Тромботичка микроангиопатија и оштећење бубрега

Хемолитичко-уремички синдром (ХУС) и тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) су болести са сличним клиничким сликама, које се заснивају на тромботичној микроангиопатији. Термин „тромботичка микроангиопатија“ дефинише клинички и морфолошки синдром који се манифестује микроангиопатском хемолитичком анемијом и тромбоцитопенијом, а који се развија као резултат оклузије крвних судова микроциркулаторног корита (артериола, капилара) различитих органа, укључујући бубреге, тромбима који садрже агрегиране тромбоците и фибрин.

Узроци тромботична микроангиопатија

Тромботичку тромбоцитопеничну пурпуру први пут је описао Е. Мошовиц 1925. године код шеснаестогодишње девојчице са грозницом, хемолитичком анемијом, петехијалним осипом, хемипарезом и оштећењем бубрега изазваним „хијалинским тромбима терминалних артериола и капилара“. Године 1955, С. Гасер и сарадници објавили су своја запажања о тромбоцитопенији, Кумбс-негативној хемолитичкој анемији и бубрежној инсуфицијенцији код 5 деце, називајући овај комплекс симптома „хемолитички уремички синдром“. Термин тромботична микроангиопатија увео је В. С. Симерс 1952. године да би заменио термин „тромботичка тромбоцитопенична пурпура“. Међутим, данас се користи не као назив за болест, већ за дефинисање посебног типа оштећења микросудова (углавном артериола и капилара), представљеног едемом и/или одвајањем ендотелних ћелија од базалне мембране, ширењем субендотелног простора са акумулацијом растреситог мембранског материјала у њему, формирањем интраваскуларних тромбоцитних тромба у одсуству знакова упале васкуларног зида.

Хемолитичко-уремички синдром и тромботична тромбоцитопенична пурпура су најчешћи облици тромботичке микроангиопатије. Њихова разлика се заснива на разликама у претежној локализацији микроангиопатског процеса и старости пацијената. Хемолитичко-уремички синдром се сматра заразном болешћу деце, која се манифестује углавном оштећењем бубрега, тромботична тромбоцитопенична пурпура је јединствени системски облик тромботичке микроангиопатије, развија се код одраслих и јавља се са претежним оштећењем централног нервног система.

Међутим, јасно разликовање ових болести је отежавано чињеницом да се хемолитичко-уремички синдром може развити код одраслих пацијената (са неуролошким манифестацијама), а описана је и тешка акутна бубрежна инсуфицијенција код пацијената са тромботичном тромбоцитопеничном пурпуром. У случајевима када је тешко разликовати хемолитичко-уремички синдром и тромботичку тромбоцитопеничну пурпуру, може се користити термин ХУС/ТХП.

Узроци тромботичке микроангиопатије су разноврсни. Постоје инфективни облици хемолитичко-уремијског синдрома и они који нису повезани са инфекцијом, спорадични. Већина случајева инфективног хемолитичко-уремијског синдрома (90% код деце и око 50% код одраслих) има цревни продром - типичан, повезан са дијарејом или постдијарејским хемолитичко-уремијским синдромом. Најчешћи патоген у овом облику хемолитичко-уремијског синдрома је Е. коли, која производи веротоксин (познат и као шига-сличан токсин због своје структурне и функционалне сличности са токсином Shigella dysenteriae типа I, који такође изазива хемолитичко-уремијски синдром). Скоро 90% пацијената са дијарејом + хемолитичко-уремијским синдромом у економски развијеним земљама је инфицирано Е. коли серотипом 0157:H, али је познато још најмање 10 серотипова овог патогена повезаних са развојем тромботичке микроангиопатије. У земљама у развоју, заједно са Е. коли, патоген је често Shigella dysenteriae тип I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Симптоми тромботична микроангиопатија

Типичном постдијареалном хемолитичко-уремијском синдрому претходи продром, који се код већине пацијената манифестује као крвава дијареја која траје од 1 до 14 дана (у просеку 7 дана). До тренутка пријема у болницу, 50% пацијената је већ престало да има дијареју. Већина деце има повраћање, умерену грозницу и може имати интензивне болове у стомаку, симулирајући слику „акутног абдомена“. Након дијареалног продрома, може се јавити асимптоматски период различитог трајања.

Хемолитичко-уремијски синдром се манифестује јаком бледилом, слабошћу, летаргијом, олигоануријом, мада се у неким случајевима диуреза не мења. Може се развити жутица или пурпура коже.

Већина пацијената развија олигуричну акутну бубрежну инсуфицијенцију, што захтева лечење гломерулонефритиса у 50% случајева. Међутим, описани су случајеви са малим или никаквим оштећењем бубрега.

Дијагностика тромботична микроангиопатија

Хемолитичка анемија и тромбоцитопенија су главни лабораторијски маркери тромботичке микроангиопатије.

Анемија се развија у року од 1 до 3 недеље од почетка болести, значајно је изражена код већине пацијената и захтева трансфузију крви у 75% случајева. Код пацијената са хемолитичко-уремичким синдромом, просечан ниво хемоглобина је 70-90 г/л, мада може брзо да се смањи на 30 г/л. Тежина анемије не корелира са степеном акутне бубрежне инсуфицијенције. Висока ретикулоцитоза, повећање нивоа некоњугованог билирубина и смањење хаптоглобина у крви указују на присуство хемолизе. Најосетљивији маркер хемолизе, директно корелира са њеном тежином, је повећање нивоа ЛДХ. Међутим, код тромботичке микроангиопатије, повећање активности ЛДХ је последица не само ослобађања ензима из еритроцита, већ и исхемијског оштећења органа. Микроангиопатска природа хемолизе код ХУС/ТТП потврђује се негативном Кумбсовом реакцијом и детекцијом деформисаних, измењених еритроцита (шистоцита) у периферном крвном размазу.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Третман тромботична микроангиопатија

Лечење тромботичке микроангиопатије обухвата употребу свеже замрзнуте плазме, чија је сврха спречавање или ограничавање интраваскуларног формирања тромба и оштећења ткива, и потпорну терапију усмерену на елиминисање или ограничавање тежине главних клиничких манифестација. Међутим, однос ових врста лечења код хемолитичко-уремијског синдрома и тромботичке тромбоцитопеничне пурпуре је различит.

Основа лечења постдијареалног хемолитичко-уремичког синдрома је супортивна терапија: корекција поремећаја водено-електролитског баланса, анемије, бубрежне инсуфицијенције. У случају тешких манифестација хеморагичног колитиса код деце, неопходна је парентерална исхрана.

Прогноза

Ризик од развоја типичног хемолитичко-уремичког синдрома након инфекције Е. коли се вишеструко повећава употребом лекова против дијареје и антибактеријских лекова, крвавом дијарејом, грозницом, повраћањем и високом леукоцитозом, посебно код мале деце (млађе од 2 године) и старијих особа.

Постдијареални хемолитичко-уремијски синдром има повољну прогнозу: потпуни опоравак се јавља у 90% случајева. Морталитет током акутне епизоде је 3-5% (нагли пад морталитета, који је износио 50% шездесетих година прошлог века, догодио се као резултат значајног напретка у лечењу акутне бубрежне инсуфицијенције, анемије, артеријске хипертензије, електролитских поремећаја постигнутог током протеклих 40 година). Скоро 5% пацијената који преживе акутну фазу болести развија хроничну бубрежну инсуфицијенцију или тешке екстрареналне манифестације, а 40% има дугорочно смањење СЦФ.

Анурија која траје дуже од 10 дана, потреба за хемодијализом током акутне фазе болести, протеинурија која перзистира годину дана након заустављања акутне епизоде повезани су са ризиком од развоја хроничне бубрежне инсуфицијенције у будућности. Морфолошки фактори ризика за неповољну прогнозу бубрежне функције су фокална кортикална некроза, оштећење више од 50% гломерула и артериоларни тип оштећења.

Постоје 2 варијанте тока атипичног хемолитичко-уремијског синдрома.

Први карактерише изражен гастроинтестинални продром, анурична акутна бубрежна инсуфицијенција и малигна артеријска хипертензија. У акутном периоду, примећује се висока смртност као резултат тешког оштећења гастроинтестиналног тракта и централног нервног система. Опоравак бубрежне функције је могућ код мање од 50% пацијената. Другу варијанту карактерише прогресивно погоршање бубрежне функције и неуролошки симптоми који подсећају на тромботичку тромбоцитопеничну пурпуру. Овај облик може бити наследан, обично се рецидивира, постепено доводећи до хроничне бубрежне инсуфицијенције или смрти.

Акутна тромботична тромбоцитопенична пурпура почетком 60-их година била је практично смртоносна болест са стопом смртности од 90%. Међутим, данас, захваљујући раној дијагнози, развоју нових терапијских приступа (лечење свеже замрзнутом плазмом) и савременим методама интензивне неге, смртност је смањена на 15-30%.

Рекурентне епизоде тромботичке тромбоцитопеничне пурпуре јављају се у интервалима од 4 недеље или више након потпуног опоравка. Морају се разликовати од наставка акутне епизоде након пребрзог прекида примене свеже замрзнуте плазме, што изазива нови талас тромбоцитопеније и хемолизе. Стопа рецидива је сада порасла на 30%, што је повезано са смањењем морталитета током прве акутне епизоде као резултат побољшаног лечења. Рецидиви се могу јавити месецима или чак годинама након појаве. Иако егзацербације реагују на лечење једнако добро као и прва епизода, дугорочна прогноза за рекурентну тромботичку тромбоцитопеничну пурпуру је генерално лоша.

Код акутне тромботичке тромбоцитопеничне пурпуре, благовремени третман свеже замрзнутом плазмом помаже у спречавању развоја терминалне бубрежне инсуфицијенције у будућности.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]