Анксиозни поремећаји

Сада је општеприхваћено да су анксиозни поремећаји група уско повезаних, али различитих, психопатолошких стања. То се огледа у релативно мањим променама у основној категоризацији анксиозних поремећаја које су направљене у четвртој ревизији Дијагностичког и статистичког приручника за менталне поремећаје (DSM) у поређењу са трећом ревизијом DSM-а. Према DSM-W, девет стања је класификовано као примарни „анксиозни поремећаји“: панични поремећај са и без агорафобије; агорафобија без паничног поремећаја; специфичне фобије; социјална фобија; опсесивно-компулзивни поремећај; посттрауматски стресни поремећај; акутни стресни поремећај; и генерализовани анксиозни поремећај.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Узроци анксиозни поремећаји

Узроци анксиозних поремећаја нису у потпуности познати, а укључени су и ментални и физички фактори. Многи људи развијају анксиозне поремећаје без икаквих јасних окидача. Анксиозност може бити одговор на спољашње стресоре, као што су крај значајне везе или присуство опасности која угрожава живот. Неке физичке болести саме по себи изазивају анксиозност, као што су хипертиреоза, феохромоцитом, хиперадренокортицизам, срчана инсуфицијенција, аритмије, астма и хронична опструктивна плућна болест (ХОБП). Други физички узроци укључују употребу лекова; ефекти глукокортикоида, кокаина, амфетамина, па чак и кофеина могу имитирати анксиозне поремећаје. Одвикавање од алкохола, седатива и неких илегалних дрога такође може изазвати анксиозност.

[ 4 ], [ 5 ]

Патогенеза

Сви с времена на време доживљавају страх и анксиозност. Страх је емоционални, соматски и бихевиорални одговор на одмах препознатљиву спољашњу претњу (као што је напад или могућност саобраћајне несреће). Анксиозност је непријатно емоционално стање нервозе и бриге; њени узроци нису тако очигледни као узроци страха.

Анксиозност је мање временски повезана са претњом; може очекивати претњу, трајати након што опасност прође или се јавити у одсуству одређене претње. Анксиозност је често праћена соматским променама и понашањем сличним страху.

Одређени ниво анксиозности је адаптиван, омогућава човеку да се припреми и побољша ниво функционисања тела, што особи омогућава да буде опрезнија у потенцијално опасним ситуацијама. Међутим, када анксиозност пређе одређени ниво, она изазива дисфункцију и тешку патњу. У овој ситуацији, анксиозност је маладаптивна и сматра се поремећајем.

Анксиозност се јавља код разних менталних и соматских болести, али код неких од њих је доминантан симптом. Анксиозни поремећаји су чешћи од других врста менталне патологије. Међутим, понекад се не препознају и, као резултат тога, не лече. Хронична маладаптивна анксиозност која остаје нелечена може погоршати или отежати лечење бројних соматских болести.

У медицинској литератури, термин „анксиозност“ се схвата као страх или зебња која је прекомерна у односу на одређену животну ситуацију. Дакле, екстремни степен страха или зебње се дефинише као „патолошка анксиозност“ ако су неадекватни нивоу људског развоја - на пример, страх од напуштања куће код средњошколца, или личним животним околностима - на пример, страх од губитка посла код особе која се са тим успешно носи. Клиничка истраживања током протеклих 30 година праћена су сталним побољшањем разумевања нозолошке структуре анксиозних поремећаја. Почетком 20. века разумевање анксиозних поремећаја било је прилично нејасно, али је временом место анксиозних поремећаја у кругу других менталних поремећаја јасније одређено, делимично под утицајем фармаколошких истраживања.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Симптоми анксиозни поремећаји

Анксиозност може настати изненада, попут панике, или се постепено развијати током неколико минута, сати или чак дана. Анксиозност може трајати од неколико секунди до година, при чему је дуже трајање чешће код анксиозних поремећаја. Анксиозност се креће од једва приметне нелагодности до панике.

Анксиозни поремећаји могу бити праћени депресијом и постојати истовремено, или се депресија може прво развити, а симптоми анксиозног поремећаја могу се појавити касније.

Одлуку о томе да ли је анксиозност толико распрострањена и тешка да представља поремећај одређује низ фактора. Лекар процењује у којој мери ови фактори одређују дијагнозу. Лекар прво треба да утврди, на основу пацијентове анамнезе, физичког прегледа и одговарајућих лабораторијских тестова, да ли је анксиозност резултат медицинског стања или поремећаја употребе супстанци. Такође је неопходно утврдити да ли је анксиозност симптом другог менталног поремећаја. Ако се не пронађе други узрок анксиозности, ако анксиозност изазива значајну патњу и ремети функционисање, и ако се не реши спонтано у року од неколико дана, онда је вероватан анксиозни поремећај и захтева лечење.

[ 15 ]

Дијагностика анксиозни поремећаји

Дијагноза специфичног анксиозног поремећаја заснива се на карактеристичним симптомима и знацима. Породична историја анксиозних поремећаја (искључујући акутни и посттрауматски стресни поремећај) помаже у постављању дијагнозе, јер неки пацијенти имају наследну предиспозицију за исте анксиозне поремећаје као и њихови рођаци, као и општу предиспозицију за развој анксиозних поремећаја. Међутим, неки пацијенти могу показивати исте поремећаје као и њихови рођаци кроз механизам усвајања образаца понашања.

[ 16 ]

Третман анксиозни поремећаји

Треба нагласити значај дијагностиковања коморбидних стања. На пример, пацијенти са анксиозним поремећајем често имају депресију и само ако се она препозна и коригује, лечење ће бити успешно. Поред тога, анксиозни поремећаји су често компликовани развојем зависности од психотропних лекова, што захтева посебан приступ лечењу. Још један пример: код некомпликованог генерализованог анксиозног поремећаја, бензодиазепини могу бити лек избора, али су неефикасни ако је генерализовани анксиозни поремећај комбинован са великом депресијом и нису прикладни за пацијенте који злоупотребљавају психотропне супстанце.

Избор третмана за анксиозне поремећаје такође захтева разматрање соматског статуса пацијента. Сви пацијенти са новоразвијеном анксиозношћу треба да се подвргну темељном физичком прегледу како би се открили знаци соматских или неуролошких болести које могу изазвати симптоме анксиозних поремећаја. Детаљна анамнеза тренутних и прошлих лекова такође је важна за избор терапије. Уколико се сумња на злоупотребу психотропних лекова, неопходно је лабораторијско тестирање. Консултација са неурологом обично није потребна, али ако се открију симптоми неуролошке болести, неопходан је темељан неуролошки преглед.

Селективни инхибитори поновног преузимања серотонина

Селективни инхибитори поновног преузимања серотонина су јединствена класа лекова. Пре њиховог развоја 1980-их, потрага за новим лековима за лечење анксиозности, као и већине других менталних поремећаја, била је емпиријска, заснована на случајним клиничким посматрањима. Психотропни лекови развијени су пре него што су ССРИ деловали на многе неуротрансмитерске системе. Насупрот томе, ССРИ су дизајнирани да селективно делују само на пресинаптичко место поновног преузимања серотонина на завршецима серотонергичких неурона. Овај избор је био предодређен запажањима да лекови ефикасни у лечењу анксиозности и депресије имају једно заједничко својство: инхибирали су поновно преузимање серотонина у мозгу.

Ефикасност ССРИ у лечењу анксиозности и депресије указала је на важну улогу серотонина у патогенези ових стања. То је довело до стварања нових модела менталних поремећаја код лабораторијских животиња и дало је нови правац генетским истраживањима код људи. Ефикасност ССРИ код широког спектра менталних поремећаја такође је подстакла потрагу за сличностима и разликама у неурохемијској основи анксиозних и депресивних поремећаја. У клиничкој пракси, ССРИ су постали широко популарни јер комбинују високу ефикасност код бројних менталних поремећаја са добром подношљивошћу и безбедношћу.

Тренутно се користи пет лекова из групе SSRI: флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин и циталопрам. Шести лек, зимелидин, повучен је јер је пријављено неколико случајева Гилен-Бареовог синдрома током његове употребе. Ово поглавље даје општи опис свих пет лекова као једне групе, истичући индивидуалне разлике између лекова само када су клинички значајне.

Неколико великих рандомизованих контролисаних клиничких испитивања показало је ефикасност ССРИ у лечењу акутних епизода различитих врста анксиозних поремећаја. Осим опсесивно-компулзивног поремећаја, највеће искуство са ССРИ је акумулирано код паничног поремећаја. Флувоксамин, пароксетин, сертралин и циталопрам су се показали ефикасним у овом стању. Иако практично нема података о упоредној ефикасности различитих ССРИ, може се претпоставити да су сви подједнако ефикасни код паничног поремећаја. Разлике између лекова се углавном односе на трајање периода полуелиминације и способност интеракције са другим лековима. Последња карактеристика углавном зависи од разлика у дејству на ензиме јетре који метаболишу лекове.

Постоји само неколико публикација о ефикасности ССРИ код анксиозних поремећаја осим паничног поремећаја. Две од три мале студије показале су ефикасност флувоксамина и сертралина код социјалне фобије, док је студија пароксетина била мање дефинитивна. Једна студија је показала ефикасност флуоксетина код ПТСП-а, и била је ефикасна код ефеката цивилне трауме, али не и код ратних ветерана. Нема публикација о ефикасности ССРИ код изолованог генерализованог анксиозног поремећаја. Иако постоје докази о ефикасности већине ССРИ код паничног поремећаја, само је пароксетин одобрен од стране ФДА за ову индикацију.

Такође се показало да су ССРИ ефикасни у лечењу велике депресије и дистимије, које су често повезане са паничним поремећајем. Штавише, контролисана клиничка испитивања ССРИ код анксиозних поремећаја нису увек искључила пацијенте са коморбидним афективним симптомима. Стога остаје нејасно код које групе анксиозних пацијената су ССРИ ефикаснији: код пацијената са или без коморбидне депресије. Познато је да ССРИ могу да спрече рецидив велике депресије, али мало студија је испитивало ово својство у вези са анксиозним поремећајима. Ипак, ССРИ се прописују да би се спречио рецидив анксиозних поремећаја месецима или годинама у случајевима када су били ефикасни у лечењу акутних епизода.

Постоји мало директних упоредних студија о ефикасности ССРИ и других лекова ефикасних код анксиозних поремећаја. Клиничари често преферирају ССРИ у односу на трицикличне антидепресиве, МАО инхибиторе и бензодиазепине јер имају повољнији профил нежељених ефеката, мања је вероватноћа да ће изазвати зависност од лекова и не представљају озбиљан ризик од предозирања.

ССРИ инхибирају поновно преузимање серотонина у пресинаптичком терминалу. Бројне научне студије потврђују да је њихов антидепресивни ефекат повезан са овим механизмом. Посебно је показано да су лекови који инхибирају поновно преузимање серотонина ефикасни код животињских модела депресије. Резултати студија на животињским моделима анксиозности били су варијабилнији, али се то може приписати неадекватности самог модела. На пример, остаје нејасно да ли експеримент конфликта приближавања и избегавања може послужити као модел паничног поремећаја.

Општеприхваћено је да блокада поновног преузимања серотонина лежи у основи терапијског дејства SSRI, али остаје нејасно како овај неурохемијски механизам доводи до клиничког побољшања. Стога се терапијски ефекат SSRI, како код експерименталних животиња тако и код људи, појављује тек након много дана. Очигледно, то се не може директно објаснити блокадом поновног преузимања, која се развија одмах. Претпоставља се да се дуготрајном употребом лека повећава утицај серотонергичких неурона језгара raphe на префронтални кортекс и лимбичке структуре. Али како се ово повезује са смањењем анксиозности и депресивних поремећаја код људи, остаје непознато.

Главна предност ССРИ у односу на друге лекове је повољнији профил нежељених ефеката. Посебно је важно да ССРИ имају минималан ефекат на кардиоваскуларни систем. Насупрот томе, трициклични антидепресиви могу изазвати поремећаје срчане проводљивости и пад крвног притиска. Најчешћи нежељени ефекти ССРИ укључују раздражљивост и анксиозност, што може пореметити сан (посебно ако се лечење започне високим дозама), као и главобољу. Гастроинтестинални поремећаји су такође чести: мучнина, затвор, дијареја, анорексија. Један од најнепријатнијих аспеката употребе ССРИ је то што често изазивају сексуалну дисфункцију код оба пола, посебно смањен либидо и аноргазмију. Ређи нежељени ефекти укључују задржавање урина, знојење, поремећаје вида, акатизију, вртоглавицу, повећан умор, поремећаје кретања. Као и други антидепресиви, ССРИ могу изазвати манију. Пошто директне упоредне студије о ризику од развоја маније уз употребу антидепресива различитих класа практично нису спроведене, остаје нејасно да ли су ССРИ безбеднији у том погледу или не.

Практично нема апсолутних контраиндикација за употребу ССРИ. Међутим, треба их комбиновати са опрезом са другим лековима. ССРИ инхибирају активност различитих изоензима цитохрома П450, породице ензима јетре који метаболишу многе лекове. Као резултат тога, концентрација неких лекова у крви, ако се прописују заједно са ССРИ, може достићи токсичне нивое. На пример, ово се дешава када се комбинују трициклични антидепресиви са флуоксетином или сертралином, теофилина или халоперидола са флувоксамином, фенитоина са флуоксетином. Међутим, ССРИ се могу комбиновати са трицикличним антидепресивом, али само под условом редовног праћења концентрације трицикличног лека у крви. Истовремено, треба избегавати комбинације ССРИ са МАО инхибиторима због ризика од озбиљних нежељених ефеката, као што је серотонински синдром. У сваком случају, пре прописивања ССРИ, требало би проверити релевантне публикације о могућности њихове интеракције са другим лековима које пацијент узима.

SSRI не изазивају озбиљне компликације, чак и ако је њихова доза пет или десет пута већа од терапијске дозе. Иако су код одраслих могући агитација, повраћање, а повремено и епилептични напади, није забележен ниједан смртни исход код предозирања само једним SSRI. Истовремено, описана су два смртна исхода након употребе високих доза флуоксетина (најмање 1800 мг) у комбинацији са другим лековима.

Азапирони

Азапирони су класа лекова са високим афинитетом за серотонин 5-ХТ1А рецепторе који се налазе на телу и у завршецима серотонергичких неурона, као и у дендритима постсинаптичких неурона са којима серотонергички завршеци долазе у контакт. Ова група обухвата три лека: буспирон, гепирон и ипсапирон. У лабораторијским моделима анксиозности код животиња, азапирони делују слично бензодиазепинима, иако је њихов ефекат мање изражен. Очигледно је да се овај ефекат објашњава чињеницом да су делимични агонисти пресинаптичких 5-ХТ1А рецептора. Ефикасност азапирона је такође показана на животињским моделима депресије.

Буспирон је лиценциран за лечење генерализованог анксиозног поремећаја. Као и код СИОЗС, ефекат буспирона код генерализованог анксиозног поремећаја јавља се тек након неколико дана континуиране употребе. Буспирон је једнако ефикасан као бензодиазепини код овог поремећаја, иако не делује тако брзо као они (Rickels et al., 1988). Рандомизовано клиничко испитивање показало је ефикасност буспирона код велике депресије, посебно када је праћена тешком анксиозношћу; међутим, валидност ових резултата је доведена у питање због великог броја напуштања студије. Рандомизовано испитивање је такође показало да буспирон смањује анксиозност код алкохоличара са коморбидним генерализованим анксиозним поремећајем након детоксикације.

Истовремено, за разлику од SSRI-ја, азапирони су се, према неколико студија, показали као неефикасни код паничног поремећаја. Иако постоје докази да азапирони могу бити ефикасни код социјалне фобије, то није доказано у контролисаној студији. Дакле, постојећи подаци указују на то да су азапирони ефикасни само код генерализованог анксиозног поремећаја. Истовремено, азапирони се повољно пореде са бензодиазепинима, главним терапијским средством за овај поремећај, у одсуству толеранције и ризика од развоја зависности од лекова.

Иако је место деловања азапирона познато, остаје нејасно како овај механизам доводи до терапеутског ефекта. Азапирони могу деловати као парцијални агонисти на постсинаптичким серотонин 5-ХТ1А рецепторима у хипокампусу и префронталном кортексу, као и на пресинаптичким ауторецепторима на ћелијским телима серотонергичких неурона. Пошто се ефекат азапирона развија током неколико дана, не чини се да је последица директног дејства на рецепторе. Студије на животињама сугеришу да је анксиолитички ефекат ових лекова последица њиховог дејства на пресинаптичке рецепторе, а антидепресивни ефекат њиховог дејства на постсинаптичке рецепторе.

Азапирони ретко изазивају нежељене ефекте. Посебно је важно да њихова употреба не изазива толеранцију, зависност од лекова, психомоторне и когнитивне нежељене ефекте типичне за бензодиазепине, а синдром одвикавања се не јавља након прекида употребе. За разлику од трицикличних антидепресива, азапирони немају негативан утицај на кардиоваскуларни систем. Међутим, приликом њиховог узимања могући су гастроинтестинални поремећаји, главобоља, понекад анксиозност, раздражљивост и поремећаји спавања. Ови нежељени ефекти су ретко толико изражени да захтевају прекид узимања лека. Постоји неколико извештаја о екстрапирамидалним поремећајима који се развијају приликом узимања азапирона, али су они казуистичке природе.

Азапироне треба комбиновати са опрезом са МАО инхибиторима због ризика од повећања крвног притиска.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Трициклични антидепресиви

Као и код већине других лекова у дуготрајној употреби, терапеутски ефекти трицикличних антидепресива код депресије и анксиозних поремећаја откривени су случајно. Способност ових лекова да смање депресију примећена је у клиничким испитивањима код психозе, а њихови благотворни ефекти код анксиозних поремећаја били су резултат емпиријског испитивања различитих лекова у покушају да се помогне таквим пацијентима (Carlsson, 1987).

Термин „трициклични антидепресиви“ односи се на општу хемијску структуру лекова. Сви се састоје од два бензенска прстена повезана седмочланим прстеном. У зависности од хемијске структуре, трициклични антидепресиви су подељени у неколико група. Тако, једна од група обухвата терцијарне амине (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин и доксепин), друга - секундарне амине (десипрамин, нортриптилин, протриптилин и амоксапин). Два секундарна амина (десипрамин и нортриптилин) су деметиловани деривати терцијарних амина (имипрамин и амитриптилин, респективно). Пошто се терцијарни амини делимично метаболишу деметилацијом, и терцијарни и секундарни амини циркулишу у крви пацијената који узимају амитриптилин и имипрамин. Трициклични антидепресиви су некада сматрани лековима избора за разне анксиозне поремећаје, али се сада користе ређе. Њихов пад популарности није зато што су мање ефикасни од новијих лекова, већ зато што су новији лекови безбеднији. Трициклични антидепресиви се и даље сматрају веома ефикасним у лечењу разних анксиозних поремећаја.

Трициклични антидепресиви се посебно често користе код паничног поремећаја. Историја њихове употребе почела је клиничким посматрањем - пацијенти који су узимали трициклична једињења показали су регресију паничних напада. Након тога, бројни истраживачи су приметили ефикасност ових лекова код паничног поремећаја са и без агорафобије. У почетку се имипрамин углавном користио за лечење паничних напада, али су накнадне контролисане студије такође показале ефикасност кломипрамина, нортриптилина и других лекова у овој групи. Студија ефикасности инхибитора поновног преузимања серотонина сугерише да терапеутски ефекат зависи од ефекта на серотонергички систем, што је - од трицикличних антидепресива - посебно изражено код кломипрамина. Међутим, ово је вероватно превише поједностављена претпоставка. ССРИ такође могу индиректно утицати на норадренергички систем. Заиста, чињеница да је дезипрамин, који претежно утиче на норадренергички пренос, ефикасан код паничног поремећаја потврђује да се терапеутски ефекат у овом стању може постићи деловањем и на серотонергички и на норадренергички систем.

У Клајновим почетним студијама, он је нагласио фармаколошке разлике између паничног поремећаја, који реагује на трицикличне антидепресиве, али не и на бензодиазепине, и генерализованог анксиозног поремећаја, који реагује на бензодиазепине, али не и на трицикличне антидепресиве. Међутим, овај закључак је недавно доведен у питање јер је контролисана студија показала ефикасност трицикличних антидепресива и код генерализованог анксиозног поремећаја. Стога, трициклични антидепресиви могу бити корисни и у лечењу генерализованог анксиозног поремећаја, посебно када постоји забринутост због потенцијалне зависности од лекова на бензодиазепине.

Иако је спроведено релативно мало контролисаних испитивања ефикасности лекова код ПТСП-а, најмање четири студије су процењивале ефикасност трицикличних антидепресива код ПТСП-а, али резултати су варијабилни. Једна студија је пронашла извесну ефикасност амитриптилина, друга је утврдила да је имипрамин неефикасан, а трећа да је имипрамин инфериорнији у односу на фенелзин. У одсуству коначних клиничких испитивања, тренутно је немогуће дефинитивно утврдити улогу трицикличних антидепресива у лечењу ПТСП-а. Пошто су ССРИ безбеднији и боље се подносе, и пошто постоје неки докази о њиховој ефикасности код ПТСП-а, трициклични антидепресиви се препоручују за ову категорију пацијената само ако ССРИ нису дали резултате. Поред тога, трициклични антидепресиви се не сматрају лековима избора за лечење социјалне фобије, било специфичне или генерализоване, јер постоје јаки докази о ефикасности МАО инхибитора и ССРИ код овог поремећаја.

Механизам деловања трицикличних антидепресива није у потпуности схваћен. Већина лекова има директан ефекат на неколико неуротрансмитерских система, укључујући катехоламинергичке, индоламинергичке и холинергичке. Преклиничке студије су показале да они утичу на поновно преузимање серотонина и норепинефрина у мозгу. Лекови у овој групи блокирају транспортере који поново преузимају различите неуротрансмитере у различитом степену. На пример, дезипрамин је релативно селективан у поновном преузимању норепинефрина, а кломипрамин је селективан у поновном преузимању серотонина; други лекови утичу на обе врсте транспортера у већој или мањој мери. Као и код ССРИ, директан ефекат трицикличних антидепресива на поновно преузимање неуротрансмитера не може у потпуности објаснити терапеутски ефекат лекова, који се развија током неколико дана или недеља. Одложена природа терапеутског ефекта сугерише да је повезан са спорим процесима у мозгу. Може се претпоставити да се позитиван ефекат трицикличних антидепресива на анксиозност објашњава постепеним променама у серотонергичној и катехоламинергичкој трансмисији, променама у систему секундарних гласника и променама у активности генетског апарата.

Употреба трицикличних антидепресива је ограничена њиховим нежељеним ефектима. Најзначајнији од њих повезан је са ефектом на интракардијалну проводљивост, који зависи од дозе и доводи до промена на ЕКГ-у. Приликом употребе ових лекова могућа је тахикардија, повећање QT интервала, блок гране снопа, промене ST интервала и Т таласа. Према неким подацима, ове промене су чешће код деце него код одраслих. Стога је потребан посебан опрез приликом прописивања трицикличних антидепресива деци. Трициклични антидепресиви такође могу изазвати ортостатску хипотензију блокирањем постсинаптичких алфа1-адренергичких рецептора. Ови нежељени ефекти компликују употребу трицикличних антидепресива и чине их много опаснијим у случају предозирања од SSRI.

Остали нежељени ефекти трицикличних антидепресива нису толико опасни, али могу бити разлог да пацијент одбије узимање лека. То укључује антихолинергичке ефекте: поспаност, задржавање урина, сува уста, затвор и друге гастроинтестиналне поремећаје, поремећај акомодације; јављају се посебно често приликом узимања терцијарних амина. Поред тога, може доћи до когнитивног оштећења повезаног са блокадом хистаминских рецептора, сексуалне дисфункције (аноргазмија, одложена ејакулација, смањен либидо). Као и ССРИ, трициклични антидепресиви могу изазвати маничне епизоде - остаје непознато да ли сви лекови имају ово својство у истој мери. Међутим, постоје докази да је способност изазивања маничних епизода карактеристична за све лекове у овој класи.

Најважније контраиндикације за употребу трицикличних антидепресива су срчана обољења или озбиљан ризик од предозирања. Глауком затвореног угла је ређа, али не и мање озбиљна контраиндикација. Антихолинергички ефекат доводи до мидријазе, што доприноси повећању интраокуларног притиска код ових пацијената. Иако се трициклични антидепресиви могу користити код глаукома отвореног угла, препоручује се претходна консултација са офталмологом. Трицикличне антидепресиве треба прописивати са посебним опрезом старијим особама, чак и ако немају пратеће болести - код њих постоји висок ризик од падова изазваних ортостатском хипотензијом. Ови лекови се такође са опрезом прописују деци, с обзиром на могући кардиотоксични ефекат, и адолесцентима због релативно високог ризика од предозирања у овој старосној групи.

Приликом употребе трицикличних антидепресива, треба узети у обзир могућност интеракција лекова. Када се комбинују са лековима који инхибирају активност цитохрома П450 (нпр. ССРИ), концентрација трицикличних антидепресива може достићи токсичне нивое чак и када се прописују ниске дозе. Комбинација са другим лековима који имају антихолинергички ефекат може изазвати делиријум и задржавање урина. Када се комбинују са лековима који имају седативни и хипнотички ефекат (нпр. бензодиазепини или антихистаминици), могућа је депресија ЦНС-а, а када се комбинују са неуролептицима или бета-блокаторима, могућ је кардиотоксични ефекат (чак и при употреби ниских доза).

У случају интоксикације трицикличним антидепресивима, највећа опасност је повезана са поремећајима срчане проводљивости и развојем животно угрожавајуће аритмије. Разлика између терапијских и токсичних доза је прилично мала (узак терапијски прозор), а смртни исход је могућ при узимању 1 г. Ова доза је мања од количине лека коју пацијент обично узима недељно. Интоксикација може изазвати и ортостатску хипотензију, манифестације холинолитичких и антихистаминских ефеката. Ризик од токсичног ефекта се повећава када се трициклични антидепресиви комбинују са лековима који снижавају крвни притисак, блокирају холинергичку трансмисију и изазивају седативни ефекат.

Инхибитори моноаминооксидазе

Терапеутски ефекат инхибитора моноаминооксидазе (МАОИ) откривен је случајно 1950. године у антитуберкулозном леку ипронијазиду. Од тада се МАОИ успешно користе у лечењу депресивних и анксиозних поремећаја. Због своје високе ефикасности, чак и код пацијената отпорних на друге групе лекова, чврсто су ушли у арсенал лекова за лечење анксиозних поремећаја. Међутим, њихова употреба је ограничена релативно ретким, али потенцијално фаталним нежељеним ефектима.

Моноамин оксидаза је један од главних ензима укључених у метаболичку разградњу катехоламина и индоламина. Једна од изоформи, МАО-А, налази се у гастроинтестиналном тракту, мозгу и јетри и првенствено метаболише норепинефрин и серотонин. Друга изоформа, МАО-Б, налази се у мозгу, јетри и тромбоцитима (али не у гастроинтестиналном тракту) и првенствено метаболише допамин, фенилетиламин и бензиламин. Фенелзин и транилципромин су неселективни МАО инхибитори који инхибирају активност и МАО-А и МАО-Б. Верује се да је инхибиција МАО-А важна у лечењу анксиозних и депресивних поремећаја, док се инхибиција МАО-Б користи у лечењу Паркинсонове болести. Селегилин у малим дозама селективно инхибира активност МАО-Б, а у великим дозама инхибира оба облика ензима. Стога се обично користи за лечење Паркинсонове болести, али не и анксиозности или депресије. Пошто се ови лекови неповратно везују за МАО, активност ензима може се обновити тек након прекида лечења синтезом нових молекула - то обично траје 1-2 месеца. Нови лек моклобемид је реверзибилни, селективни МАО-А инхибитор. Пошто нема потребе да се чека да се нови молекули ензима синтетишу након повлачења лека, овај лек пружа већи степен слободе у избору лечења у резистентним случајевима. Иако је већина студија била посвећена процени ефикасности „старих“, неселективних МАО инхибитора код анксиозних и депресивних поремећаја, новији радови су се фокусирали на проучавање клиничких могућности нових, реверзибилних МАО инхибитора.

МАО инхибитори су ефикасни у лечењу паничног поремећаја, социјалне фобије и ПТСП-а. У неким случајевима, МАО инхибитори су посебно ефикасни, на пример код одређених врста депресије компликоване нападима панике, укључујући атипичну депресију. Поред тога, МАО инхибитори су ефикасни у лечењу социјалне фобије. Најмање четири велике студије су показале да су посебно корисни у генерализованом облику овог поремећаја.

Пошто МАО у мозгу катаболише биогене амине, МАО инхибитори инхибирају метаболизам моноаминских неуротрансмитера, повећавајући њихову биодоступност и продужавајући њихово дејство. Однос између тренутног ефекта и терапеутског ефекта код анксиозних поремећаја остаје нејасан. Као и код ССРИ или трицикличних антидепресива, клинички ефекат МАО инхибитора се јавља након неколико дана или недеља, док је ензим блокиран првом дозом лека. Постоји неколико теорија које објашњавају терапеутски ефекат МАО инхибитора. Њихова главна суштина је да тренутне промене у доступности неуротрансмитера доводе до адаптивних промена у експресији гена. Заузврат, ово узрокује промену у броју или осетљивости рецептора, стању пострецепторских сигналних система.

Најозбиљнији нежељени ефекат МАО инхибитора је хипертензија која настаје услед конзумирања хране или пића која садрже тирамин („сирна“ реакција). Нормално, МАО инхибитори у гастроинтестиналном тракту врше метаболичку разградњу тирамина, што може изазвати повећање крвног притиска, подстичући ослобађање ендогених катехоламина. Тирамин је присутан у многим намирницама и пићима, укључујући месо, сир и вино. Унос тирамина на позадини МАО блокаде изазива тешку хипертензивну кризу са знацима симпатичке хиперактивности: грозницом, тремором, обилним знојењем и могућом претњом по живот. Током кризе може доћи до срчане аритмије која угрожава живот. Пацијенте који узимају МАО инхибиторе треба одмах хоспитализовати на одељењу интензивне неге ако се појаве знаци хипертензивне кризе.

Поред овог ретког, али опасног нежељеног дејства, МАО инхибитори могу изазвати и друге компликације које ограничавају њихову употребу, укључујући ортостатску хипотензију, агитацију, поспаност, повећање телесне тежине и сексуалну дисфункцију. Као и други антидепресиви, МАО инхибитори могу изазвати маничну епизоду код пацијента са предиспозицијом за то.

МАО инхибиторе треба прописивати само оним пацијентима који ће се строго придржавати препорука лекара у вези са дијететским ограничењима, што је кључ безбедности лечења. На пример, ови лекови се обично не препоручују пацијентима са тешким когнитивним оштећењем и лошом контролом понашања. Хипертензивна криза код пацијената који узимају МАО инхибиторе може бити изазвана не само производима који садрже тирамин, већ и било којим лековима са симпатомиметичком активношћу. Опасне последице могу настати као резултат интеракције лекова МАО инхибитора са наркотичним аналгетицима, оралним хипогликемијским средствима, леводопом. Као и трициклични антидепресиви, МАО инхибиторе треба прописивати са опрезом старијим пацијентима због ризика од ортостатске хипотензије.

МАО инхибитори су изузетно токсични у предозирању, а симптоми токсичности нису нужно тренутни. То укључује нападе, срчану аритмију, рабдомиолизу и коагулопатију.

Бензодиазепини

Појава бензодиазепина шездесетих година прошлог века револуционисала је психофармакологију. Ова класа лекова дугује своје име заједничкој хемијској структури, која укључује бензенски прстен повезан са седмочланим диазепинским прстеном. Појединачна фармаколошка својства бензодиазепина зависе од супституција у прстеновима. Пре појаве бензодиазепина, барбитурати су се најчешће користили као седативи и хипнотици. Међутим, бензодиазепини су брзо заменили барбитурате, јер су ови други могли изазвати тешку респираторну депресију и, након дуже употребе, опасан синдром одвикавања. Пошто су бензодиазепини безбеднији, барбитурати се сада ретко користе у рутинском лечењу анксиозности и несанице.

Лекари најчешће преписују бензодиазепине због њиховог анксиолитичког дејства, које се јавља у релативно ниским дозама, и као хипнотике. Бензодиазепини се често класификују према својој анксиолитичкој јачини као високо-потентни (клоназепам и алпразолам) или ниско-потентни (хлордиазепоксид, диазепам и већина других оралних лекова). Јачина анксиолитичког дејства не треба мешати са дистрибуцијом лека или полуживотом распада. Јачина лека се одређује дозом потребном за постизање датог ефекта; полуживот је време потребно да се лек метаболише и елиминише. Полуживот дистрибуције је време потребно за дистрибуцију у ткива богата липидима, као што је мозак, а полуживот елиминације је време потребно за метаболизам. Треба напоменути да многи бензодиазепини формирају клинички активне метаболите. Високо-потентни бензодиазепини обично имају релативно кратко време полураспада, иако и неки ниско-потентни бензодиазепини имају ову карактеристику. Јачина лекова има важне клиничке импликације. На пример, бензодиазепини велике потенције се најчешће користе за лечење паничног поремећаја. Полуживот одређује вероватноћу развоја толеранције, зависности и синдрома одвикавања: лекови са бржом дистрибуцијом и елиминацијом имају већу вероватноћу да развију зависност од лекова.

Бројна рандомизована контролисана испитивања показала су ефикасност бензодиазепина мале потенције код генерализованог анксиозног поремећаја. Међутим, многе од ових публикација је тешко интерпретирати јер претходе увођењу DSM-IV. Пошто је дефиниција генерализованог анксиозног поремећаја претрпела важне промене, није јасно у којој мери се резултати ранијих испитивања примењују на стање како је дефинисано тренутним критеријумима. Ипак, бензодиазепини се сматрају ефикасним код генерализованог анксиозног поремећаја, без обзира на критеријуме по којима се дијагностикује. За лечење паничног поремећаја, најсвеобухватнији подаци су доступни за два бензодиазепина велике потенције, алпразолам и клоназепам. Три контролисана испитивања бензодиазепина велике потенције су спроведена код социјалне фобије. У једном од њих, клоназепам је имао предност у односу на плацебо, у другима се ефикасност није могла показати, укључујући и због методолошких недостатака који су спречили доношење коначног закључка. У контролисаној студији алпразолама код ПТСП-а, ефикасност лека није могла бити доказана.

Гама-аминобутерна киселина (ГАБА) је најважнији инхибиторни неуротрансмитер у мозгу. Постоје најмање две класе рецептора: ГАБА и ГАБА. Бензодиазепини делују само на ГАБА рецепторе. ГАБА рецептор је макромолекуларни комплекс који укључује место везивања бензодиазепина (бензодиазепински рецептор) и лиганд-зависни хлоридни канал. Везивање ГАБА за рецептор доводи до отварања канала, а хлоридни јони јуре у ћелију, што доводи до њене хиперполаризације и повећања прага ћелијске ексцитације. Многе супстанце делују кроз активацију ГАБА рецептора, укључујући барбитурате, алкохол и бензодиазепине. Бензодиазепини и други лекови делују на различите делове ГАБА комплекса. Стога, када се истовремено узимају, на пример, алкохол и бензодиазепини, њихов ефекат се сумира, што може довести до смртоносног исхода. За разлику од трицикличних антидепресива и ССРИ, терапеутски ефекат бензодиазепина се јавља након прве дозе. Стога, интеракција бензодиазепина са ГАБА рецепторима одређује клинички ефекат. Пошто се бензодиазепински рецептори налазе широм мозга, није било могуће идентификовати специфичне неуронске системе који пружају анксиолитичке ефекте. Недавне студије указују да развој условљеног рефлекса страха обезбеђују лимбијске структуре, укључујући септо-хипокампални комплекс и амигдалу.

За разлику од трицикличних антидепресива и МАО инхибитора, бензодиазепини немају никакав озбиљан утицај на кардиоваскуларни систем, што их чини неопходним за широк спектар соматских болести праћених анксиозношћу. Иако бензодиазепини у средњим дозама могу изазвати респираторну депресију, овај ефекат није толико драматичан као код других седатива и хипнотика. Најчешћи нежељени ефекти бензодиазепина повезани су са депресивним дејством на централни нервни систем. То укључује брзи замор, поспаност, смањену концентрацију, посебно при узимању високих доза. Бензодиазепини такође погоршавају когнитивне функције (укључујући памћење, способност учења) и могу изазвати атаксију. Иако бензодиазепини могу појачати депресију, представници ове групе са високом потенцијом су у стању да смање тежину депресивних симптома. Код деце и пацијената са органским оштећењем мозга, бензодиазепини могу изазвати дезинхибицију, коју карактеришу изливи беса, агитација и импулсивност. Али главно ограничење употребе бензодиазепина изгледа да је ризик од физичке зависности и синдрома одвикавања. Као и други лекови који депресирају централни нервни систем, бензодиазепини могу изазвати зависност.

Бензодиазепине треба избегавати код пацијената са историјом злоупотребе дрога или зависности. Ако су потребни, треба их користити са изузетним опрезом код ове категорије пацијената. Органско оштећење мозга са когнитивним оштећењем је такође релативна контраиндикација за бензодиазепине, јер могу изазвати дезинхибирано понашање и погоршати когнитивно оштећење. Пошто се активни метаболити бензодиазепина могу акумулирати код пацијената са оштећеном функцијом јетре, ове лекове треба користити са опрезом код старијих особа, чак и ако немају когнитивно оштећење. Сличне мере предострожности треба предузети код пацијената са плућним болестима, узимајући у обзир способност бензодиазепина да депресирају дисање. Опасно је комбиновати бензодиазепине са другим депресантима ЦНС-а као што су алкохол или барбитурати, јер то може довести до тешке респираторне депресије са фаталним исходом, чак и ако се сваки од ових агенаса примењује у малим дозама.

У поређењу са трицикличним антидепресивима и МАО инхибиторима, бензодиазепини су релативно безбедни у случају предозирања (када се узимају сами), али када се комбинују са другим депресантима ЦНС-а, могу бити опасни по живот.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Остали лекови

Лекови описани горе су главни ослонци лечења анксиозних поремећаја, али се понекад користе и други лекови за ова стања.

Бета-блокатори

Иако се бета блокатори користе код различитих менталних поремећаја, њихова ефикасност у таквим стањима није доказана. Лекови из ове групе су неефикасни и код паничних и код генерализованих анксиозних поремећаја. Посебно су интересантни подаци о употреби бета блокатора код ПТСП-а, али чак ни у овом случају нема убедљивих података који потврђују њихову ефикасност. Можда једина утврђена индикација за бета блокаторе је „анксиозност због перформанси“, која се јавља, на пример, током испита или јавног говора и представља специфичан облик социјалне фобије. Главна предност ових лекова у односу на бензодиазепине је њихов минималан утицај на когнитивне функције. Код „анксиозности због перформанси“, бета блокатори се прописују једнократно, али је могућа поновљена примена ако је потребно. Најчешће се пропранолол користи у дози од 10 до 40 мг - треба га узимати сат времена пре наступа. Треба напоменути да су ови лекови неефикасни код генерализованог облика социјалне фобије.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Агонисти алфа-алергијских рецептора

Према једној теорији, хиперактивност неурона локус коерулеуса игра важну улогу у патогенези паничног поремећаја и повезаних анксиозних стања. Пошто агонист алфа 2-адренергичких рецептора, клонидин, смањује ексцитабилност неурона локус коерулеуса, може бити ефикасан код ових поремећаја. Ова претпоставка је потврђена у студији о синдрому одвикавања код зависника од дрога, који је праћен анксиозношћу и повећаном активношћу неурона локус коерулеуса. Испоставило се да клонидин има позитиван ефекат у овом стању и да се може користити као помоћно средство. Контролисана клиничка испитивања указују да клонидин може имати умерен ефекат и код паничног поремећаја, али нежељени ефекти ограничавају његову употребу.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Антиконвулзиви

Постоји све веће интересовање за употребу антиконвулзива код различитих менталних поремећаја. Најбоље је проучен ефекат карбамазепина и валпроинске киселине код биполарног поремећаја. Употреба антиконвулзива код пацијената са биполарним поремећајем подстакла је експериментални подаци. Студије лабораторијског модела епилепсије на животињама откриле су неуробиолошке феномене карактеристичне за биполарни поремећај. Прелиминарни подаци указују да валпроинска киселина може бити ефикасна код паничног поремећаја, али овај резултат мора бити потврђен у рандомизованим клиничким испитивањима. Постоје и подаци о успешној употреби валпроинске киселине код ПТСП-а. Тренутно се валпроинска киселина сматра леком треће линије у лечењу анксиозних поремећаја. Индикована је у случајевима неефикасности других лекова у присуству могућих знакова биполарног поремећаја.

Други антидепресиви који делују на серотонергички и норадренергички пренос. Тразодон је антидепресив који активира серотонергички систем, вероватно путем свог метаболита, мета-хлорофенилпиперазина. Иако тразодон није лек прве линије за већину анксиозних поремећаја, показало се да је ефикасан код генерализованог анксиозног поремећаја у рандомизованом клиничком испитивању. Тразодон нема значајан утицај на срчану проводљивост, али може изазвати ортостатску хипотензију. Пријапизам је ретка, али значајна нуспојава лека.

Појавио се низ нових лекова који имају нека својства традиционалних лекова који се користе за лечење анксиозних поремећаја. Ту спада венлафаксин, који блокира поновни преузимање и серотонина и норепинефрина. Може бити ефикасан код паничног поремећаја, али искуство са његовом употребом је ограничено. Нефазодон, који је структурно сродан тразодону и, као и он, метаболише се у хлорофенилпиперазин, такође може имати корисне ефекте код неких анксиозних поремећаја. Прелиминарни подаци указују да ритансерин, антагонист 5-HT2 рецептора, није ефикасан код анксиозних поремећаја. Други серотонергички лекови који могу имати корисне ефекте код анксиозних поремећаја укључују одансетрон, антагонист 5-HT3 рецептора. Прелиминарни подаци указују да је ефикасан код генерализованог анксиозног поремећаја.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Експериментални третмани

Основна истраживања паничног поремећаја пружају нове могућности лечења за ово стање и друге анксиозне поремећаје. На основу хипотезе о могућој улози механизама зависних од калцијума у систему секундарних гласника код менталних поремећаја, научници су истраживали ефикасност инозитола код паничног поремећаја, опсесивно-компулзивног поремећаја и велике депресије. Иако је једно мало контролисано клиничко испитивање показало позитивне резултате у лечењу паничног поремећаја, ова терапија се и даље сматра експерименталном. На основу података о вези између хипервентилације и церебралног протока крви код паничног поремећаја, спроведена је студија антагониста калцијума, која је показала известан позитиван ефекат. С обзиром на то да инфузија холецистокинина може изазвати нападе панике код особа које су им предиспониране, антагонисти рецептора холецистокинина се тренутно развијају као потенцијални антипанични и анксиолитички агенси.

[ 48 ], [ 49 ]