Глиоми на нишану флавоноида: механизми деловања и паметни облици испоруке

Глиоми су најчешћи тумори централног нервног система, а глиобластом остаје њихово најагресивније лице. Чак и уз хируршку интервенцију, радиотерапију и темозоломид, прогноза за многе пацијенте је суморна. У том контексту, користе се неконвенционалне идеје - од вирусних вектора до... полифенола из хране. Нови преглед у часопису Nutrients прикупио је податке о три „звезде“ биљних флавоноида - лутеолину, кверцетину и апигенину - и њиховим антитуморским ефектима у ћелијским и животињским моделима глиома, а истовремено је уклонио главну препреку: како испоручити ове молекуле кроз крвно-мождану баријеру (КМБ) и задржати их у крви довољно дуго да буду корисни.

Укратко: сва три једињења могу зауставити деобу ћелија глиома, покренути апоптозу, ометати формирање крвних судова и миграцију тумора - али је биорасположивост ниска, метаболизам брз и слабо пролазе кроз КМБ. Стога је главни напредак сада у паметним облицима испоруке (нанолипозоми, микеле, „билосоми“, PLGA наночестице, па чак и интраназални гел системи).

Позадина

Глиоми су најчешћи примарни тумори ЦНС-а, а глиобластом остаје њихова најагресивнија варијанта: чак и уз хируршку интервенцију, радиотерапију и темозоломид, прогноза је често неповољна. То подстиче потрагу за адјувантним и комбинованим приступима који могу истовремено да нападну пролиферацију тумора, инвазију, ангиогенезу и резистенцију на лекове. У том контексту, расте интересовање за дијететске полифеноле - молекуле са вишеструким дејством (регулација PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, гликолиза, ЕМТ, ангиогенеза), међу којима се истичу флавоноиди лутеолин, кверцетин и апигенин. У преклиничким моделима глиома, они инхибирају раст и миграцију ћелија, покрећу апоптозу и повећавају осетљивост на зрачење/хемотерапију.

Међутим, главни разлог зашто „природни“ кандидати још увек нису стигли до клинике јесу фармакокинетика и баријере у испоруци. Лутеолин, кверцетин и апигенин карактеришу ниска растворљивост и брза коњугација, и слабо пролазе кроз крвно-мождану баријеру; „плочасте“ концентрације су очигледно недовољне за терапеутски ефекат. Стога је фокус истраживања на паметним носачима (нанолипозоми, полимерне мицеле, PLGA наночестице, „билосоми“, интраназални гелови) који повећавају биодоступност, продужавају циркулацију и побољшавају пенетрацију тумора, као и на тестирању синергије са радиотерапијом и темозоломидом за режиме који штеде дозу. Управо је тај транслациони јаз - између убедљиве биологије и испоруке до циља - оно што савремена литература покушава да затвори.

Коначни научни изазов је да се у стандардизованим преклиничким моделима потврди да флавоноидни наноформи достижу ефикасне концентрације у туморском ткиву и побољшавају „тврде“ исходе (запремина, Ki-67, ангиогенеза, преживљавање), идентификују биомаркери одговора (укључујући микроРНК потписе и метаболичке ефекте), а затим да се најбољи кандидати пренесу на рана клиничка испитивања као адјуванси према тренутним стандардима.

Ко је ко и како то функционише

• Лутеолин (першун, целер, тимијан, мента): код модела глиома, смањује PI3K/AKT/mTOR путеве, повећава ROS стрес и митохондријалну пермеабилност, активира каспазе 3/8/12, помера равнотежу липидних медијатора ка церамидима (антитуморска сигнализација) и смањује S1P. Постоје докази о утицају на микроРНК (miR-124-3p, miR-17-3p) и регулатор протеина Мусаши који се везује за РНК, што индиректно смањује инвазију и отпорност на лекове. Код мишева, ксенографти GBM се смањују без губитка тежине или хепатотоксичности.
• Кверцетин (црни лук, јабуке, бобице, купус): поред антипролиферативног ефекта, синергистички делује са класичном хемотерапијом (у бројним моделима - са цисплатином; код глиома - са темозоломидом, смањио је токсичност на телесну тежину). У ксенографтима је смањио запремину тумора, Ki-67, инхибирао ЕМТ (N-кадхерин, виментин, β-катенин, ZEB1 су опадали; E-кадхерин је растао), а наноформе са кверцетином су прекидале неоангиогенезу путем VEGFR2.
• Апигенин (камилица, першун, целер, тимијан): инхибира миграцију и покреће апоптозу у ћелијама; код живих модела, ефекат је мање стабилан. У једној студији, добијен је само умерен одговор против глиома C6; у другој, апигенин је деловао као радиосензибилизатор - сузбио је гликолизу (HK, PFK, PK, LDH), смањио GLUT1/3 и PKM2, и тако учинио ћелије осетљивијим на зрачење од 8 Gy.

Готово сви ови молекули пате од истог проблема: лоше растворљивости, ниске оралне биорасположивости, брзе коњугације у јетри и лошег продирања крвно-мождане баријере. Зато се истраживачи окрећу технологијама испоруке - и чини се да то функционише.

Како се „достављају“ до циља

• Нанолипозоми и полимерне мицеле (укључујући MPEG-PCL): стабилизују молекул, побољшавају профил дистрибуције, повећавају апсорпцију од стране ћелија глиома.
• Билозоми и системи обложени хитозаном за интраназални пут: повећавају флуидност мембране/време задржавања у носној шупљини и побољшавају приступ ЦНС-у, заобилазећи неке баријере.
• PLGA наночестице, „магнетолипозоми“, коњугати албумин/лактоферин итд.: побољшавају транспорт кроз КМБ и акумулацију у тумору; појединачне платформе специфично носе кверцетин + метаболички инхибитор (3-BP), што је смањило ангиогенезу и запремину тумора код мишева.

Да будем искрен, све је ово још увек преклиничко. Ниједно од једињења још није доспело до рандомизованих испитивања код пацијената са глиомима, а упоредивост студија на животињама је ограничена различитим дизајном, дозама и трајањем. Али постоје неки назнаке о томе са чим их комбиновати.

Шта може појачати ефекат у будућности

• Комбинације са радиотерапијом (апигенин као радиосензибилизатор) и са темозоломидом/другим цитостатицима (кверцетин/лутеолин) су идеја за тестирање режима који штеде дозу.
• Профилисање микроРНК: лутеолин/апигенин вероватно мења „мрежу“ регулације гена тумора; систематска омничка анализа би могла да сугерише циљеве и биомаркере одговора.
• PK/PD моделирање: помоћи ће у одабиру режима дозирања и „прозора“ за одржавање терапијских концентрација у туморском ткиву уз минималне ризике.
• Стандардизација модела: данас, разноврсност метода отежава поређење ефеката између студија; потребни су протоколи са јединственим крајњим тачкама (запремина, Ki-67, васкуларна густина, преживљавање).

Коначно, један важан „земаљски“ закључак: пијење чаја од камилице или једење више першуна је, наравно, добра, али не и терапија за глиом. Концентрације ефикасне у експериментима су неупоредиве са онима које пружа редовна исхрана, а приступ са дијететским суплементима има и ризике и илузије. Ако ови молекули имају клиничку будућност, онда у наноформама и у комбинованим режимима, а не као независни „природни лекови“.

Резиме

Лутеолин, кверцетин и апигенин показују убедљиву антиглиомску активност у ћелијским линијама и животињама, али њихов пут до клинике је ограничен фармакокинетиком и крвно-мозгом. Арсенал већ укључује технолошка решења за испоруку и логичне комбинације са радиотерапијом/хемотерапијом; следећи корак су добро осмишљена преклиничка и клиничка испитивања са биомаркерима одговора.

Извор: Јустињска В., Грабарчик М., Смолињска Е. и др. Дијететски полифеноли: лутеолин, кверцетин и апигенин као потенцијални терапијски агенси у лечењу глиома. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202