Золедронат

Золедронат је бисфосфонатни лек који утиче на минерализацију костију и структуру костију.

Индикације Золедроната

Користи се за хиперкалцемију узроковану утицајем тумора малигне природе.

Такође се прописује за спречавање развоја знакова изазваних оштећењем коштаног ткива код људи са малигним туморима (патолошки преломи, компресија кичме, хиперкалцемија код људи са малигним туморима и компликације које настају након хируршких процедура) у каснијим фазама.

Користи се за спречавање губитка коштане масе и прелома код жена са карциномом дојке (рана фаза) током постменопаузе, у комбинацији са инхибиторима ароматазе.

[ 1 ]

Образац за издавање

Лек се издаје у инфузионом раствору, у бочицама од 5 мл. Паковање садржи 1 такву бочицу.

[ 2 ], [ 3 ]

Фармакодинамика

Золедронска киселина је бисфосфонат који делује првенствено на кости. Супстанца успорава процес остеолизе.

Селективни ефекат супстанце на кости заснива се на високом степену афинитета за минерализовано коштано ткиво, али још увек није било могуће прецизно утврдити молекуларни ефекат који узрокује успоравање остеокластичних процеса. У дугорочним тестовима на животињама примећено је да компонента успорава остеолизу, а да притом нема негативан утицај на процесе минерализације и формирања костију или њихове механичке параметре.

Поред успоравања остеолизе, лек има директно антитуморско дејство на култивисане ћелије карцинома дојке и мијелома - успорава пролиферацију ћелија и индукује апоптозу. Из овога се може закључити да активна компонента лека може имати антиметастатска својства.

Преклиничка испитивања су показала присуство следећих карактеристика:

• ин виво: успоравање процеса остеолизе, због чега се мења микроокружење коштане сржи, слабећи осетљивост на туморске ћелије. Такође се развија аналгетски и антиангиогени ефекат;
• ин витро: инхибиција пролиферације остеобласта, као и директни проапоптотички и цитостатски ефекти на неопластичне ћелије, синергистички цитостатски ефекат са другим антитуморским агенсима и инвазивни/антиадхезивни ефекти.

[ 4 ]

Фармакокинетика

Након примене једнократних и вишеструких инфузионих процедура од 5 и 15 минута са увођењем 2, 4, 8 и 16 мг лека код 64 пацијента са метастазама у костима, било је могуће добити фармакокинетске параметре описане у наставку (независно од величине порције).

На почетку поступка, ниво лека у крвној плазми се брзо повећавао, достижући свој максимум до краја инфузије. Затим је дошло до брзог пада индикатора на <10% од Cmax (после 4 сата) и <1% (после 24 сата). Након тога, уследио је дуг период са изузетно ниским индикаторима који нису прелазили 0,1% од Cmax, који је трајао до употребе 2. инфузије лека 28. дана.

Након интравенске инфузије, супстанца се излучује у 3 фазе: прво, брзо двостепено излучивање из системске циркулације са α-полуживотом од 0,24 сата и β-полуживотом од 1,87 сати; затим, долази до продужене фазе елиминације са коначним γ-полуживотом од 146 сати.

Лек се не акумулира у крвној плазми када се користи више пута у интервалима од 28 дана.

Золедронска киселина не подлеже метаболичким процесима, већ се излучује непромењена путем бубрега. Током првих 24 сата, приближно 39±16% коришћеног дела се излучује урином, а већи део преостале супстанце се синтетише коштаним ткивом, из којег се лек поново ослобађа веома малом брзином у циркулаторни систем и излучује путем бубрега.

Укупне вредности клиренса лека су 5,04±2,5 л/сат, без обзира на величину дозе. На овај индикатор такође не утичу тежина, пол, раса и старост. Продужење периода инфузије са 5 на 15 минута смањује ниво супстанце за 30% до краја поступка, али не утиче на вредности AUC.

Варијабилност фармакокинетичких карактеристика лека код различитих пацијената била је прилично висока, што је у складу са својствима других бисфосфоната.

Брзина клиренса унутар бубрега корелира са вредностима CK. У бубрезима достиже 75±33% нивоа CK, што показује средњу вредност од 84±29 ml/min (у распону од 22-143 ml/min) код 64 особе са карциномом које су учествовале у тесту.

Анализа популације је показала да је код пацијената са нивоом креатинина креатинина од 20 мл/мин (тешко оштећење бубрега) или 50 мл/мин (умерено обољење), предвиђена стопа клиренса лека била 37% односно 72%.

За особе са тешком бубрежном инсуфицијенцијом (ниво CrCl испод 30 ml/min), постоје само ограничене информације.

Золедронска киселина нема афинитет за ћелијске крвне елементе, а њен афинитет за протеине крвне плазме је прилично низак (око 56%) и није повезан са дејством лека.

[ 5 ], [ 6 ]

Дозирање и администрација

Лек се примењује интравенозно - као једна инфузија, за коју се користи посебан систем за интравенску инфузију.

Терапија за хиперкалцемију узроковану малигним туморима.

Одраслима и старијим особама треба применити 4 мг лека. Поступак се може поновити по препоруци лекара, али само ако ниво калцијума у серуму остане исти или се није вратио у нормалу након почетне терапије. Пре почетка инфузије, потребно је проценити биланс воде код пацијента, водећи рачуна да нема симптоме дехидрације.

Спречавање појаве знакова узрокованих оштећењем коштаног ткива код људи са малигним туморима.

Прописана доза је 4 мг лека, једном на свака 3-4 недеље.

Такође је потребно узимати лекове калцијума орално сваког дана у порцији од 0,5 г, а поред тога и мултивитамине који садрже калциферол (400 ИУ).

Превенција губитка коштане масе и прелома код жена са карциномом дојке у раној фази (постменопаузи) употребом инхибитора ароматазе.

Старијим и одраслим пацијентима се даје 4 мг лека једном на сваких 0,5 године.

Поред тога, потребно је свакодневно узимати лекове калцијума (0,5 г) и мултивитамине који садрже калциферол (400 ИУ) орално.

Начин примене.

Концентрат супстанце мора се растворити у стерилном 0,9% раствору NaCl или 5% раствору глукозе (0,1 л). Затим се примењује као једнократна инфузија у трајању од најмање 15 минута.

Људи са бубрежном инсуфицијенцијом.

Људи са овим стањем имају висок ризик од развоја токсичних симптома који утичу на функцију бубрега.

Пацијенти са нивоом серумског креатинина <4,5 мг/дл могу користити лек за хиперкалцемију изазвану раком само када је вероватно да ће корист од терапије надмашити ризик од бубрежне токсичности; није потребно прилагођавање дозе.

Употреба золедронске киселине је контраиндикована код пацијената са мултиплим мијеломом или метастатским солидним туморима у костима (са нивоом серумског креатинина у овим туморима >3 мг/дл или CrCl <30 мл/мин).

Када се Золедронат користи за лечење горе наведених болести код особа са умереним или благим оштећењем бубрега (клиренс креатинина је између 30-60 мл/мин), треба извршити следећа прилагођавања дозе:

• почетна вредност CC >60 мл/мин – 4 мг супстанце (5 мл). У овом случају, нема потребе за прилагођавањем дозе, пацијенту је потребно само обезбедити оптималну хидратацију;
• Ниво креатинина у распону од 50-60 мл/минут – 3,5 мг (4,4 мл);
• Вредности CC у распону од 40-49 мл/минут – 3,3 мг (4,1 мл);
• Ниво креатинина у распону од 30-39 мл/минут – 3 мг (3,8 мл);
• Индекс креатинског крвног притиска <30 мл/мин – лек се не користи.

Потребна количина лека се раствара у стерилном 0,9% раствору NaCl или 5% раствору глукозе (0,1 л), а затим се примењује као једнократна инфузија током периода од најмање 15 минута.

Лековити раствор који се чува у фрижидеру треба загрејати на собну температуру пре поступка инфузије.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Користите Золедроната током трудноће

Ефекат лека на тело трудница није претходно проучаван, због чега се не може користити током овог периода.

Нема информација о способности активне супстанце да продре у мајчино млеко. Стога, ако пацијенткиња користи золедронат током лактације, треба да прекине дојење током трајања терапије.

Контраиндикације

Главне контраиндикације:

• присуство нетолеранције на золедронску киселину или друге бисфосфонате, или на додатне компоненте лека;
• тешка бубрежна инсуфицијенција;
• астма или нетолеранција на аспирин;
• кардијалне патологије.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Последице Золедроната

Употреба инфузија може изазвати развој неких нежељених ефеката:

• проблеми који утичу на циркулацију крви: често се развија анемија. Понекад се јавља леукопенија или тромбоцитопенија. Ретко – панцитопенија;
• поремећаји у нервном систему: често се примећују главобоље. Понекад се развијају поремећаји укуса, тремор, хиперестезија или хипоестезија, као и парестезија, тремор и вртоглавица;
• Ментални поремећаји: понекад се јавља несаница или осећај узбуђења. Повремено се јављају конвулзије;
• дисфункција органа вида: често се јавља коњунктивитис. Понекад се примећује замагљење вида. Еписклеритис или увеитис се развијају спорадично;
• проблеми који утичу на варење: често се јављају мучнина, анорексија или повраћање. Понекад се примећују затвор, стоматитис, бол у стомаку, дијареја, сува уста и диспептични симптоми;
• знаци из респираторног система: понекад се јавља кашаљ или диспнеја;
• лезије епидермиса: понекад се јавља свраб, осип и хиперхидроза;
• дисфункција везивних ткива и мишићно-скелетне структуре: често се примећују болови у пределу мишића, костију и зглобова, остеонекроза и генерализовани бол. Понекад се јављају грчеви у пределу мишића;
• поремећаји у функционисању кардиоваскуларног система: понекад се примећује повећање или смањење крвног притиска. Ретко се развија брадикардија;
• проблеми који утичу на функцију уринарног тракта и бубрега: често се јавља дисфункција бубрега. Понекад се развијају хематурија, акутна бубрежна инсуфицијенција и протеинурија;
• имуни поремећаји: понекад се јављају симптоми нетолеранције; ретко – Квинкеов едем;
• Системски знаци и манифестације на месту инфузије: често се развија стање слично грипу (укључујући диспнеју, грозницу, малаксалост и умор) или грозничаво стање. Повремено се јављају периферни едем, астенија и знаци на месту ињекције (укључујући иритацију, бол и оток), као и повећање телесне тежине и бол у грудима;
• подаци лабораторијских тестова: хипофосфатемија се веома често пријављује. Хипокалцемија и повећани нивои урее и креатинина у крви су такође прилично чести. Понекад се јавља хипокалемија или -магнеземија. Ретко се развија хипернатремија или -калемија;
• други симптоми: прогресија рака, алопеција и увећање малигних неоплазми.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Прекомерна доза

До сада нису забележени случајеви тровања дрогом.

Особе које су примиле дозу већу од стандардне треба пажљиво пратити и давати им калцијум глуконат инфузијом ако су симптоми хипокалцемије јаки.

[ 18 ], [ 19 ]

Интеракције са другим лековима

Золедронат је коришћен у комбинацији са антинеопластичним и диуретичким лековима, као и са аналгетицима и антибиотицима. Нису пријављене терапијске интеракције или реакције.

Пошто золедронска киселина нема јак капацитет синтезе протеина плазме и не сузбија систем хемопротеина П450, потребан је изузетан опрез када се лек користи истовремено са аминогликозидима. То је због ризика од развоја адитивног ефекта на нивое калцијума у серуму, што може довести до тога да они остану нижи дуже него што је потребно.

Поред тога, потребан је опрез приликом комбиновања лека са супстанцама које потенцијално могу изазвати нефротоксични ефекат.

Код људи са мијеломом, ризик од проблема са бубрезима може се повећати комбинованом употребом интравенских бисфосфоната и талидомида.

[ 20 ]

Услови складиштења

Золедронат се мора чувати на месту ван домашаја деце. Температурне вредности - не више од 30°C.

[ 21 ]

Рок трајања

Золедронат се може користити у року од 24 месеца од датума производње лека. Разблажена инфузија се може чувати на температури од 2-8°C (у фрижидеру) највише 24 сата. Након асептичног разблаживања, готов производ треба одмах применити.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Пријава за децу

Нема података о безбедности и лековитој ефикасности лека код деце, тако да се не користи у педијатрији.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Аналоги

Аналоги лека су лекови Акласта, Ресорба и Резокластин са Зометом.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]