Статини за колоректални карцином: Како лекови за „холестерол“ сузбијају Wnt/β-катенин пут и смањују туморе

Истраживачи су показали да конвенционални статини (првенствено симвастатин) сузбијају кључни онкогени Wnt/β-катенин пут у моделима колоректалног карцинома, померају равнотежу SATB1/SATB2 протеина ка мање агресивном фенотипу и смањују масу тумора код мишева без приметних нежељених ефеката. Рад је објављен у часопису Oncotarget.

Позадина

• Зашто је мета Wnt/β-катенин пут. Огромна већина колоректалних карцинома карактерише се активацијом Wnt сигнализације; у више од ~80% случајева постоје мутације у APC, а ређе, CTNNB1 и другима. Wnt је тај који покреће аденоматозу и подржава малигни раст, али његово директно блокирање често доводи до токсичности.
• Проблем са директним Wnt инхибиторима: Лекови из класе PORCN инхибитора (нпр. WNT974/LGK974) су у преклиничким и раним клиничким студијама показали да изазивају губитак коштане масе, што је једно од уских грла за дуготрајну терапију. Ово подстиче проналажење нежнијих, „индиректних“ начина за утишавање Wnt.
• Зашто статини — логика репозиционирања. Статини блокирају мевалонатни пут (ХМГ-КоА редуктаза) и тиме смањују синтезу изопреноида потребних за пренилацију Ras/Rho и бројних онкогених каскада; акумулирано је много података о „антикогеним“ ефектима статина у ћелијама и животињама. Али клиничке мета-анализе о укупном ризику од рака дају двосмислене резултате — био је потребан додатни механистички рад.
• Веза са „специјалним“ регулаторима хроматина. Код колоректалног карцинома, протеини SATB1 и SATB2 се понашају на супротне начине: SATB1 је повезан са инвазијом и лошијом прогнозом, док је SATB2 повезан са повољнијим током и служи као дијагностички/прогностички маркер. Истовремено, SATB1 функционално се укршта са β-катенином, формирајући транскрипциону петљу „храњења“. Ово чини осу Wnt ↔ SATB1/SATB2 атрактивном за интервенцију.
• Шта тачно додаје овај рад? Аутори су показали на ћелијама, 3Д сфероидима и мишевима да статини смањују нивое основних протеина Wnt пута (укључујући β-катенин), док сузбијају SATB1 и померају фенотип ка мање агресивном; ефекат је реверзибилан додавањем мевалоната, што указује на узрочну улогу мевалонатног пута. Овај „индиректни“ анти-Wnt механизам је управо оно што је потребно, с обзиром на ограничења директних Wnt инхибитора.

Шта су урадили?

Тим из Индије спровео је „мултимомску“ анализу дејства статина у моделу колоректалног карцинома (КРК): липидомика + транскриптомика + протеомика на ћелијским линијама (HCT15, HCT116, HT29), 3Д сфероиди и in vivo експерименти на мишевима. Главни интерес је ефекат на Wnt/β-катенин пут и повезане регулаторе хроматина SATB1/SATB2. За ћелијске тестове, углавном је коришћен симвастатин (обично 10 μM), у експериментима на животињама - симвастатин и розувастатин.

Кључни резултати

• Wnt сигнализација је утишана на нивоу протеина. РНК секвенцирање готово да не показује значајне промене у Wnt основним генима, али протеомика показује пад нивоа β-катенина, YAP, AXIN2, TCF4 и других играча, док су кућни протеини (актин, GAPDH) непромењени. Ово указује на посттранскрипциону супресију пута.
• SATB1 смањен, SATB2 порастао/без значајне промене. Имуноблотови показују смањење онкогеног SATB1 и тренд ка повећању SATB2, што је у складу са „померањем“ из мезенхималног у епителније стање (EMT → MET) у 3D сфероидима.
• Ефекат је заиста „сличан статинима“. Додавање мевалоната (заобилази блок ХМГ-КоА редуктазе) обнавља нивое β-катенина и SATB1 – јасан показатељ да је кључно дејство путем мевалоната.
• У живим моделима, тумори су смањени. Код NOD-SCID мишева са поткожно убризганим CRC ћелијама, третман симвастатином или розувастатином је резултирао значајним смањењем туморског оптерећења; паралелно, SATB1 је смањен у туморима. Аутори примећују одсуство значајних нежељених ефеката.

Зашто је ово важно?

Wnt/β-катенин пут је „паљење“ за аденоме и прогресију колоректалног карцинома, али директни инхибитори језгра пута су токсични/тешки за примену. Статини, већ познати и јефтини лекови, су кандидати за репозиционирање овде: они индиректно делују на Wnt, смањују SATB1 (повезан са лошом прогнозом) и заједно формирају антитуморски фенотип. Ово се поклапа са тезама саопштења за штампу часописа о потенцијалу статина као додатка постојећој терапији и, потенцијално, стратегијама примарне/секундарне превенције код ризичних група.

Важни детаљи и напомене

• Ово је још увек преклиничко. Говоримо о ћелијским моделима и мишевима; прерано је применити налазе на пацијенте. Потребна су рандомизована клиничка испитивања са сурогатним и „тврдим“ исходима.
• Дозирање и фармакологија. У раду се разматра да поређење дозе од 10 μM и 40 mg/kg (за симвастатин) in vitro није директно преносиво: метаболизам у јетри, дистрибуција и везивање за протеине смањују расположиву концентрацију. Ово је важно узети у обзир пре клиничке примене.
• Нису сви статини исти? Ефекти су приказани за симвастатин и розувастатин; разлике унутар класе су могуће (липофилност, пенетрација у ткиво). Ово је посебан задатак за будућа истраживања.

Шта је следеће?

Аутори предлажу тестирање комбинација статина са хемо-/циљаном терапијом за колоректални карцином, валидацију SATB1/SATB2 као маркера одговора и тестирање да ли је ефекат „анти-Wnt“ очуван код пацијената са различитим мутационим профилима (APC, CTNNB1, итд.). Ако се сигнали потврде, онколози ће имати приступачан алат за побољшање стандардних режима.

Извор: Трипати С. и др. Статини показују антитуморски потенцијал модулирањем Wnt/β-катенинске сигнализације код колоректалног карцинома. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755