелуларним и екстрацелуларним липидима. Процес сличан формирању костију доводи до калцификације унутар плака.

Атеросклеротске плакове могу бити стабилне или нестабилне. Стабилне плакове регресирају, остају стабилне или расту споро током неколико деценија док не изазову стенозу или не постану опструкција. Нестабилне плакове имају тенденцију да еродирају, фрактуришу или директно пукну, узрокујући акутну тромбозу, оклузију и инфаркт много раније него стеноза. Већина клиничких догађаја је резултат нестабилних плакова који не производе значајне промене на ангиографији; стога, стабилизација атеросклеротских плакова може бити начин за смањење морбидитета и морталитета.

Еластичност фиброзне капе и њена отпорност на повреде зависе од равнотеже између формирања и разградње колагена. Руптура плака настаје као резултат лучења металопротеиназа, катепсина и колагеназа од стране активираних макрофага у плаку. Ови ензими лизирају фиброзну капу, посебно на ивицама, што узрокује истањивање капсуле и евентуалну руптуру. Т ћелије у плаку доприносе лучењем цитокина. Потоњи инхибирају синтезу и таложење колагена у ћелијама глатких мишића, што нормално јача плак.

Након пуцања плака, његов садржај улази у циркулишућу крв и покреће процес стварања тромба; макрофаги такође стимулишу стварање тромба производњом ткивног фактора, који подстиче стварање тромбина in vivo. Након тога, догађаји се могу развијати према једном од пет сценарија:

• организација тромба и његово уграђивање у плак, што доводи до промене структуре његове површине и брзог раста;
• брзи раст тромба до потпуне оклузије крвног суда, што доводи до акутне исхемије одговарајућег органа;
• развој емболије тромбом или његовим деловима;
• пуњење плака крвљу, његово повећање величине са брзом оклузијом суда;
• развој емболије садржајем плака (осим тромботичних маса), што доводи до оклузије дисталнијих крвних судова.

Стабилност плака зависи од многих фактора, укључујући његов састав (однос липида, инфламаторних ћелија, ћелија глатких мишића, везивног ткива и тромба), напрезање зида (истезање капе), величину, локацију језгра и положај плака у односу на линеарни проток крви. Интраплак хеморагија може играти важну улогу у претварању стабилног плака у нестабилан. У коронарним артеријама, нестабилни плакови имају висок садржај макрофага, велико липидно језгро и танку фиброзну капу; сужавају лумен крвног суда за мање од 50% и имају тенденцију да изненада пукну. Нестабилни плакови у каротидним артеријама имају исти састав, али обично изазивају проблеме развојем тешке стенозе и оклузије без руптуре. Атеросклеротски плакови ниског ризика имају дебљу капу и садрже мање липида; често сужавају лумен крвног суда за више од 50% и доводе до развоја стабилне ангине.

Поред анатомских карактеристика саме плаке, клиничке последице њеног пуцања зависе од равнотеже прокоагулансне и антикоагулантне активности крви, као и од вероватноће развоја аритмије.

Инфективна хипотеза атеросклерозе је предложена како би се објаснила серолошка повезаност између инфекција (нпр. Chlamydia pneumoniae, цитомегаловирус) и коронарне артеријске болести. Предложени механизми укључују индиректне ефекте хроничне упале у крвотоку, формирање унакрсних антитела и инфламаторни одговор васкуларног зида на инфективне патогене.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Фактори ризика за атеросклерозу

Постоји много фактора ризика. Одређени фактори се често јављају заједно, као код метаболичког синдрома, који постаје све чешћи. Овај синдром укључује гојазност, атерогену дислипидемију, хипертензију, инсулинску резистенцију, предиспозицију ка тромбози и опште инфламаторне реакције. Инсулинска резистенција није синоним за метаболички синдром, већ могућа кључна веза у његовој етиологији.

Фактори ризика за атеросклерозу

Немодификовано

• Старост.
• Породична историја ране атеросклерозе*.
• Мушки пол.

Доказано да се може модификовати

• Доказана дислипидемија (висок укупни холестерол, ЛДЛ, низак ХДЛ).
• Дијабетес мелитус.
• Пушење.
• Артеријска хипертензија.

Изменљиво, у фази проучавања.

• Инфекција изазвана хламидијом пнеумоније.
• Висок ниво Ц-реактивног протеина.
• Висока концентрација ЛДЛ-а.
• Висок садржај ХДЛ-а (ЛП ставља знак "алфа").
• Хиперхомоцистеинемија.
• Хиперинсулинемија.
• Хипертриглицеридемија.
• Полиморфизам гена 5-липоксигеназе.
• Гојазност.
• Протромботичка стања (нпр. хиперфибриногенемија, високи нивои инхибитора активатора плазминогена).
• Бубрежна инсуфицијенција.
• Седентарни начин живота

Рана атеросклероза је болест код сродника првог степена сродства пре 55. године код мушкараца и пре 65. године код жена. Није јасно у којој мери ови фактори доприносе независно од других, често повезаних фактора ризика (нпр. дијабетес мелитус, дислипидемија).

Дислипидемија (висок укупни холестерол, ЛДЛ холестерол или низак ХДЛ), хипертензија и дијабетес мелитус доприносе прогресији атеросклерозе повећавајући ендотелну дисфункцију и упалу у васкуларном ендотелу.

Код дислипидемије, повећава се субендотелна количина и оксидација ЛДЛ-а. Оксидовани липиди стимулишу синтезу адхезионих молекула и инфламаторних цитокина и могу имати антигена својства, покрећући Т-посредовани имуни одговор и упалу артеријског зида. ХДЛ штити од развоја атеросклерозе обрнутим транспортом холестерола; такође могу штитити транспортом ензима антиоксидативног система који могу неутралисати оксидоване липиде. Улога хипертриглицеридемије у атерогенези је сложена и није јасно да ли има независан значај, независно од других дислипидемија.

Артеријска хипертензија може довести до васкуларне упале путем механизма повезаног са ангиотензином II. Потоњи стимулише ендотелне ћелије, ћелије глатких мишића крвних судова и макрофаге да производе проатерогене медијаторе, укључујући проинфламаторне цитокине, супероксидне ањоне, протромботске факторе, факторе раста и оксидоване ЛДЛ рецепторе сличне лектину.

Дијабетес мелитус доводи до стварања продуката гликолизе који повећавају синтезу проинфламаторних цитокина у ендотелним ћелијама. Оксидативни стрес и кисеонични радикали настали код дијабетес мелитуса директно оштећују ендотел и подстичу атерогенезу.

Цигаретни дим садржи никотин и друге хемикалије које су токсичне за васкуларни ендотел. Пушење, укључујући пасивно пушење, повећава реактивност тромбоцита (што може допринети тромбози тромбоцита) и плазма фибриноген и хематокрит (повећавајући вискозност крви). Пушење повећава ЛДЛ и смањује ХДЛ; такође изазива вазоконстрикцију, што је посебно опасно у артеријама које су већ сужене атеросклерозом. ХДЛ се повећава на приближно 6 до 8 мг/дл у року од 1 месеца од престанка пушења.

Хиперхомоцистеинемија повећава ризик од атеросклерозе, мада не толико као горе наведени фактори ризика. Може бити последица недостатка фолата или генетског метаболичког дефекта. Патофизиолошки механизам је непознат, али може укључивати директно оштећење ендотела, стимулацију производње моноцита и Т ћелија, преузимање ЛДЛ-а од стране макрофага и пролиферацију глатких мишићних ћелија.

Липопротеин (а) је модификована верзија ЛДЛ-а која има регион богат цистеином хомологан плазминогену. Високи нивои могу предиспонирати атеротромбозу, али механизам није јасан.

Високи нивои ЛДЛ-а карактеристични за дијабетес су веома атерогени. Механизам може укључивати повећану подложност оксидацији и неспецифично оштећење ендотела.

Високи нивои CRP не предвиђају поуздано степен атеросклерозе, али могу указивати на вероватноћу исхемије. Могу указивати на повећан ризик од руптуре плака, текуће улцерације или тромбозе, или повећану активност лимфоцита и макрофага. CRP може бити укључен у атерогенезу путем различитих механизама, укључујући оштећену синтезу азотног оксида и повећане ефекте на рецепторе ангиотензина типа 1, хемоатрактантне протеине и молекуле адхезије.

Инфекција са C. pneumoniae или другим патогенима (нпр. вирусима укључујући HIV или Helicobacter pylori) може оштетити ендотел директним дејством, ендотоксином или стимулацијом системске или субендотелне упале.

Бубрежна инсуфицијенција подстиче развој атеросклерозе на неколико начина, укључујући погоршање хипертензије и инсулинске резистенције, смањење аполипопротеина А-1 и повећање липопротеина (а), хомоцистеина, фибриногена и ЦРП-а.

Протромботичка стања повећавају вероватноћу атеротромбозе.

Полиморфизми 5-липоксигеназе (брисање или додавање алела) могу појачати атеросклерозу повећањем синтезе леукотриена унутар плакова, што доводи до васкуларне реакције и миграције макрофага и моноцита, чиме се повећава субендотелна упала и дисфункција.