Узроци и патогенеза гојазности

Према савременим схватањима, један од главних патогенетских механизама који доводе до развоја болести је енергетски дисбаланс, који се састоји у нескладу између количине калорија које долазе из хране и енергетске потрошње организма. Најчешће се то дешава због поремећаја у исхрани: прекомерног уноса енергије са храном у поређењу са енергетском потрошњом, квалитативних одступања у односу хранљивих материја од прихваћених норми рационалне исхране (прекомерна конзумација масне хране) или кршења исхране - померања главног удела дневног калоријског садржаја хране на вечерње сате. Масно ткиво је главни депо енергетских резерви. Вишак енергије која долази из хране у облику триглицерида таложи се у масним ћелијама - адипоцитима, што узрокује повећање њихове величине и повећање телесне тежине.

Не само прекомерна или неправилна исхрана може довести до развоја гојазности, често је превише телесне тежине последица поремећаја потрошње енергије у организму, узрокованих различитим ензимским, метаболичким дефектима, поремећајима оксидативних процеса и стањем симпатичке инервације. На пример, код здравих особа са нормалном телесном тежином, са прекомерном исхраном, развија се адаптивно повећање брзине метаболизма, посебно се примећује значајно повећање базалног метаболизма, што је очигледно нека врста тампона који одржава енергетски баланс и помаже у одржавању стабилности телесне тежине када се количина конзумиране хране промени. Код пацијената са прогресивном гојазношћу, таква адаптација се не дешава.

Проучавање понашања експерименталних животиња у исхрани такође је показало да прекомерно храњење не доводи увек до развоја гојазности, а код животиња са генетски утврђеном гојазношћу, повећање телесне тежине није само резултат хиперфагије и преједања. Карактеристике адренергичке инервације адипоцита, посебно стање бета ₃ - и алфа-адренергичких рецептора ћелијских мембрана, могу утицати на брзину липолизе и липогенезе и на крају донекле одредити количину депонованих триглицерида у адипоциту. Значај активности адипоцитне липопротеин липазе у механизмима развоја гојазности је несумњив.

Смеђе масно ткиво, названо тако због своје смеђе обојености услед високог садржаја цитохрома и других оксидативних пигмената у адипоцитима богатим митохондријама, може бити важно у патогенези и генетске и алиментарне гојазности, према углавном експерименталним студијама. То је једно од главних места адаптивне и исхраном индуковане термогенезе. Код новорођенчади, смеђе масно ткиво игра важну улогу у одржавању телесне температуре и адекватном одговору на хладноћу. Према Н. В. Ротвелу и др., код прекомерне ухрањености, смеђе масно ткиво хипертрофира, претварајући вишак енергије из хране у топлоту и тиме спречавајући њено таложење у масним депоима.

Као што показују запажања многих аутора, гојазне особе имају кршење специфичног динамичког дејства хране, вероватно узроковано смањењем процеса термогенезе у смеђем масном ткиву. Ниска физичка активност или недостатак адекватне физичке активности, стварајући вишак енергије у телу, такође доприносе повећању телесне тежине. Улога наследно-конституционалне предиспозиције је неоспорна: статистички подаци показују да се гојазност код деце мршавих родитеља развија у приближно 14% случајева у поређењу са 80% када оба родитеља имају прекомерну тежину. Штавише, гојазност се не јавља нужно у детињству; вероватноћа њеног развоја остаје током целог живота.

Као фактори који доприносе развоју гојазности утврђени су старост, пол, професионални фактори и нека физиолошка стања организма - трудноћа, лактација и менопауза. Гојазност се најчешће развија након 40. године живота, првенствено код жена.

Према савременим схватањима, сви облици гојазности повезани су са поремећајима у централним регулаторним механизмима који мењају реакције у понашању, посебно понашање у исхрани, и изазивају неурохормоналне промене у организму. У хипоталамусу, углавном у пределу паравентрикуларних језгара и латералног перифорникалног, долази до интеграције многих импулса који долазе из мождане коре, субкортикалних формација, преко симпатичког и парасимпатичког нервног система, хормонских и метаболичких. Поремећај било које везе у овом регулаторном механизму може довести до промена у конзумирању хране, таложењу и мобилизацији масти, и на крају до развоја гојазности.

Од великог значаја у формирању понашања у исхрани имају пептиди гастроинтестиналног тракта (холецистокинин, супстанца П, опиоиди, соматостатин, глукагон), који су периферни медијатори ситости, као и неуропептиди и моноамини централног нервног система. Потоњи утичу на количину конзумиране хране, трајање једења и одређују склоности ка јелу. Неки (опиоидни пептиди, неуропептид Y, фактор ослобађања хормона раста, норепинефрин, γ-аминобутерна киселина, итд.) повећавају, други (холецистокинин, фактор ослобађања кортикотропина, допамин, серотонин) смањују унос хране. Међутим, коначан резултат њиховог утицаја на понашање у исхрани зависи од њихове концентрације, интеракције и међусобног утицаја у одређеним областима централног нервног система.

Важна компонента механизама патогенезе гојазности и њених компликација је само масно ткиво. Као што је показано последњих година, оно има ендо-, ауто- и паракрине функције. Супстанце које лучи масно ткиво (лептин, фактор туморске некрозе А, ангиотензиноген, инхибитор активатора плазминогена 1, итд.) имају разноврсне биолошке ефекте и могу утицати на активност метаболичких процеса у ткивима и различитим системима тела директно или индиректно преко неуроендокриног система, интерагујући са хормонима хипофизе, катехоламинима, инсулином. Од посебног значаја у регулацији понашања у исхрани, потрошњи енергије у организму и регулацији неуроендокриног система је адипостатски хормон лептин, производ овогена. Претпоставља се да је главни ефекат лептина усмерен на очување резерви масти. Гојазност карактерише хиперлептинемија, за коју се сматра да је последица отпорности на његово дејство.

Ендокрини систем игра главну улогу у развоју гојазности и њених компликација.

Панкреас. Једна од водећих карика у патогенези гојазности и њених компликација је промена у лучењу инсулина. Карактеристична је хиперинсулинемија, комбинована са нормалним или изнад нормалних нивоа глукозе у крви. Чак и код гојазности I стадијума, тест толеранције на глукозу открива инсулинску хиперреакцију на примену глукозе. Како се степен гојазности повећава, његов базални ниво код већине пацијената постаје висок и, код гојазности III-IV стадијума, може значајно премашити онај код здравих људи, а уношење глукозе или других инсулинотропних стимуланса (аргинин, леуцин) помаже у откривању неадекватне реакције бета ћелија панкреаса, изражене како у прекомерном повећању, тако и у смањењу лучења инсулина као одговор на стимулацију у поређењу са нормом. Код пацијената са дуготрајном масивном гојазношћу повећава се учесталост дијабетес мелитуса. Истовремено са високим садржајем инсулина у крви, гликемијски индекси не само да нису смањени, већ су нормални или често повећани, што указује на смањење ефикасности ендогеног инсулина.

Непосредни узроци који доводе до повећане секреције инсулина и резистенције на његово дејство код пацијената са прекомерном телесном тежином још увек нису довољно разјашњени. Инсулинска резистенција, поремећаји хипоталамичких регулација остварени преко симпатичког и парасимпатичког нервног система, опиоидни пептиди, гастроинтестинални хормони, посебно гастрични инхибиторни полипептид, и нутритивне карактеристике су важни у настанку хиперинсулинемије код гојазности.

Инсулинска резистенција се заснива на смањењу осетљивости на инсулин у свим проучаваним метаболичким путевима, почевши од његовог везивања за рецепторе. Претпоставља се да гојазност смањује број инсулинских рецептора на површини ефекторских ћелија, што доводи до смањења везивања и тиме смањења специфичног дејства овог хормона.

Пострецепторски дефект деловања инсулина, према бројним ауторима, развија се са дуготрајном гојазношћу. Инсулинска резистенција доприноси развоју компензаторне хиперинсулинемије, што доводи до даљег смањења осетљивости периферних ткива на дејство инсулина.

Глукагон нема значајну улогу у патогенези горе наведених одступања. Према подацима из литературе, његова секреција није поремећена код пацијената са гојазношћу различитог степена и трајања.

Соматотропна функција хипофизе игра главну улогу у гојазности. Њен поремећај је несумњиво важан у патогенези настанка, развоја и одржавања прекомерне телесне тежине. Показано је да код гојазности I-II степена базална секреција соматотропина није промењена, одговор на инсулинску хипогликемију је смањен. Са повећањем телесне тежине, примећује се смањење базалне секреције и одсуство повећања нивоа соматотропина ноћу, одговор на уношење L-допе и фактора ослобађања хормона раста је значајно испод норме. Претпоставља се да повећана секреција соматостатина и поремећаји допаминергичке регулације учествују у генези откривених поремећаја формирања соматотропина.

Хипоталамус-хипофиза-репродуктивни систем. Познато је да су код гојазности прилично чести поремећаји менструалне и репродуктивне функције код жена и поремећаји сексуалне функције код мушкараца.

Они се заснивају и на променама у централним регулаторним механизмима и на променама у метаболизму полних стероида на периферији, посебно у масном ткиву. Гојазност утиче и на време менархе и на даљи развој менструалне функције. Маса масног ткива у телу није од малог значаја за њену појаву и нормалну цикличну активност јајника. Према Фриш-Ровел хипотези, менарха се јавља када телесна тежина достигне такозвану критичну масу, која износи 48 кг (масно ткиво - 22%). Пошто девојчице са прекомерном тежином брже расту и добијају „критичну“ масу у ранијем периоду, њихова менструација почиње много раније, иако се често не успоставља дуго времена и често је нередовна у будућности. Гојазност може бити одговорна за већу учесталост неплодности, вероватноћу развоја полицистичних јајника и ранији почетак менопаузе. Резултати проучавања лучења гонадотропних хормона током циклуса код жена са гојазношћу не откривају никакве особености. Постоје извештаји о извесном смањењу лучења ФСХ у фоликуларној фази циклуса и ниском преовулаторном порасту ЛХ. Базална секреција пролактина код гојазности се не разликује од оне код здравих жена, али је код већине пацијената реакција пролактина на различите фармаколошке стимулусе (инсулинска хипогликемија, тиролиберин, блокатор допаминских рецептора - сулпирид) смањена. Утврђене су изражене индивидуалне разлике у реакцијама гонадотропина на стимулацију лутеинизујућим хормоном. Откривени поремећаји указују на дисфункцију хипоталамусно-хипофизног система код ове патологије. Периферни метаболизам естрогена и андрогена и њихово везивање за протеине плазме су од великог значаја у развоју сексуалних поремећаја код гојазности. У масном ткиву, вероватно у његовим стромалним елементима, долази до убрзања ароматизације андрогена, посебно тестостерона и андростендиона у естрадиол и естрон, респективно, што доводи до хиперестрогенизма, доприносећи појави крварења из материце. Неки пацијенти могу имати хиперандрогенизам узрокован и оштећеном стероидогенезом у јајницима и повећаном производњом андрогена од стране надбубрежних жлезда. Међутим, ако се повећана производња потоњих компензује убрзањем њиховог метаболизма, онда симптоми хиперандрогенизма код жена могу бити одсутни. Примећена је промена односа андроген/естроген ка његовом смањењу. Постоје индикације о вези између природе дистрибуције масти и овог индикатора. Претпоставља се постојање регионалне осетљивости адипоцита на стероиде, превласт андрогена је комбинована са повећањем адипоцита углавном у горњој половини тела. Неке гојазне жене имају неадекватну производњу прогестерона у лутеалној фази циклуса, што може бити узрок смањења њихове плодности. Осим тога,могућ је развој синдрома полицистичних јајника (секундарног склероцистичног синдрома јајника) са клиничким знацима хиперандрогенизма. Хипоталамо-хипофизна дисфункција и поремећај периферног метаболизма полних стероида у стромалним ћелијама масног ткива играју главну улогу у развоју ових поремећаја.

Код мушкараца са прекомерном тежином, низак ниво тестостерона у плазми се примећује у одсуству клиничких знакова хипоандрогенизма, очигледно због повећања слободне фракције хормона. Периферна конверзија тестостерона у естрадиол и андростендиона у естрон је појачана, што често доприноси развоју гинекомастије. У неким случајевима, смањена секреција лутропина и, сходно томе, тестостерона са умереним клиничким симптомима хипогонадотропног хипогонадизма се примећује као резултат инхибиције механизма повратне спреге секреције гонадотропина повишеним нивоом естрогена.

Хипоталамус-хипофизно-надбубрежни систем. Пацијенти са гојазношћу III-IV степена често имају поремећаје у циркадијалном ритму лучења кортикотропина и кортизола. По правилу, нивои АЦТХ и кортизола у плазми су нормални ујутру, а ниски или изнад нормале увече. Одговор кортикотропина и кортизола на инсулинску хипогликемију може бити нормалан, повишен или смањен. Пацијенте са гојазношћу у детињству карактеришу поремећаји у механизмима повратне спреге, који се откривају приликом проучавања осетљивости хипоталамус-хипофизног система на дексаметазон који се примењује у различито доба дана (ујутру и ноћу). Велики број пацијената (посебно са гојазношћу III-IV степена) има повећану стопу производње кортизола, убрзан метаболизам и повећано излучивање 17-хидроксикортикостероида урином. Ниво кортизола у плазми остаје нормалан, јер повећање брзине метаболичког клиренса кортизола доводи до смањења његовог садржаја у плазми и, путем механизма повратне спреге, стимулише лучење АЦТХ. Заузврат, повећање брзине секреције АЦТХ доводи до повећања производње кортизола, и тиме се његов ниво у плазми одржава у нормалним границама. Повећање секреције кортикотропина такође узрокује убрзање производње андрогена од стране надбубрежних жлезда.

Ин витро студије метаболизма кортизола у масном ткиву показале су да је ткиво способно да оксидује кортизол у кортизон. Пошто овај други у мањој мери инхибира лучење кортикотропина, може такође стимулисати лучење кортизола.

Хипоталамус-хипофизно-тироидни систем. Многи аутори су посветили своја истраживања проучавању функционалног стања штитне жлезде због чињенице да тироидни хормони имају велики значај у регулацији метаболизма масти и у вези са још увек дискутованим питањем могућности употребе тироидних хормона у терапијске сврхе код гојазности. Показано је да у почетним фазама болести, секреција тиротропина, базална и стимулисана тиротропин-ослобађајућим хормоном, остаје у границама нормале. И само код гојазности III-IV степена, код једног броја пацијената се примећује смањење реакције тиротропина на тиротропин-ослобађајући хормон. У неким случајевима, базални ниво тиростимулирајућег хормона у плазми такође пада.

По правилу, већина пацијената са прекомерном телесном тежином не показује промене у садржају укупних и слободних фракција тироидних хормона. Природа исхране у великој мери одређује садржај тироксина (Т4) и тријодотиронина (Т3) у плазми и њихов однос. Укупан калоријски садржај хране, као и однос угљених хидрата, протеина и масти, важни су параметри који одређују нивое Т4 _, Т3 _и РТ3 _у крви. Откривене промене у садржају тироидних хормона у крви у зависности од количине конзумиране хране (посебно угљених хидрата) су очигледно компензаторне и усмерене су на одржавање стабилности телесне тежине. На пример, преједање доводи до убрзања периферне конверзије Т4 _у Т3 _, повећања Т3 у крви, а током поста примећује се смањење нивоа Т3 и повећање Т4 у крви.

Неки аутори примећују промену осетљивости периферних ткива (присуство резистенције) на тироидне хормоне услед смањења рецепторских места. Такође се наводи да _{је у неким случајевима везивање Т4 за глобулин који везује тироксин оштећено, и да сеТ4} лакше разграђује, што доводи до смањења садржаја тироксина и, сходно томе, тријодотиронина у ткивима, развоја релативне тироидне инсуфицијенције и појаве клиничких знакова хипотиреозе код таквих пацијената.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]