Панкреас ↔ хипокампус: пронађено „клатно“ расположења између дана и ноћи

Истраживачи су описали нову повратну спрегу између панкреаса и хипокампуса која регулише циркадијалне варијације у понашању повезаном са депресијом и манијом. Код људи са биполарним поремећајем, iPSC-панкреасна острвца показала су дефект у лучењу инсулина повезан са повећаном експресијом RORβ гена. Вештачко повећање RORβ у мишјим β ћелијама изазвало је „депресивне“ реакције током дана и „манијске“ реакције ноћу, путем промена у инсулину и неуронске активности хипокампуса. Аутори предлажу модел „панкреас↔хипокампус“ у којем метаболизам и циркадијални сат раде заједно како би утицали на понашање. Студија је објављена у часопису Nature Neuroscience.

Позадина

Код биполарног поремећаја (БП), метаболички поремећаји су веома чести - инсулинска резистенција, дијабетес, флуктуације апетита и телесне тежине. Истовремено, БП карактеришу свакодневне флуктуације у сну, енергији и расположењу. Веза је приметна, али механизам који директно повезује метаболизам и мозак „на сату“ дуго је недостајао.

• Инсулин утиче на мозак. Инсулински рецептори се налазе у хипокампусу; хормон може да промени неуронску ексцитабилност и синаптичку пластичност. Међутим, остало је нејасно да ли ритам лучења инсулина из самог панкреаса може да „пумпа“ расположење током циркадијалног циклуса.
• Хипокампус није само за памћење. Поред памћења, он је укључен у регулисање емоција и стреса. Неравнотежа у његовој мрежној активности повезана је са депресивним и маничним стањима, али извор периферног „метаболичког погона“ за ове промене није био очигледан.
• Такт и транскрипциони фактор RORβ. Циркадијални гени координирају ритмове у ткивима. RORβ је транскрипциони фактор „такта“; његова улога у панкреасним β-ћелијама и могући утицај на понашање путем инсулина су углавном непознати.
• Главни размак. Није приказано:
  1. да дефект у β-ћелијама (и не само у мозгу) може изазвати промене у емоционалном понашању током дана и ноћи;
  2. да постоји повратна спрега између панкреаса и хипокампуса (панкреас → инсулин → хипокампус → одговор → накнадно лучење инсулина).

Идеја о делу

• Да се тестира да ли део пацијената са биполарним поремећајем има ћелијске доказе о дефектној секрецији инсулина (на iPSC острвцима).
• Моделирати код мишева селективно појачање RORβ у β ћелијама како би се видело да ли би то изазвало предвидљиве дневне промене инсулина, променило ексцитабилност хипокампуса и довело до депресивних/маничних бихејвиоралних фенотипова.
• Да би се тестирала идеја о двосмерном колу „панкреас ↔ хипокампус“ које би могло да објасни дневне промене расположења код биполарног поремећаја.

Другим речима, аутори превазилазе јаз између клиничких запажања (метаболичке коморбидитете и циркадијални поремећаји код биполарног поремећаја) и специфичног механизма којим инсулински ритмови из панкреаса могу да реструктурирају активност хипокампуса и, као последица тога, понашање.

Шта су тачно урадили?

• У ћелијским моделима (iPSC острвца) код пацијената са биполарним поремећајем, пронађени су недостатак инсулина и његова повезаност са повећаним RORβ.
• Код мишева, локално повећање RORβ у β ћелијама током дана смањило је ослобађање инсулина → хиперактивност хипокампуса и депресивно понашање; ова промена је имала одложени ефекат ноћу - инсулин се повећавао, неурони хипокампуса су се „смиривали“, јављале су се маничне реакције.
• Резултат је двосмерна петља: панкреас подешава хипокампус путем инсулина, а стање хипокампуса мења накнадну секрецију инсулина, постављајући инверзију понашања дан-ноћ.

Зашто је ово важно?

Веза између психијатрије и метаболизма је одавно примећена: инсулинска резистенција и дијабетес су чешћи код биполарног поремећаја, а поремећаји циркадијалног ритма су једно од „лица“ болести. Нови рад сугерише механистичку везу – хормон инсулин и сат који синхронизује периферију и мозак. Ово помаже да се објасни зашто неки пацијенти доживљавају „таласе“ расположења у зависности од доба дана.

Како се ово уклапа у познату биологију?

• Инсулин и памћење. Инсулински рецептори су присутни у хипокампусу; инсулинска сигнализација је укључена у пластичност и кодирање памћења. Метаболички поремећаји утичу на хипокампусне кругове и когницију.
• Циркадијални фактори и расположење. Бројни транскрипциони фактори „часова“ већ су повезани са дневним флуктуацијама афекта; чињеница да коло такође укључује периферни хормон доприноси целокупној слици.
• Паралелни налази: Сродни модели су манипулисали секрецијом инсулина (нпр. путем Syt7) и пронашли сличне дневне и ноћне флуктуације у емоционалном понашању – индиректна подршка за „метаболичку полугу“ расположења.

Шта то не значи

• Ово је преклиничко: ћелијски модели и мишеви. Прерано је говорити о „лечењу биполарног поремећаја инсулином“ или „RORβ инхибиторима/агонистима“ код људи. Потребна је потврда код пацијената: да ли подгрупе биполарног поремећаја имају стабилне поремећаје инсулинског ритма који су у корелацији са активношћу хипокампуса и дневним променама расположења?

Могуће практичне импликације (ако хипотеза издржи проверу)

• Време терапије. Узмите у обзир доба дана приликом прописивања лекова и бихејвиоралних интервенција; прилагодите сан, светло и исхрану као део лечења.
• Метаболички скрининг код биполарног поремећаја: инсулинска резистенција и поремећени ритмови исхране/спавања су потенцијалне мете за стабилизацију афекта.

Закључак

Рад у часопису „Nature Neuroscience“ нуди смелу идеју: инсулин из панкреаса и неурони у хипокампусу формирају повратну спрегу која мења расположење сваког сата. Ако се ова веза потврди код људи, то би могло да објасни неке од метаболичких коморбидитета код биполарног поремећаја и да предложи нова подручја примене, од времена терапије до циљева на оси метаболизам↔мозак.