Узроци и патогенеза генерализоване липодистрофије

Узрок генерализованог липодистрофијског синдрома није познат. Развој болести могу покренути различити неповољни фактори (инфекција, краниоцеребрална траума, операција, трудноћа и порођај, разне врсте стресних ситуација). У неким случајевима, узрок болести се не може утврдити. Познати су случајеви и конгениталног и стеченог генерализованог липодистрофијског синдрома. Болест се јавља углавном код жена и манифестује се у већини случајева пре 40. године.

Већина истраживача се придржава „централне“ теорије о пореклу генерализованог липодистрофијског синдрома. Ову теорију убедљиво поткрепљују резултати низа научних студија спроведених између 1963. и 1972. године од стране Л. Х. Луиса и сарадника. Ови аутори су изоловали протеинску супстанцу из урина пацијената који пате од генерализованог липодистрофијског синдрома, која је, када се систематски примењивала експерименталним животињама, изазвала клиничку слику болести, а када се једнократно примењивала људима, изазвала је хипертриглицеридемију, хипергликемију и хиперинсулинемију. Према ауторима, ова супстанца има изражен ефекат мобилизације масти и хипофизног је порекла. Изолована и пречишћена супстанца је проучавана помоћу изоелектричног фокусирања. Утврђено је да није идентична ниједном од познатих хормона хипофизе, иако има физичко-хемијска својства слична овој групи протеинских хормона. У наредним годинама, ове студије су пронашле исту супстанцу у урину неких пацијената са дијабетес мелитусом, у хипофизи паса и оваца, и коначно у аденохипофизи здравих људи. Нажалост, квантитативно одређивање описаног пептида код здравих људи, пацијената са дијабетесом и пацијената са генерализованим синдромом липодистрофије није спроведено, тако да се тренутно не може рећи да његов прекомерни садржај у организму доводи до развоја генерализованог синдрома липодистрофије. Аминокиселинска секвенца овог пептида такође остаје непроучена. Студије спроведене у нашем институту заједно са Ју. М. Кедом показале су да плазма пацијената са генерализованим синдромом липодистрофије заиста има повећану липолитичку активност, што говори у прилог присуству фактора са својствима мобилизације масти у крви ових пацијената.

Претпоставља се повећање секреције хормона раста код синдрома генерализоване липодистрофије. Међутим, већина истраживача је пронашла нормалан садржај СТХ у плазми пацијената. Студија резерви хормона раста хипофизе код пацијената са синдромом генерализоване липодистрофије, спроведена у Институту за експерименталну ендокринологију, није открила никаква одступања од норме ни код једне од испитаних жена. Стога сматрамо да квантитативно кршење секреције СТХ не учествује у патогенези синдрома генерализоване липодистрофије. Истовремено, питање секреције хормона раста са измењеним биолошким својствима, као и питање кршења метаболизма СТХ, остају отворена. Познато је о постојању фрагмента молекула људског хормона раста, који има изражену активност мобилизације масти, али је потпуно лишен ефекта стимулације раста.

Вредни пажње су недавно добијени подаци да главни симптоми генерализоване липодистрофије могу бити узроковани употребом инхибитора α-протеазе у клиничком лечењу. Тако су Sugg A. et al. показали да се при употреби ових лекова код пацијената са АИДС-ом развија липодистрофија, хиперинсулинизам и поремећаји метаболизма угљених хидрата, тј. типична клиничка слика генерализоване липодистрофије. Механизми развоја ових симптома још увек нису разјашњени.

Више истраживача преферира „периферну“ теорију настанка генерализоване липодистрофије. Одсуство поткожног таложења масти може бити повезано, по њиховом мишљењу, са ензимским дефектом - урођеним одсуством триглицеридних рецептора на адипоцитима, а могуће и са другим разлозима. Чини се да се обе ове теорије међусобно не искључују. Највероватније је синдром генерализоване липодистрофије хетероген, јер сваки разлог који узрокује немогућност адипоцита да таложе неутралне масти аутоматски доводи до развоја липоатрофије, хиперлипидемије и компензаторне хроничне ендогене хиперинсулинемије са накнадним развојем каскаде хормонских и метаболичких реакција које формирају клиничку слику болести.

Патогенеза генерализоване липодистрофије

Тренутно се мало зна о патогенези генерализованог липодистрофијског синдрома. Из непознатих разлога, тело губи способност акумулације неутралних масти у масним депоима, што резултира развојем генерализоване липоатрофије и значајне хиперлипидемије. У овом случају, липиди очигледно престају да буду енергетски супстрат, њихово коришћење се значајно успорава, а јетра и гастроинтестинални тракт постају једини пут елиминације. Појављују се предуслови за развој масне дистрофије јетре. Хиперинсулинемија се јавља секундарно да би се обновили процеси таложења неутралних масти у адипоцитима. Међутим, ова реакција, као компензаторна реакција, није у стању да нормализује функционалну активност масног ткива. Као резултат тога, кардинални знаци генерализованог липодистрофијског синдрома - липодистрофија и хиперлипидемија - остају, а пратећа хиперинсулинемија се од компензаторног механизма претвара у своју супротност, доприносећи убрзању и повећању синтезе липида у јетри. Стање се погоршава додавањем инсулинске резистенције са накнадним развојем инсулин-резистентне хипергликемије.

Хронична ендогена хиперинсулинемија код генерализованог синдрома липодистрофије изгледа да има сложено порекло. Како показују студије спроведене код особа са умереном нетолеранцијом на угљене хидрате, хиперинсулинемија се развија не само као резултат прекомерне производње инсулина од стране бета ћелија панкреаса, већ и као резултат поремећеног метаболизма овог хормона. Нормално, 50-70% инсулина се уништава у јетри. Смањена функционална активност ткива јетре код генерализованог синдрома липодистрофије због његове масне дегенерације доводи до смањене екстракције инсулина хепатоцитима и повећаног садржаја инсулина у периферној крви. Као што је познато, одређени део разградње инсулина је посредован рецепторима, а инсулински рецептори очигледно могу бити резервоар хормона садржаног у плазми. Стога, извесно смањење броја инсулинских рецептора или њиховог афинитета за инсулин, што се јавља код генерализованог синдрома липодистрофије, такође може допринети повећању концентрације хормона у крви.

Наша запажања су омогућила да делимично објаснимо развој низа клиничких знакова код генерализованог синдрома липодистрофије. Тако се хипертрофија скелетних мишића, умерени прогнатизам, висцеромегалија, поновни раст код неких пацијената у одраслом добу, прекомерни развој поткожне масти тамо где се она још увек може таложити (у пределу лица и врата код приближно половине наших пацијената), карактеристични за ову болест, могу објаснити, као што је горе наведено, присуством хроничне ендогене хиперинсулинемије. Инсулин има изражену анаболичку и извесну активност раста. Поред тога, постоје претпоставке о могућем ефекту вишка инсулина који циркулише у крви на специфичне ткивне рецепторе инсулину сличних фактора раста, који имају хемијску структуру сличну инсулину. Добијени су експериментални подаци о унакрсној интеракцији инсулина и инсулину сличних фактора раста са међусобним специфичним рецепторима.

У том смислу, интересантна су наша запажања у вези са односом између хиперинсулинемије и функционалног стања јајника, као и хиперинсулинемије и лучења пролактина. Клиничке студије спроведене у иностранству пронашле су директну везу између нивоа тестостерона и садржаја инсулина у крви жена са полицистичном болешћу јајника. Истовремено, постоје експериментални подаци који указују на способност инсулина да стимулише лучење андрогена стромом јајника и текалним ткивом код људи.

Радови ЕИ Адашија и коаутора показали су моделирајућу улогу инсулина у односу на осетљивост предњег режња хипофизе на гонадотропин-ослобађајући хормон. Исти аутори су утврдили директан стимулативни ефекат инсулина на лактотрофе и гонадотрофе аденохипофизе. Постоје и клинички подаци о вези између хиперсекреције пролактина и инсулина. Тако је код жена са умереном хиперпролактинемијом откривено поуздано повећање нивоа имунореактивног инсулина након оброка. Приказани подаци указују на сложену генезу хипоталамус-хипофизно-јајничких поремећаја код генерализованог липодистрофијског синдрома.

В. Г. Баранов и др. сматрају генерализовани синдром липодистрофије врстом синдрома полицистичних јајника. Уочавајући постојећу блиску везу између генерализованог синдрома липодистрофије и функционалног стања јајника, не можемо се сложити са овим гледиштем. Синдром полицистичних јајника код генерализованог синдрома липодистрофије је секундаран и очигледно је узрокован хиперинсулинемијом. У литератури је описан низ синдрома тешке инсулинске резистенције (који укључују генерализовани синдром липодистрофије), често праћених полицистичном болешћу јајника. Чињеница да се хиперандрогена дисфункција јајника развија само код неких пацијената са генерализованим синдромом липодистрофије указује на независност генерализованог синдрома липодистрофије као нозолошког ентитета. Морфолошка студија јајника пацијената са генерализованим синдромом липодистрофије, оперисаних због оваријалног хиперандрогенизма, коју је спровео М. Е. Бронштейн, открила је код ових пацијената изражену стромалну текоматозу са карактеристичним морфолошким особинама које се јављају само код генерализованог синдрома липодистрофије. Стога би, по нашем мишљењу, било исправно не сматрати генерализовани синдром липодистрофије варијантом Штајн-Левенталовог синдрома, већ, напротив, хиперандрогену дисфункцију јајника, примећену код генерализованог синдрома липодистрофије, сматрати специфичним обликом полицистичне болести јајника.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патолошка анатомија генерализоване липодистрофије

Током морфолошке студије адипоцита код пацијената са генерализованим синдромом липодистрофије, пронађене су незреле масне ћелије у подручјима липоатрофије. Када су ове ћелије трансплантиране здравим особама, трансплантирани адипоцити су сазрели и почели нормално да функционишу, формирајући масно ткиво. Код генерализованог синдрома липодистрофије примећују се хипертрофија и хиперплазија ендокриних жлезда и унутрашњих органа, права хипертрофија скелетних мишића, задебљање зглобне хрскавице, капсула и лигамената.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]