Нова студија повезује висок ниво триглицерида са развојем и руптуром аортне аневризме

Рад објављен у часопису Circulation обједињује људску генетику и експерименталне моделе како би се дошло до једноставног закључка: хипертриглицеридемија није само „пратилац“ кардиоваскуларних болести, већ кључни покретач аневризме абдоминалне аорте (ААА). Код мишјих модела, веома високи ТГ довели су до убрзаног раста аневризме, дисекције, па чак и руптуре, док је снижавање ТГ (АСО до ANGPTL3) успорило прогресију. Механизам је да масне киселине (палмитат) „прекидају“ сазревање лизил оксидазе (ЛОX), ензима који „укршта“ еластин и колаген у зиду аорте; без нормалног ЛОX, ткиво постаје лабаво и рањиво. Код људи, Менделова рандомизација је потврдила узрочну везу између липопротеина богатих ТГ и ризика од ААА.

Позадина студије

Зашто је ААА нерешен клинички проблем
Анеуризма абдоминалне аорте (ААА) је „тихо“ стање са високом смртношћу приликом руптуре; не постоје ефикасни лекови који поуздано успоравају њен раст. Стратегија данас је ултразвучни скрининг код ризичних група и хируршка интервенција када се достигне праг пречника. Препоруке USPSTF-а: једнократни скрининг код мушкараца старости 65-75 година који су икада пушили; код жена без фактора ризика - не препоручује се.

Шта је раније покушано и зашто није функционисало.
Бројни „антидеградациони“ приступи (нпр. доксициклин као инхибитор матрикс металопротеиназе) нису успели да успоре раст малих ААА у рандомизованим контролисаним испитивањима, што је умањило наде у једноставну антиинфламаторну/антиматриксну терапију.

Улога липида: фокус се помера на честице богате ТГ
Док ЛДЛ-Ц остаје кључни фактор за коронарну болест срца, за ААА, све више података указује на липопротеине богате триглицеридима (ТРЛ, остаци). Савремени прегледи и генетске студије (укључујући Менделову рандомизацију) подржавају узрочну везу између повишених ТГ/ТРЛ и ризика од ААА. Нови чланак у часопису Circulation (2025) комбиновао је МР анализе и експерименте и дошао до истог закључка.

Механика зида крвног суда: где је „суптилна“
Чврстина аорте одређена је „унакрсним везама“ колагена и еластина, за које је одговорна лизил оксидаза (LOX). Породица LOX стабилизује екстрацелуларни матрикс; када је он дефицијентан/инхибиран, аорта постаје лабава и склона ширењу - што потврђују и прегледи и експериментални модели.

Зашто је ANGPTL3 атрактивна мета
ANGPTL3 инхибира липопротеин липазу; његова инхибиција драматично смањује TG (и делимично друге липиде). Већ постоји одобрени лек против ANGPTL3 (евинакумаб) и РНК приступи се развијају - то јест, постоје „алати“ за клиничко тестирање хипотезе „нижи TG → инхибира AAA“.

Резиме контекста
Поље се помера са „универзалних“ антиинфламаторних идеја на липидно-матричну осу: ТРЛ/ТГ → поремећај сазревања матрикса и „унакрсног повезивања“ (укључујући и путем ЛОКС) → слабљење зида аорте → раст/руптура ААА. У том смислу, рад у часопису „Circulation“ логички тестира узрочност са генетиком и показује на моделима да корекција ТГ може успорити прогресију – ово је мост између епидемиологије и механизма који је недостајао за покретање клиничких испитивања.

Шта су тачно урадили?

• Људи (генетика): примењена је Менделова рандомизација, комбинујући геномске, протеомске и метаболомске податке - и добијен је узрочни сигнал: што су виши липопротеини богати ТГ и протеини/метаболити повезани са метаболизмом ТГ, већи је ризик од ААА.
• Механизам (ћелије/ткиво): показано је да повишени ТГ и палмитат ометају сазревање ЛОХ и смањују његову активност → зид аорте губи своје „унакрсне везе“, шири се и лакше цепа. Локална прекомерна експресија ЛОХ у аорти уклонила је „штету“ хипертриглицеридемије.
• Мишеви (ААА модели):
  • код недостатка Лпл (екстремна хипертриглицеридемија), већина животиња у моделу ангиотензина II је умрла од руптуре аорте;
  • Апоа5-/- (умерено висок ТГ) - убрзан раст ААА;
  • трансгени за људски APOC3 (веома висок TG) - деламинација и руптура.
• Терапеутски доказ концепта: антисенс олигонуклеотид према ANGPTL3 драматично је смањио TG и инхибирао прогресију AAA код трансгених APOC3 мишева и код Apoe-/-.

Зашто је ово важно?

Абдоминална аортна анеуризма је тихо и смртоносно стање: руптура често завршава смрћу, а практично не постоје ефикасни лекови за успоравање раста ААА (основа је посматрање/скрининг и операција када се достигне праг). Нови рад по први пут строго и мултилинеарно (генетика → механизми → модели) показује да су липопротеини богати ТГ кључна карика у патогенези и да њихово циљано смањење може постати стратегија лекова против ААА.

Детаљи на које треба обратити пажњу

• ЛОКС као „слаба тачка“ зида аорте. Лизил оксидаза „укршта“ еластин и колагенска влакна. Аутори су показали да палмитат омета сазревање ЛОКС-а, а то је директан мост од метаболизма масти до механичке чврстоће аорте. Када је ЛОКС вештачки повећан на месту анеуризме, антианеуризмални ефекат се вратио, упркос високом ТГ.
• „Обрнути докази“: фармаколошка редукција TG (ANGPTL3-ASO) инхибирала је AAA у два независна модела, јачајући клиничку веродостојност.

Шта ово значи (потенцијално) за клинику?

• Нова мета - липопротеини богати ТГ. Рад последњих година је померио фокус ААА са „чистог ЛДЛ“ на упалу и ремоделирање матрикса. Овде се додаје чврста веза са ТГ, са јасним механизмом преко ЛОКС. Ово отвара простор за превентивна/терапеутска испитивања средстава за снижавање ТГ - од инхибиције ANGPTL3 до других путева за корекцију метаболизма ТГ.
• Биомаркери и стратификација ризика: Ако се повезаност потврди у проспективним кохортама, нивои ТГ и честица богатих ТГ могу бити укључени у алгоритме за процену ризика и селекцију за пажљивији надзор код пацијената са малим/умереним ААА.

Важна одрицања одговорности

• Мишеви нису људи: Терапеутски ефекат ANGPTL3-ASO и поправка LOX приказани су у преклиничким моделима; још нема клиничких података. Потребна су рандомизована контролисана испитивања да би се тестирало да ли смањење TG успорава раст AAA код људи.
• МР - о узрочности, али „у просеку“. Менделова рандомизација смањује збуњујуће факторе, али говори о доживотном генетски детерминисаном повећању ТГ, а не о краткорочним флуктуацијама код одређеног пацијента. Прелазак на интервенцију лековима захтева независни тест.

Контекст: Зашто ово откриће има смисла

Слика је: липопротеини богати ТГ → масне киселине (палмитат) → дефект LOX → слаб зид аорте → раст/руптура ААА. Раније је ААА био повезан са упалом, деградацијом матрикса и дисфункцијом глатких мишића; ово ново истраживање ставља липидну компоненту у срж ових процеса - и пружа тестирано „дугме“ за интервенцију (снижавање ТГ).

Извор: Liu Y. et al. Circulation (Објављено пре штампања, 5. август 2025): „Хипертриглицеридемија као кључни допринос развоју и руптури абдоминалне аортне анеуризме: Увиди из генетских и експерименталних модела.“ https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747