Золинза

Золинза је антинеопластични лек.

Индикације Золинза

Користи се за лечење кожног Т-ћелијског лимфома (прогресивни или рекурентни облик). Лечење леком се спроводи без упоређивања са паралелном општом хемотерапијом.

[ 1 ], [ 2 ]

Образац за издавање

Лек се издаје у капсулама, 120 комада у полиетиленској бочици. У паковању се налази 1 таква бочица.

Фармакодинамика

Вориностат је супстанца која ефикасно инхибира хистонске деацетилазе (као што је HDAC1, као и HDAC2 са HDAC3 (категорија I) и HDAC6 (категорија II)) (вредности PC50 су <86 nmol). Ови ензими катализују процес цепања ацилних елемената од лизинских остатака протеина, укључујући транскрипционе факторе и хистоне.

Антитуморски ефекат вориностата развија се сузбијањем активности HDAC компоненте и даљим накупљањем ацетилованих протеина, укључујући хистоне. Процес ацетилације хистона изазива транскрипциону активацију гена (ово укључује гене који имају супресивни ефекат на туморе), док њихова експресија промовише ћелијску диференцијацију или апоптозу, као и инхибицију раста тумора. Истовремено, индикатори вориностата потребни за акумулацију ацетилованих хистона помажу у заустављању ћелијског циклуса, као и апоптозе или диференцијације модификованих ћелија.

У ћелијским културама, супстанца изазива апоптозу многих врста модификованих туморских ћелија. У културама туморских ћелија, лек је показао синергистичке или адитивне ефекте када се комбинује са другим врстама антитуморског лечења, укључујући сеансе радиотерапије, као и употребу цитотоксичних лекова, лекова који успоравају активност киназе и индуктора ћелијске диференцијације.

Ин виво, вориностат показује антитуморску активност у релативно широком спектру модела рака код глодара. То укључује ксенографт моделе малигних неоплазми у људским млечним жлездама и простати са дебелим цревом.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Фармакокинетика

Усисавање.

Фармакокинетичка својства лека су проучавана код 23 пацијента са широко распрострањеним обликом рака који је био рефракторан или рекурентни.

Уз једнократну употребу лека у порцији од 0,4 г (заједно са масном храном), просечна вредност (± стандардна вредност AUC) серумске Cmax лека је, респективно, 5,5±1,8 μmol/сат и 1,2±0,62 μmol, а његов ниво Tmax достиже 4 (у року од 2-10) сати.

Са једном дозом од 0,4 г на празан стомак, просечна AUC и Cmax достижу 4,2±1,9 μmol/сат, као и 1,2±0,35 μmol, а просечан ниво Tmax је 1,5 (у року од 0,5-10) сати.

Ово нам омогућава да закључимо да употреба лека заједно са масном храном доводи до повећања трајања његове апсорпције за 33%, као и до благог смањења његове брзине (индикатор Тмакс се бележи 2,5 сата касније) у поређењу са употребом Золинзе на празан стомак. Током клиничких испитивања код људи са кожним Т-ћелијским лимфомима, вориностат је узиман са храном.

Вишеструка орална примена лека (доза од 0,4 г) са храном резултирала је просечним вредностима AUC и Cmax у стабилном стању од 6,0±2,0 μmol/сат и 1,2±0,53 μmol, респективно, а поред тога, просечним нивоом Tmax од 4 (опсег 0,5-14) сати.

Процеси дистрибуције.

У спектру плазма индекса од 0,5-50 мцг/мл, око 71% супстанце се синтетише са протеинима унутар крвне плазме. Вориностат продире у плаценту великом брзином (код пацова и зечева - када се користе дневне дозе једнаке 15 и 150 мг/кг, респективно). У овом случају, трансплацентална равнотежа се постиже приближно пола сата након примене.

Процеси размене.

Међу главним путевима метаболичких трансформација лека су процеси глукуронидације, као и хидролиза са накнадном β-оксидацијом. У људском крвном серуму мерени су индекси два производа распада: О-глукуронида вориностата са 4-аналино-4-оксобутанском киселином. Оба елемента немају лековиту активност.

У поређењу са елементом вориностатина, равнотежна изложеност 2 производа метаболизма лека је већа од аналогног индикатора вориностата, респективно, за 4 (вориностат О-глукуронид) и 13 (4-аналино-4-оксобутанска киселина) пута.

Ин витро тестови на микрозомима људске јетре показују да се лек слабо биотрансформише ензимима хемопротеинског П450 (CYP) система.

Излучивање.

Вориностат се углавном излучује током метаболизма, а само мање од 1% дозе се излучује непромењено урином. Ово нам омогућава да утврдимо да бубрежна екскреција готово да нема улогу у процесима елиминације лека из организма.

Равнотежне вредности у урину имају 2 терапеутски неактивна производа метаболизма лекова - вориностат проглукуронид (16±5,8% дела) и 4-аналино-4-оксобутанску киселину (36±8,6% дела). Укупно излучивање активне компоненте и њена 2 производа распада је у просеку једнако 52±13,3% дозе Золинзе.

Полуживот активног састојка лека и О-глукуронидног метаболита је око 2 сата, а полуживот 4-аналино-4-оксобутанске киселине је приближно 11 сати.

[ 6 ]

Дозирање и администрација

Лек се узима орално, са храном. Препоручена величина порције је 0,4 г (еквивалентно 4 капсуле), узима се једном дневно. По потреби, доза се може смањити на 3 капсуле (0,3 г супстанце), које се такође узимају једном дневно. Режим дозирања се може смањити на 5 узастопних дана недељно.

Терапија се спроводи све док сви симптоми прогресије патологије потпуно не нестану или се не појаве знаци токсичности.

[ 8 ]

Користите Золинза током трудноће

Адекватна и правилно контролисана испитивања у вези са употребом Золинзе током трудноће нису спроведена. Женама у репродуктивном добу се саветује да се уздрже од планирања трудноће током периода терапије. Уколико постоји потреба за узимањем лека током трудноће или ако дође до трудноће током терапије, пацијенткињу треба обавестити да лечење може потенцијално имати негативан ефекат на фетус.

Нема података о томе да ли лек може да пређе у мајчино млеко. Пошто се многи лекови излучују у мајчино млеко и постоји ризик од озбиљних нежељених ефеката код одојчета, препоручује се прекид дојења током терапије.

Контраиндикације

Главне контраиндикације:

• тешка преосетљивост на било коју компоненту лека;
• поремећај у функционисању јетре који има тежак облик изражавања.

[ 7 ]

Последице Золинза

Једнократна употреба 0,4 г супстанце дневно доводи до појаве следећих нежељених ефеката:

• гастроинтестинална дисфункција: мучнина, затвор, губитак тежине, дијареја, губитак апетита, повраћање и анорексија;
• Општи симптоми: грозница и осећај слабости;
• поремећаји хематопоезе: анемија или тромбоцитопенија;
• поремећаји укуса: сувоћа усне слузокоже или дисгеузија.

Поред горе описаних кршења, следећи негативни симптоми су такође прилично чести (након једне употребе 0,4 г лека дневно):

• епидермалне лезије: развој алопеције;
• поремећаји који утичу на мишићно-скелетни систем: грчеви мишића;
• резултати лабораторијских тестова: повећан ниво креатинина у крви.

Људи који су узимали лек у различитим дозама имали су генерално сличне профиле нежељених симптома:

• инфективни или инвазивни знаци: повремено се развија бактеријемија стрептококног порекла;
• поремећаји нутритивних и метаболичких процеса: често је примећена дехидрација;
• васкуларна дисфункција: понекад се очитавања крвног притиска смањују или се развија дубока венска тромбоза;
• проблеми са респираторном активношћу: често је примећена емболија у плућним судовима;
• знаци који утичу на гастроинтестинални тракт: понекад је примећено крварење унутар гастроинтестиналног тракта;
• поремећаји хепатобилијарног тракта: повремено је примећена исхемија у пределу јетре;
• проблеми са функционисањем нервног система: понекад су забележени несвестица или исхемијски мождани удар;
• системске манифестације: понекад је било бола унутар грудне кости или повећања температуре, а такође је, из непознатог разлога, дошло до смрти.

Прекомерна доза

Нема специфичних података о терапији за интоксикацију Золинзом.

Следеће дневне дозе су тестиране у клиничким испитивањима: 0,6 г (једном дневно), 0,8 г (2 пута дневно по 0,4 г) и 0,9 г (3 пута дневно по 0,3 г). Нису примећене нежељене реакције код 4 особе које су узеле дозу већу од препоручене (али не и највишу тестирану дозу).

Терапеутски ефекат лека може се развити чак и након што се лековити елемент престане одређивати у крвном серуму. Нема података о степену излучивања супстанце током дијализе.

У случају предозирања, неопходно је спровести уобичајене потпорне мере: уклонити неапсорбовани лек из гастроинтестиналног тракта, а затим пратити функционисање важних органа и система и прописати (ако је потребно) потпорне процедуре.

[ 9 ], [ 10 ]

Интеракције са другим лековима

Деривати кумарина заједно са антикоагулансима.

Комбиновање кумаринских облика антикоагуланса са леком доводи до повећања ПТ вредности, као и повећања нивоа ИНР. Ако је потребна терапија уз истовремену употребу Золинзе и кумаринских деривата, вредности ИНР и ПТ треба редовно пратити током целог периода терапије.

Други лекови који инхибирају активност хистонских деацетилаза.

Забрањено је комбиновање лека са другим лековима сличног дејства (на пример, са валпроинском киселином), јер то може појачати тежину негативних симптома карактеристичних за ову категорију лекова.

Комбинована употреба Золинзе и валпроинске киселине довела је до развоја тешке тромбоцитопеније (степен 4) код пацијената, као и анемије и крварења у гастроинтестиналном тракту.

Други лекови.

Вориностат инхибира микрозомалне изоензиме унутар CYP хемопротеинског система, који учествују у метаболичким процесима других лекова, само када се користи у високим концентрацијама (ниво PC50 >75 μmol). Током проучавања експресије гена у људским хепатоцитима, откривен је потенцијал вориностата да инхибира активност изоензима CYP2C9, као и CYP3A4, али при вредностима ≥10 μmol - које прелазе терапеутски значајне.

Стога се у клиничкој пракси не очекује утицај лека на фармакокинетичке карактеристике других лекова. Пошто изоензими CYP хемопротеинског система нису учесници у метаболичким трансформацијама лекова, не очекује се развој интеракција са другим лековима када се Золинза узима у комбинацији са супстанцама које сузбијају или индукују ензиме CYP хемопротеинског система.

Међутим, треба узети у обзир да одговарајућа клиничка испитивања која проучавају интеракције других лекова и вориностата нису спроведена.

[ 11 ], [ 12 ]

Услови складиштења

Золинзу треба чувати на месту ван домашаја мале деце. Индикатори температуре не смеју прелазити 30°C.

[ 13 ]

Рок трајања

Золинза се може користити у року од 24 месеца од датума пуштања терапеутског лека.

[ 14 ]

Пријава за децу

Нема података о могућој ефикасности и безбедности лека код деце, због чега се не користи у педијатрији.

[ 15 ], [ 16 ]

Аналоги

Аналог лека је Вориностат.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]