„Ризик пре зачећа“: Мајчина гојазност покреће аутизам пре трудноће

Научници су на мишевима показали да гојазност мајке ПРЕ зачећа сама по себи може „репрограмирати“ мозак потомства у развоју и изазвати особине понашања сличне аутизму код мужјака. Кључ се испоставио као неуроепигенетика: транскрипционе мреже и метилација ДНК у гену Homer1, који контролише синаптичку пластичност, промениле су се на нивоу кортекса и хипокампуса. Рад је објављен у часопису Cells (MDPI).

Позадина

• Контекст DOHaD-а: Идеја о „развојном пореклу болести“ наводи да стање родитеља пре и током трудноће програмира здравље детета путем метаболичких и епигенетских механизама. Промене у метилацији ДНК, модификацијама хистона и микроРНК у плаценти и феталном ткиву су показане код гојазности.
• Епидемиологија: Код људи, мајчин БМИ ≥ 30 пре трудноће повезан је са повећаном вероватноћом НПЦ/Алтхерске болести код деце; мета-анализе и велики прегледи пружају доказе о повезаности, али истичу улогу збуњујућих фактора (генетика, социјални фактори) и потребу за ригорознијим дизајном.
• Зашто је период „пре зачећа“ важан: гојазност мајке утиче на ооцит чак и пре оплодње - описани су дефекти у мејози, митохондријама и аномалије метилације ДНК; неке промене се не поништавају чак ни након повратка нормалној исхрани. Ово ствара прозор рањивости управо пре трудноће.
• Како одвојити преконцепцијске ефекте од гестацијских: за „чист“ тест користи се IVF + ембриотрансфер/унакрсно хранитељство у животињским моделима – то је оно што се ради у тренутној студији ћелија, која показује да је излагање HFD-у само пре зачећа код донора ооцита већ довољно за фенотип код потомства.
• Неуроепигенетска оса HOMER1: HOMER1/Homer1a су регулатори синаптичке пластичности зависни од активности; Homer1a је укључен у одржавање ексцитаторних синапси, са импликацијама на учење/памћење и осетљивост мреже. Стога, промене изоформе/метилације у Homer1 пронађене у овом раду делују биолошки вероватне.
• Полне разлике: Код људи и животиња, фенотипови повезани са аутизмом се чешће изражавају код мушкараца; недавни подаци ЦДЦ-а потврђују већу преваленцију аутизма код дечака (однос мушкараца и жена ≈3,4:1 у 2022. години), што је у складу са мушком рањивошћу у моделима.
• Практична импликација за јавно здравље је да је фокус на здравље пре зачећа (тежина, инсулинска резистенција, исхрана, упала) оправдан не само акушерским већ и неуроразвојним ризицима; међутим, стручњаци препоручују рано разматрање промена у исхрани/начину живота и избегавање екстремних интервенција непосредно пре зачећа.
• Ограничења скупа података: Узрочност није доказана код људи; збуњујући ефекти су велики. Животињски модели пружају механистичке трагове (ооцитна епигенетика → мозак → понашање), али захтевају пажљиво превођење у клиничку праксу. Тренутни рад о ћелијама додаје део слагалице: изложеност мајке пре зачећа може оставити дуготрајан неуроепигенетски отисак на потомство.

Шта су урадили?

Да би раздвојили ефекте пре зачећа и током трудноће, тим је користио вантелесну оплодњу + ембриотрансфер и унакрсно хранитељство. Донорке и/или сурогат мајке су храњене исхраном богатом мастима (HFD, 45% kcal масти) током 8–10 недеља, стварајући три групе:

1. КОНТРОЛА — донори и сурогати на нормалној исхрани;
2. ГАМ-ХФД - гојазност само код донора ооцита (пре зачећа), сурогати су нормални;
3. SUR-HFD - нормални донори, гојазност код сурогат мајки (само током трудноће).

Потомство је подвргнуто низу тестова: ултразвучне вокализације (PND 8/10/12), тест социјалне преференције у три коморе (PND 25), самонеговање (PND 30) и плус лавиринт (PND 40). Кортекс (RNA-seq) и хипокампус (WGBS - секвенцирање целог генома бисулфитом) су узети за молекуларну анализу.

Главни резултати

• Понашање: Особине сличне аутизму (повезаност/комуникација, друштвеност, стереотипија) примећене су код мушкараца из GAM-HFD групе — то јест, када је гојазност била присутна само пре зачећа (код донора ооцита). Није било значајних промена у гојазности само током трудноће (SUR-HFD). Анксиозност се није променила. Величина бихејвиоралних група: n=7.
• Транскриптом: у кортексу, „аутистички кластери“ гена конвергирали су на Homer1; код „непогођене“ браће и сестара из исте GAM-HFD линије, активирани су други, вероватно компензаторни модули (стрес/апоптоза/метаболизам).
• Епигенетика: није било глобалних померања метилације у хипокампусу, али је откривена запањујућа слика на алтернативном промотеру Homer1: код „ASD-класификованих“ мишева био је деметилован, код контролне групе је био хиперметилован, а код „резистентних“ NESTED је био средњи. Ово је повезано са повећаном експресијом кратке, активношћу индуковане изоформе Homer1a, која мења постсинаптичку архитектуру.

Зашто је ово важно?

• Рад указује на критични период пре трудноће када метаболичко стање мајке може поставити дугорочне неуроразвојне путање код потомства путем епигенетског репрограмирања неуронских гена. Ово доприноси епидемиолошким сигналима који повезују гојазност мајке и ризик од поремећаја аутистичног спектра (ПАС).
• Идентификација специфичне осе Хомер1/Хомер1а пружа референтну вредност за биомаркере и будуће интервенције усмерене на изоформно-специфичну регулацију и синаптичку пластичност.

Шта ово не доказује (важне напомене)

• Ово је модел ограниченог броја мишева; молекуларне анализе су спроведене на малом подскупу (n=3 по групи за секвенцирање), без резолуције ћелијског типа. Потребна је валидација у другим сојевима/старостима и лонгитудиналним серијама.
• Сама вантелесна оплодња/суперовулација може утицати на епигенетику, иако су све групе овде прошле кроз исте процедуре. Узрочност на нивоу метилације → понашања захтева функционалну валидацију (манипулација промотером/изоформом).
• Налази се не могу директно применити на људе: епигенетска топологија и прагови рањивости разликују се између врста.

Практичне напомене и шта је следеће

• Медицински смисао је у превенцији пре зачећа: контрола тежине, инсулинске резистенције, исхране и упале пре планирања трудноће може бити ништа мање важна од неге током трудноће. (Ово је закључак заснован на логици резултата; овај рад још увек не поставља клиничке препоруке за људе.)
• Научни кораци: (1) валидација потписа Homer1a у независним моделима/ткивима и на нивоу појединачних типова ћелија; (2) узрочни тестови (алтернативно уређивање метилације промотера, оптогенетика/хемогенетика изоформи); (3) потрага за епигенетским проксијама крви за рани скрининг.

Извор: Алан НП и др. Преконцепцијска гојазност мајки доводи до понашања сличних поремећајима из аутистичног спектра код потомства мишева путем неуроепигенетске дисрегулације. Cells 14(15):1201, 2025. Отворени приступ. https://doi.org/10.3390/cells14151201