Највећа студија породица са ТТН мутацијама објашњава ко ће развити кардиомиопатију и када

Међународни тим предвођен Институтом за срце Виктор Чанг анализирао је податке 3.158 људи из 1.043 породице са мутацијама у гену „ТТН“, најчешћем генетском фактору за дилатативну кардиомиопатију (ДКМ). Носиоци скраћених варијанти ТТН имали су 21 пут већи ризик од ДКМ него њихови рођаци без мутације. Али није само геном важан: прекомерна тежина, велика конзумација алкохола, као и хипертензија и дијабетес типа 2 померили су почетак болести у раније доба; историја атријалне фибрилације отприлике је удвостручила шансе за сусрет са ДКМ. Рад је објављен у часопису „Европеан Хеарт Јоурнал“.

Позадина студије

• О чему причамо? Дилатативна кардиомиопатија (ДКМ) је када се лева комора срца истеже и слаби, што доводи до смањења функције пумпања. Ово је један од уобичајених узрока срчане инсуфицијенције и имплантације срчаних дефибрилатора.
• Ген TTN и његове скраћене варијанте. TTN кодира титин, џиновски протеин саркомерне опруге. Скраћене варијанте TTN (TTNtv) - када се протеин прерано одвоји - најчешћи су генетски узрок фамилијарне диплопијалне мишићне карциноме (DCM). Али постоји нијанса: TTNtv се такође налази код неких здравих људи, а њихова „штетност“ зависи од региона гена где је дошло до прекида (егзони који се активно користе у срцу су важни), као и од позадинских фактора.
• Зашто су неки носиоци „покривени“, а други нису. TTNtv има непотпуну пенетрацију: постоји ризик, али старост појаве и тежина болести значајно варирају. Сумња се дуго времена: телесна тежина и метаболички профил, алкохол, артеријска хипертензија, дијабетес мелитус, епизоде миокардитиса/вирусних инфекција, тешка хемотерапија, трудноћа/постпорођајни период, као и поремећаји ритма (на пример, атријална фибрилација) као „пратилац“ и могући акцелератор догађаја.
• Шта је до сада било нејасно. Постоји много извештаја о случајевима и малих породичних серија, али недостају велики, систематски подаци о томе колико сваки модификовани фактор помера ризик и колико година унапреди манифестацију. Због тога је тешко:
  • разговарајте са породицама на разумљивом језику „личног ризика“;
  • разумети ко и када треба повећати праћење (ехокардиографија/магнетна резонанца, праћење ритма);
  • планирајте ране интервенције (од строге контроле крвног притиска и телесне тежине до разговора о превентивним стратегијама).
• Зашто нам је потребан велики породични регистар? Само у великим кохортама рођака са истом мутацијом можемо:
  • одвојити утицај саме мутације од утицаја начина живота и коморбидитета;
  • узети у обзир пол и старост;
  • да се усаврши „мапа ризика“ и учини је применљивом у стварној пракси скрининга и превенције.
• Практично значење таквог рада. Ако знамо да се ризик од носиоца TTNtv повећава посебно код комбинације, рецимо, прекомерне тежине + високе конзумације алкохола + хипертензије, можемо унапред изградити лични план: рано праћење, агресивно лечење фактора ризика, опрез код кардиотоксичних оптерећења и свестан приступ поремећајима ритма. Ово не поништава генетику, али даје предност над временом и тежином дебија.

Шта су тачно урадили?

• Регрутовали смо до сада највећу породичну кохорту са потврђеним TTN мутацијама: 3.158 учесника из 1.043 породице у Аустралији, Северној Америци, Европи, Великој Британији и Јужној Кореји. Сви су клинички процењени и генетски тестирани. Затим смо повезали тип мутације и старост при дијагнози са медицинским и бихевиоралним факторима ризика (хипертензија, коронарна болест срца, гојазност, дијабетес, болест штитне жлезде, алкохол, физичка активност итд.).
• Кључне бројке: Ризик од дипломијског менингита (ДКМ) код носилаца TTNtv x21 у односу на генетски блиске чланове породице без мутације; мушкарци су дијагностиковани раније него жене.
• Важна „напомена на маргинама“: претходним „генетским“ радовима, аутори су додали анализу модификованих фактора. Прекомерна тежина и велика конзумација алкохола, као и хипертензија и дијабетес, убрзали су појаву болести; атријална фибрилација је била повезана са двоструким повећањем ризика.

Зашто је ово важно?

• Дипломатска миокардна карцинома (ДКМ) је честа — код око 1 од 250 људи — и често доводи до срчане инсуфицијенције и изненадног срчаног застоја. Разумевање ко је у породици „у ризику“ може помоћи у раном праћењу и превенцији.
• ТТН се може тестирати „крвљу“. Доступни су тестови за скраћене варијанте ТТН-а, што јасније показује колики је ризик носиоца и које су навике и болести посебно опасне у вези са овом мутацијом.
• Аутори наглашавају да наслеђе није смртна пресуда. Промене у понашању (губитак тежине, контрола алкохола), лечење коморбидитета и рани приступ кардиолошкој терапији могу потенцијално одложити диплопијску миокардну кардиопатију годинама и деценијама – нешто што би требало тестирати у будућим испитивањима превенције.

Шта ово значи у пракси (ако је TTN мутација већ пронађена у породици)

• Породице и лекари: Носиоци TTNtv гена имају користи од редовног ехокардиографског/МРИ праћења, праћења ритма, строгог рада са факторима ризика (крвни притисак, тежина, шећер) и умерености у алкохолу. Овде се не ради о „стерилном животу“, већ о смањењу укупног оптерећења на срце.
• За клиничаре: резултати подржавају персонализовани скрининг носилаца (узимајући у обзир пол и коморбидитет) и дизајн раних интервенција код асимптоматских пацијената: када и коме прописати терапију пре појаве симптома је отворено питање које се сада може тестирати.

Важна одрицања одговорности

• Студија је опсервациона: показује повезаност, а не узрочност. Праћење начина живота и коморбидитета има смисла, али чланак не пружа „лек за диплопијску мишићну кесту заувек“.
• Ово се посебно односи на породичне случајеве повезане са ТТН; налази се не могу у потпуности применити на друге гене и „спорадичне“ кардиомиопатије.
• Иако саопштења за штампу и вести пружају детаље, комплетан рад је тренутно доступан онлајн на DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (страница пре објављивања је већ доступна). Пратите коначну верзију за све методолошке детаље.

Закључак

Ген TTN значајно повећава ризик од DCM, али када се болест манифестује значајно зависи од стања срца - тежине, притиска, шећера, алкохола и пратећих дијагноза. И то је добра вест: данас можемо утицати на део ризика, а наука припрема терен за рану превентивну терапију код носилаца.

Извор и детаљи: материјали за штампу Института за кардиолошка истраживања Виктор Чанг и вести о публикацији у часопису „Европски журнал за срце“ ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).