Мултипли мијелом

Мултипли мијелом (мијеломатоза; плазма ћелијски мијелом) је тумор плазма ћелија који производи моноклонски имуноглобулин који напада и уништава оближњу кост.

Најчешће манифестације болести су бол у костима, бубрежна инсуфицијенција, хиперкалцемија, анемија и рекурентне инфекције. За дијагнозу је потребно присуство М-протеина (често присутан у урину, а одсутан у серуму), деструктивне промене у костима, одређивање лаких ланаца у урину и повећан број плазма ћелија у коштаној сржи. Обично је потребна биопсија коштане сржи. Специфична терапија укључује стандардну хемотерапију (обично са алкилирајућим средствима, глукокортикоидима, антрациклинима, талидомидом) и високе дозе мелфалана са аутологном трансплантацијом матичних ћелија периферне крви.

Учесталост мултиплог мијелома је 2 до 4 на 100.000 становника. Однос мушкараца и жена је 6:1, а већина пацијената је старија од 40 година. Учесталост код црнаца је двоструко већа него код белаца. Етиологија је непозната, иако хромозомски и генетски фактори, зрачење и хемијска једињења играју улогу.

[ 1 ], [ 2 ]

Патофизиологија мултиплог мијелома

Тумори плазма ћелија (плазмацитоми) производе IgG код око 55% и IgA код око 20% пацијената са мултиплим мијеломом. Бенс-Џоунсова протеинурија, што је присуство слободних моноклонских К или X лаких ланаца у урину, налази се код 40% ових пацијената. Код 15-20% пацијената, плазма ћелије луче само Бенс-Џоунсов протеин. Ови пацијенти имају већу инциденцу разарања костију, хиперкалцемије, бубрежне инсуфицијенције и амилоидозе него други пацијенти са мијеломом. IgD мијелом се јавља у око 1% случајева.

Дифузна остеопороза или локализовано уништавање коштаног ткива најчешће се развија у карличним костима, кичми, ребрима и лобањи. Лезије настају заменом коштаног ткива плазмацитомом који се шири или активацијом остеокласта цитокинима које луче малигне плазма ћелије. Остеолитичке лезије су обично вишеструке, али се понекад налазе и солитарни интраосеални тумори. Екстраосеални плазмацитоми су ретки, али се могу наћи у било ком ткиву, посебно у горњим дисајним путевима.

Обично су присутне хиперкалцемија и анемија. Бубрежна инсуфицијенција (мијелом бубрега) је честа, што је узроковано пуњењем бубрежних тубула протеинским масама, атрофијом епителних ћелија тубула и развојем интерстицијалне фиброзе.

Повећана подложност бактеријским инфекцијама је последица смањене производње нормалног имуноглобулина и других фактора. Секундарна амилоидоза се јавља код 10% пацијената са мијеломом, најчешће код пацијената са Бенс-Џонсовом протеинуријом.

Симптоми мултиплог мијелома

Упорни бол у костима (посебно у кичми и грудима), бубрежна инсуфицијенција и рекурентне бактеријске инфекције су најчешће манифестације мултиплог мијелома. Патолошки преломи су чести. Деструкција пршљенова може довести до компресије кичмене мождине и параплегије. Доминантни симптом је често анемија, што може бити једини разлог за преглед пацијента; неки пацијенти имају манифестације синдрома хипервискозитета (видети доле). Периферна неуропатија, синдром карпалног тунела, абнормално крварење и симптоми хиперкалцемије (нпр. полиурија, полидипсија) су чести. Лимфаденопатија и хепатоспленомегалија су ретке код пацијената са мултиплим мијеломом.

Дијагноза мултиплог мијелома

На мултипли мијелом се сумња код пацијената старијих од 40 година са необјашњивим болом у костима (посебно ноћу или током одмора), другим типичним симптомима или лабораторијским абнормалностима као што су повишен ниво протеина у крви и урину, хиперкалцемија, бубрежна инсуфицијенција или анемија. Евалуација обухвата рутинску крвну слику, електрофорезу протеина, радиографски преглед и преглед коштане сржи.

Варијанте манифестација мултиплог мијелома

Форма	Карактеристика
Екстрамедуларни плазмацитом	Плазмацитоми се налазе изван коштане сржи.
Солитарни плазмоцитом костију	Једна коштана лезија, плазмоцитом, који обично производи М протеин
Остеосклеротични мијелом (ПОЕМС синдром)	Полинеуропатија (хронична инфламаторна полинеуропатија), органомегалија (хепатомегалија, спленомегалија, лимфаденопатија), ендокринопатија (нпр. гинекомастија, атрофија тестиса), М-протеин, промене на кожи (нпр. хиперпигментација, повећан раст длака)
Несекреторни мијелом	Одсуство М-протеина у серуму и урину, присуство М-протеина у плазма ћелијама

Стандардни тестови крви укључују комплетну крвну слику, седиментацију еритроцита и биохемијски анализу крви. Анемија је присутна код 80% пацијената, обично нормоцитно-нормохромна са формирањем вишеструких аглутината, обично укључујући 3 до 12 црвених крвних зрнаца.

Број белих крвних зрнаца и тромбоцита је обично нормалан. Нивои сечног уринарног тракта, серумског креатинина и мокраћне киселине су често повишени, а брзина еритромицелије еритроцита може прећи 100 mm/h. Анјонски јаз је понекад низак. Хиперкалцемија је присутна при дијагнози код 10% пацијената.

Изводи се електрофореза серумских протеина и, ако се не добије дефинитиван резултат, изводи се електрофореза протеина концентрата урина у трајању од 24 сата. Електрофореза серумских протеина детектује М-протеин код 80-90% пацијената. Преосталих 10-20% пацијената обично детектује слободне моноклонске лаке ланце (Бенс-Џонсов протеин) или IgD. Код ових пацијената, електрофореза протеина у урину скоро увек детектује М-протеин. Имунофиксациона електрофореза идентификује имуноглобулинску класу М-протеина и често детектује протеин лаког ланца ако је имуноелектрофореза серумских протеина била лажно негативна. Имунофиксациона електрофореза се препоручује ако је електрофореза серумских протеина била негативна и постоји јака сумња на мијелом.

Радиографски преглед обухвата опште слике скелетних костију. У 80% случајева постоји дифузна остеопороза или литичке промене заобљених костију. Радионуклидно скенирање костију обично није информативно. МРИ може пружити детаљнију слику и препоручује се ако постоји бол и неуролошки симптоми, а нема података на конвенционалној радиографији.

Такође се врши аспирација и биопсија коштане сржи, које откривају дифузну дистрибуцију или акумулацију плазма ћелија, што указује на присуство тумора коштане сржи. Оштећење коштане сржи је обично неравномерно и чешће се утврђује повећан број плазма ћелија са различитим степеном сазревања. Понекад је број плазма ћелија нормалан. Морфологија плазма ћелија не зависи од класе синтетисаног имуноглобулина.

Код пацијента са серумским М-протеином, постоји разлог за сумњу на мијелом ако је ниво Бенс-Џонсове протеинурије већи од 300 мг/24 х, остеолитичке лезије (без доказа о метастатском раку или грануломатозној болести) и присуство повишених плазма ћелија у коштаној сржи.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Лечење мултиплог мијелома

Пацијентима је потребна опсежна супортивна нега. Амбулантна супортивна нега помаже у одржавању густине костију. Аналгетици и палијативне дозе радиотерапије (18-24 Gy) могу ублажити бол у костима. Међутим, радиотерапија може ометати хемотерапију. Сви пацијенти треба да примају и бисфосфонате, који смањују ризик од скелетних компликација, ублажавају бол у костима и имају антитуморско дејство.

Адекватна хидратација је превенција оштећења бубрега. Чак и пацијенти са дуготрајном, масивном Бенс-Џонсовом протеинуријом (10-30 г/дан) могу очувати бубрежну функцију ако одржавају излучивање урина веће од 2000 мл/дан. Код пацијената са Бенс-Џонсовом протеинуријом, дехидрација која прати примену високоосмоларног интравенског контраста може изазвати акутну бубрежну инсуфицијенцију.

Хиперкалцемија се лечи обилном хидратацијом и бисфосфонатима, понекад преднизолоном 60-80 мг орално дневно. Иако већини пацијената није потребан алопуринол, 300 мг дневно је индиковано у присуству бубрежне инсуфицијенције или симптома хиперурикемије.

Индикована је профилактичка вакцинација против пнеумококне инфекције и грипа. Антибиотици се прописују за документоване бактеријске инфекције и рутинска профилактичка примена антибиотика се не препоручује. Профилактички интравенски имуноглобулин може смањити ризик од инфективних компликација и обично се прописује пацијентима са честим рекурентним инфекцијама.

Рекомбинантни еритропоетин (40.000 јединица поткожно 3 пута недељно) се користи код пацијената са анемијом која се не коригује хемотерапијом. Ако анемија доводи до кардиоваскуларних поремећаја, користе се трансфузије црвених крвних зрнаца. Ако се развије синдром хипервискозности, изводи се плазмафереза. Хемотерапија је индикована за смањење М-протеина у серуму или урину. Постцитостатска неутропенија може допринети развоју инфективних компликација.

Стандардна хемотерапија се обично састоји од циклуса оралног мелфалана [0,15 мг/(кг x дан) орално] и преднизолона (20 мг 3 пута дневно) сваких 6 недеља, са проценом одговора након 3-6 месеци. Полихемотерапија се може спроводити коришћењем различитих режима са интравенском применом лекова. Ови режими не побољшавају дугорочно преживљавање у поређењу са комбинацијом мелфалана и преднизолона, али могу пружити бржи одговор код пацијената са бубрежном дисфункцијом. Аутологна трансплантација хематопоетских матичних ћелија је индикована код пацијената млађих од 70 година са адекватном срчаном, хепатичном, плућном и бубрежном функцијом са стабилном болешћу или добрим одговором након неколико циклуса стандардне хемотерапије. Ови пацијенти примају почетну хемотерапију винкристином, доксорубицином и дексаметазоном или дексаметазоном са талидомидом. Када је неопходна примена мијелоидног фактора раста, лекови који сузбијају функцију коштане сржи, алкилујући агенси и нитрозоуреје се не прописују. Алогена трансплантација са немијелоаблативним режимима кондиционирања (нпр. ниске дозе циклофосфамида и флударабина или радиотерапија) може побољшати преживљавање без болести на 5-10 година код неких пацијената због смањене токсичности и присуства имунолошког алогеног антимијеломског ефекта. Ова метода је индикована за пацијенте млађе од 55 година са добром физиолошком резервом. Код рецидивираног или рефракторног мијелома користе се нови лекови (талидомид, имуномодулаторни лекови, инхибитори протеазома); ефикасност ових лекова као терапије прве линије се испитује.

Терапија одржавања се спроводи лековима који нису хемотерапеутски лекови, укључујући интерферон, који пружају дуготрајне ефекте, али имају и неке нежељене ефекте. Употреба глукокортикоида као терапије одржавања се испитује.

Прогноза за мултипли мијелом

Мултипли мијелом је прогресивна болест са средњим преживљавањем од око 3-4 године уз стандардну хемотерапију и око 4-5 година уз високе дозе хемотерапије и трансплантацију матичних ћелија. Лечење побољшава квалитет живота и очекивано трајање живота код 60% пацијената. Неповољни прогностички знаци при дијагнози укључују високе нивое М-протеина у серуму или урину, повишене нивое бета ₂ -микроглобулина у серуму (> 6 μг/мл), дифузне коштане лезије, хиперкалцемију, анемију и бубрежну инсуфицијенцију.