Антибиотици за пијелонефритис

Антибиотици за пијелонефритис треба да имају висока бактерицидна својства, широк спектар деловања, минималну нефротоксичност и да се излучују урином у високим концентрацијама.

Користе се следећи лекови:

• антибиотици;
• нитрофурани;
• нефлуорисани хинолони (деривати налидиксне и пипемидинске киселине);
• Деривати 8-хидроксихинолина;
• сулфонамиди;
• биљни уроантисептици.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Антибиотици који се користе у лечењу пијелонефритиса

Основу антибактеријског лечења чине антибиотици, а међу њима је бета-лактамска група: аминопеницилини (ампицилин, амоксицилин) карактеришу се веома високом природном активношћу против E. coli, Proteus-а, ентерокока. Њихов главни недостатак је осетљивост на дејство ензима - бета-лактамаза, које производе многи клинички значајни патогени. Тренутно се аминопеницилини не препоручују за лечење пијелонефритиса (осим пијелонефритиса код трудница) због високог нивоа резистентних сојева E. coli (преко 30%) на ове антибиотике. Стога су лекови избора за емпиријску терапију заштићени пеницилини (амоксицилин + клавуланат, ампицилин + сулбактам), који су високо активни и против грам-негативних бактерија које производе бета-лактамазе и против грам-позитивних микроорганизама, укључујући ауреус отпоран на пеницилин и коагулазно-негативне стафилококе. Ниво резистенције сојева E. coli на заштићене пеницилине није висок. Амоксицилин + клавуланат се прописује орално у дози од 625 мг 3 пута дневно или парентерално у дози од 1,2 г 3 пута дневно током 7-10 дана.

„Флемоклав Солутаб“ је иновативни дозни облик амоксицилина са клавуланском киселином. Лек припада групи инхибиторно заштићених аминопсинилинона и има доказану ефикасност код инфекција бубрега и доњег генитоуринарног тракта. Одобрен је за употребу код деце од 3 месеца и трудница.

Таблета Солутаб је формирана од микросфера, чија заштитна љуска штити садржај од дејства желудачног сока и раствара се само при алкалној pH вредности, тј. у горњим деловима танког црева. Ово обезбеђује леку Флемоклав Солутаб најпотпунију апсорпцију активних компоненти у поређењу са аналогима. Истовремено, ефекат клавуланске киселине на цревну микрофлору остаје минималан. Поуздано смањење учесталости нежељених реакција на лек (посебно дијареје) при употреби Флемоклав Солутаба код деце и одраслих потврђено је клиничким студијама.

Облик лека "Флемоклав Солутаб" (дисперзибилне таблете) обезбеђује једноставност употребе: таблета се може узимати цела или растворена у води, или припремљена као сируп или суспензија са пријатним воћним укусом.

Код компликованих облика пијелонефритиса и сумње на инфекцију изазвану Pseudomonas aeruginosa, могу се користити карбоксипеницилини (карбеницилин, тикарцилин) и уреидопеницилини (пиперацилин, азлоцилин). Међутим, треба узети у обзир висок ниво секундарне резистенције овог патогена на ове лекове. Антипсеудомонадни пеницилини се не препоручују за употребу као монотерапија, јер је могућ брз развој резистенције микроорганизама током лечења, стога се користе комбинације ових лекова са инхибиторима бета-лактамазе (тикарцилин + клавуланска киселина, пиперацилин + тазобактам) или у комбинацији са аминогликозидима или флуорохинолонима. Лекови се прописују за компликоване облике пијелонефритиса, тешке болничке инфекције уринарног тракта.

Уз пеницилине, широко се користе и други бета-лактами, пре свега цефалоспорини, који се акумулирају у бубрежном паренхиму и урину у високим концентрацијама и имају умерену нефротоксичност. Цефалоспорини тренутно заузимају прво место међу свим антимикробним средствима по учесталости употребе код болничких пацијената.

У зависности од спектра антимикробног дејства и степена резистенције на бета-лактамазе, цефалоспорини се деле на четири генерације. Цефалоспорини прве генерације (цефазолин, итд.) се не користе код акутног пијелонефритиса због ограниченог спектра деловања (углавном грам-позитивне коке, укључујући Staphylococcus aureus отпоран на пеницилин). Цефалоспорини друге генерације (цефуроксим, итд.) карактеришу се ширим спектром деловања, укључујући E. coli и низ других ентеробактерија. Користе се у амбулантној пракси за лечење неусложњених облика пијелонефритиса. Често је ефекат ових лекова шири од дејства лекова прве генерације (цефазолин, цефалексин, цефрадин, итд.). Код компликованих инфекција, цефалоспорини 3. генерације се користе и за оралну примену (цефиксим, цефтибутен, итд.) и за парентералну примену (цефотаксим, цефтриаксон, итд.). Потоњи се карактерише дужим временом полураспада и присуством два пута излучивања - урином и жучом. Међу цефалоспоринима 3. генерације, неки лекови (цефтазидим, цефоперазон и инхибиторно заштићени цефалоспорин цефоперазон + сулбактам) су активни против Pseudomonas aeruginosa. Цефалоспорини 4. генерације (цефепим), задржавајући својства лекова 3. генерације против грам-негативних ентеробактерија и Pseudomonas aeruginosa, активнији су против грам-позитивних кока.

У лечењу компликованих облика пијелонефритиса, озбиљних болничких инфекција, користе се аминогликозиди (гентамицин, нетилмицин, тобрамицин, амикацин), који имају снажан бактерицидни ефекат на феминоген-негативне бактерије, укључујући Pseudomonas aeruginosa, као лекови избора. У тешким случајевима комбинују се са пеницилинима, цефалоспоринима. Посебност фармакокинетике аминогликозида је њихова слаба апсорпција у гастроинтестиналном тракту, па се примењују парентерално. Лекови се излучују непромењени путем бубрега; у случају бубрежне инсуфицијенције, неопходно је прилагођавање дозе. Главни недостаци свих аминогликозида су изражена ототоксичност и нефротоксичност. Учесталост губитка слуха достиже 8%, оштећења бубрега (неолигурична бубрежна инсуфицијенција; обично реверзибилна) - 17%, што диктира потребу за праћењем нивоа калијума, урее и серумског креатинина током лечења. Због доказане зависности тежине нежељених реакција од нивоа концентрације лека у крви, предлаже се да се пуна дневна доза лекова примени једном; уз исти режим дозирања, ризик од нефротоксичног дејства се смањује.

Фактори ризика за развој нефротоксичности при употреби аминогликозида су:

• старост;
• поновљена употреба лека у интервалима краћим од годину дана;
• хронична терапија диуретицима;
• комбинована употреба са цефалоспоринима у високим дозама.

Последњих година, лековима избора у лечењу пијелонефритиса, како у амбулантним тако и у болничким условима, сматрају се флуорокинолони прве генерације (офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), који су активни против већине патогена генитоуринарног система и имају ниску токсичност, дуго време полураспада, што омогућава узимање 1-2 пута дневно; пацијенти их добро подносе, стварају високе концентрације у урину, крви и ткиву бубрега, могу се користити орално и парентерално (осим норфлоксацина: он се користи само орално).

Нова (2.) генерација флуорокинолона (предложена за употребу после 1990. године): левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин - показују знатно већу активност против грам-позитивних бактерија (првенствено пнеумокока), док њихова активност против грам-негативних бактерија није инфериорна у односу на ране (са изузетком Pseudomonas aeruginosa).

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Ципрофлоксацин за пијелонефритис

Ципрофлоксацин има највећу активност против P. aeruginosa.

Ципрофлоксацин (Ципринол) је системски флуорохинолон са широким спектром антимикробног дејства. Има бактерицидно дејство на већину грам-негативних и неке фампопозитивне микроорганизме. Неки интрацелуларни патогени су умерено осетљиви на ципрофлоксацин in vitro.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Дозирање

Таблете се узимају целе са малом количином течности. За интравенску примену, најбоље је користити кратку инфузију (60 мин).

Код тешких компликованих инфекција и у зависности од патогена (нпр. инфекција P. aeruginosa), дневна доза се може повећати на 750 мг 3 пута орално или до 400 мг 3 пута интравенозно.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Индикације

• Бактеријске инфекције уринарног и доњег респираторног тракта, уха, грла и носа, костију и зглобова, коже, меког ткива, гениталија.
• Превенција инфекција током хируршких интервенција, посебно у урологији, гастроентерологији (у комбинацији са метронидазолом) и ортопедској хирургији.
• Бактеријска дијареја.
• Абдоминалне и хепатобилијарне инфекције.
• Тешке системске инфекције.

Контраиндикације

• Преосетљивост на лек или друге хинолоне.
• Трудноћа и дојење.
• Употреба ципрофлоксацина код деце и адолесцената током раста се не препоручује.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Пакет

10 таблета од 250 мг, 500 мг или 750 мг; инфузиони раствор (конц.) 100 мг у 10 мл бр. 5 (ампула); инфузиони раствор 200 мг у 100 мл бр. 1 (бочица).

У већини случајева пијелонефритиса, флуорокинолони се користе орално; код тешких облика и генерализованих инфекција, користе се парентерално (могућа је степенаста терапија).

Емпиријска антибактеријска терапија за пијелонефритис

Акутни пијелонефритис или погоршање хроничног (благе и умерене тежине) - ван болнице (амбулантно)

Лекови по избору	Алтернативни лекови
Амоксицилин + клавуланска киселина орално 375-625 мг 3 пута дневно Левофлоксацин орално 250 мг једном дневно Ломефлоксацин орално 400 мг једном дневно Норфлоксацин орално 400 мг 2 пута дневно Офлоксацин орално 200 мг 2 пута дневно Пефлоксацин орално 400 мг 2 пута дневно Ципрофлоксацин орално 250 мг 2 пута дневно	Ко-тримоксазол орално 480 мг 2 пута дневно после оброка Цефиксим орално 400 мг једном дневно Цефтибутен орално 400 мг једном дневно Цефуроксим орално 250 мг 2 пута дневно

Пијелонефритис (тешки и компликовани облици) - болница

Амоксицилин + клавуланска киселина интравенозно 1,2 г 3 пута дневно, орално 625 мг 3 пута дневно Левофлоксацин интравенозно 500 мг једном дневно, орално 500 мг једном дневно Офлоксацин интравенозно 200 мг 2 пута дневно, орално 200 мг 2 пута дневно или Пефлоксацин интравенозно 400 мг 2 пута дневно, орално 400 мг 2 пута дневно или Ципрофлоксацин интравенозно 200 мг 2 пута дневно, орално 250 мг 2 пута дневно

Гентамицин интравенозно или интрамускуларно 80 мг 3 пута дневно [3-4 мг/(кг x дан)], или Тикарцилин + клавуланска киселина интравенозно 3,2 г 3-4 пута дневно или Имипенем + циластин интрамускуларно 500 мг 2 пута дневно или Цефотаксим интравенозно или интрамускуларно 1-2 г 2-3 пута дневно или Цефтазидим интравенозно или интрамускуларно 1-2 г 2-3 пута дневно или Цефтриаксон интравенозно или интрамускуларно 1-2 г једном дневно Цефоперазон интравенозно 2 г 2-3 пута дневно

Полуживот различитих флуорокинолона креће се од 3-4 сата (норфлоксацин) до 18 сати (пефлоксацин).

У случају бубрежне дисфункције, полуживот офлоксацина и ломефлоксацина је најзначајније продужен. У случају тешке бубрежне инсуфицијенције неопходно је прилагођавање дозе свих флуорокинолона, а у случају дисфункције јетре, пефлоксацина.

Током хемодијализе, флуорокинолони се уклањају у малим количинама (офлоксацин - 10-30%, остатак - мање од 10%).

Када се ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин прописују заједно са лековима који алкализују урин (инхибитори карбоанхидразе, цитрати, натријум бикарбонат), повећава се ризик од кристалурије и нефротоксичних ефеката.

Могуће, али веома ретке (0,01-0,001%) нежељене реакције укључују инфламаторне реакције тетива (повезане са оштећеном синтезом пептидних гликана у структури тетиве), тендинитис и тендовагинитис (чешће Ахилове тетиве, ређе раменог зглоба), у вези са којима се препоручује опрез код старијих пацијената који се подвргавају хормонској терапији. Код пацијената са дијабетес мелитусом може се развити хипо- или хипергликемија.

Флуорохинолони нису дозвољени код трудница и деце млађе од 16 година због ризика од хондротоксичности. Флуорохинолони се могу прописати деци за виталне индикације (тешке инфекције изазване бактеријским сојевима отпорним на више лекова).

У лечењу посебно тешких компликованих облика пијелонефритиса, резервни лекови са ултрашироким спектром деловања и отпорношћу на дејство већине бета-лактамаза су карбапенеми (имипенем + циластатин, меропенем). Индикације за употребу карбапенема су:

• генерализација инфекције;
• бактеријемија;
• сепса;
• полимикробна инфекција (комбинација грам-негативних аеробних и анаеробних микроорганизама);
• присуство атипичне флоре;
• неефикасност претходно коришћених антибиотика, укључујући бета-лактаме.

Клиничка ефикасност карбапенема је 98-100%. Карбапенеми су лек избора за лечење инфекција изазваних резистентним сојевима микроорганизама, пре свега Klebsiella spp. или E. coli који производе бета-лактамазе проширеног спектра, као и хромозомске бета-лактамазе класе C (Enterobacter spp., итд.), које су најчешће на јединицама интензивне неге и јединицама за трансплантацију органа. Као алтернатива ерадикацији ентеробактерија које производе бета-лактамазе проширеног спектра, могуће је користити заштићене бета-лактаме (тикарцилин + клавуланска киселина, пиперацилин + тазобактам) или цефепим (оптимално када се утврди осетљивост на њих). Треба имати на уму да карбапенеми нису активни против метицилин-резистентних стафилокока, као ни атипичних патогена - хламидије и микоплазме.

Уз антибиотике, у лечењу пијелонефритиса се користе и други антимикробни агенси, који се уводе у дугорочне терапијске режиме након прекида узимања антибиотика, понекад се прописују у комбинацији са њима, чешће како би се спречило погоршање хроничног пијелонефритиса. То укључује:

• нитрофурани (нитрофурантоин, фуразидин);
• 8-оксихинолини (нитроксолин);
• налидиксична и пипемидинска киселина;
• комбиновани антимикробни лекови (ко-тримоксазол).

PH вредност урина може имати значајан утицај на антимикробну активност неких лекова. Повећана активност у киселој средини (pH < 5,5) примећена је код аминопеницилина, нитрофурана, оксихинолина, налидиксне киселине, а у алкалној средини - код аминогликозида, цефалоспорина, полусинтетичких пеницилина (карбеницилин), сулфонамида, макролида (еритромицин, клиндамицин).

У присуству хроничне бубрежне инсуфицијенције, антибиотици који се метаболизују у јетри могу се прописати у уобичајеној дози: азитромицин, доксициклин, пефлоксацин, хлорамфеникол, цефаклор, цефоперазон, еритромицин. Не препоручује се прописивање аминогликозида, тетрациклина, нитрофурана, ко-тримоксазола. Треба имати на уму да се нефротоксичност различитих лекова повећава у условима употребе диуретика и код бубрежне инсуфицијенције.

[ 28 ], [ 29 ]

Критеријуми за ефикасност антибиотика код пијелонефритиса

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Рани критеријуми (48-72 сата)

Позитивна клиничка динамика:

• смањење грознице;
• смањење манифестација интоксикације;
• побољшање општег благостања;
• нормализација функционалног стања бубрега;
• стерилност урина након 3-4 дана лечења.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Касни критеријуми (14-30 дана)

Упорна позитивна клиничка динамика:

• одсуство рецидива грознице;
• одсуство грознице 2 недеље након завршетка антибактеријске терапије;
• негативни резултати бактериолошког прегледа урина 3.-7. дана након завршетка антибактеријске терапије.

Коначни критеријуми (1-3 месеца)

Одсуство рекурентних инфекција уринарног тракта у року од 12 недеља након завршетка антибактеријског лечења пијелонефритиса.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]