Токсидерма

Токсикодерма (токсикодерма) је општа токсико-алергијска болест са претежним манифестацијама на кожи и слузокожи, која настаје као резултат хематогеног ширења хемијских (лековитих, ређе протеинских алергена) који су ушли у организам гутањем или парентералном применом, удисањем или масивном ресорпцијом кроз кожу и слузокожу.

Термин „токсикодерма“ први је увео Г. Јадасон (18%), који је приметио претежно медицинско порекло ове болести. Многи аутори, како домаћи тако и страни, сматрају да је медицинска токсикодерма најчешћа манифестација болести изазваних лековима.

Узроци токсидерма

Главни фактори у етиологији токсикодерме су:

• лекови (антибиотици, сулфонамиди, аналгетици, барбитурати, витамини Б, новокаин, фурацилин, риванол итд.);
• хемикалије (хром, никл, кобалт, молибден, арсен, жива итд.);
• прехрамбени производи (конзерванси, егзотично воће, јаја, чоколада, кафа, печурке, риба, ораси итд.).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Фактори ризика

Фактори ризика укључују: генетску предиспозицију, неуроендокрине поремећаје, болести дигестивног система, дисбактериозу, брзо разграђивање микроба који изазивају специфичну ендотоксичну реакцију.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патогенеза

Нежељени ефекти и компликације терапије лековима могу се поделити по етиологији на токсично-метаболичке, алергијске, инфективне, неурогене и оне изазване прекидом узимања лекова.

Токсично-метаболичке компликације су обично повезане са хемијским и фармаколошким својствима лека, његовим предозирањем, трајањем употребе, кумулацијом, синергизмом. Токсичне компликације често имају специфичан карактер, типичан за одређени лек или групу лекова сличних по хемијској структури (жива, арсен, халогени).

Алергијске реакције на хемијске (лековите) или протеинске супстанце обично су повезане са индивидуалном преосетљивошћу пацијента. Продирање хемијских или протеинских алергена у организам стимулише његову одбрану уз помоћ имуног система. Имунолошке реакције које се јављају оштећењем кожних ткива код токсикодермије, по природи тока и механизму развоја, деле се на реакције преосетљивости непосредног типа (ПТИ) и преосетљивости одложеног типа (ПТИ) цитотоксичног типа имуне реакције.

Концентрација специфичних антитела које производе имунокомпетентне ћелије (Б-лимфоцити, плазма ћелије), количина фиксираних антитела на мембранама мастоцита и одређени однос између антигена и фиксираних антитела су важни за покретање алергијских реакција непосредног типа. То потврђују резултати кожних тестова са пеницилином и стрептомицином.

Пример реакције на лек која се развија искључиво или претежно непосредног типа у првим сатима након узимања сулфонамидних лекова, деривата пиразолона (амидопирин, аналгин) и барбитурне киселине (луминал, барбамил) је токсикодерма типа уртикарије, еритем мултиформе ексудативне и фиксне еритеме.

Алергијске реакције одложеног типа узрокују ћелије, углавном Т-лимфоцити и макрофаги, као и лимфокини (фактор трансфера) и хормони тимусне жлезде.

Током развоја ДТХ, поновљени унос антигена (хемијске супстанце, протеина) у организам изазива миграцију сензибилизованих лимфоцита у подручје где се налази антиген фиксиран протеинима коже. Као резултат тога, реагујући са фиксираним антигеном, сензибилизовани лимфоцити луче ћелијске медијаторе лимфокине, који имају инфламаторна и регулаторна својства. Регулаторни лимфокин (трансфер фактор) активира функције Т- и Б-ћелија. Инфламаторни лимфокини укључују цитотоксине, уз помоћ којих сензибилизовани лимфоцити (специфични Т-ефектори) директно учествују у имунолошкој лизи ћелија, као и хуморални инфламаторни фактор који повећава пропустљивост капиларних зидова, што олакшава миграцију ћелија из крвотока у подручје алергијске упале. Најчешће се токсично-алергијска реакција ДТХ типа манифестује пегаво-папуларним и пегаво-везикуларним елементима са претежно хеморагичном компонентом.

Имуни одговор организма на унос хемијске супстанце може укључивати оштећење ткива коже по типу Т-цитотоксичне реакције, коју спроводе сензибилизовани лимфоцити (Т-ефектори) заједно са макрофагима који лизирају ћелије. Уништавање ћелија се дешава директним контактом са ћелијама агресорима и ослобађањем цитотоксина од стране ових последњих - киселих хидролаза. Цитотоксични ефекат се посебно јасно види у патогенези булозне токсикодермије и Лајеловог синдрома, код којих је водећи патоморфолошки знак епидермолиза.

Оштећење ћелија и међућелијских структура као резултат токсичних ефеката лекова или алергијских реакција даје им аутоантигено својство, што узрокује стварање аутоантитела. Под одговарајућим условима, комплекси „аутоантиген-аутоантитело-имуни комплекси“ појачавају процес оштећења ћелија, органа, ткива и крвних судова.

Аутоалергијске реакције играју значајну улогу у патогенези реакција на лекове као што су васкулитис, системски еритематозни лупус и лезије сличне екцему.

У развоју неких облика токсикодермије треба узети у обзир штетно и сензибилизирајуће дејство кожног микробног фактора. Дејство препарата брома и јода на кожу, који мењају хемију себума, доприноси активацији стафилококне инфекције, која је укључена у патогенезу таквих токсикодермија као што су бромодерма и јододерма.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Симптоми токсидерма

Симптоми токсикодермије карактеришу се чешће полиморфним, ређе мономорфним инфламаторним осипом који се јавља на позадини општег погоршања здравља.

Пегаво-папуларни осип се чешће примећује уз примену антибиотика (пеницилин, стрептомицин, олегетрин, гризеофулвин, ламидил), аналгетика, витамина Б групе, новокаина, риванола, фурацилина. Пеге инфламаторне природе, често хиперемичне, величине од тачкастог до конфлуентног еритема, обично се налазе по целој кожи, често се шире одозго надоле или погађају углавном кожу набора или подручја која доживљавају додатни физички стрес.

Нодуларни осип повезан са мрљама је обично дисеминован, понекад тежи фокусирању и спајању, а обично је представљен лимфоидним папулама округлог облика, јарко ружичасте боје. Како болест напредује, обично 4.-5. дана, на површини мрља и папула појављује се љуштење, најчешће у облику нежних провидних љускица, које покривају целу површину елемената осипа.

Под утицајем ефикасне терапије, осип се повлачи, остављајући у ретким случајевима нестабилну пигментацију хемосидерина.

Осип на кожи је често праћен сврабом, грозницом до 38 °C, општом малаксалошћу, грозницом, главобољом. У крви се примећују умерена леукоцитоза и еозинофилија.

Фиксни (сулфаниламидни) еритем

Године 1894, француски дерматолог Л. Брок је први предложио термин „фиксни осип“. Тренутно се синоним „фиксни еритем“ користи за означавање пегаво-плак, пегаво-уртикаријалних или везикуларних осипа изазваних лековима који се понављају на истим местима и остављају за собом трајну пигментацију.

Код велике већине пацијената, узрок ове врсте токсикодерме је употреба сулфонамида, ређе других лекова (барбитурати, аналгетици, антипиретици).

Кожне лезије са фиксним еритемом карактеришу се појавом прво појединачних лезија, а затим вишеструких лезија. Примарна лезија је најчешће локализована на слузокожи уста, трупа, у наборима, на надлактици, на стопалима, на гениталијама.

У почетку се појављује једна или више мрља, величине 2-5 цм, смеђе-плаве или са лила нијансом, при чему је периферна зона светлија од централне. Мрља је округлог облика, оштро разграничена од здраве коже. Касније, центар мрље благо упада, добијајући сивкасту нијансу, или од центра ка периферији, осип почиње да се повлачи и његова боја постаје смеђа, елементи добијају облик полукругова, колотрага и гирланди. Понекад се у центру пегавих елемената може формирати плик.

Осип је праћен сврабом и пецкањем. Елементи на кожи постоје до 3 недеље. У распрострањеном облику фиксног еритема, примећује се повећање телесне температуре, бол у мишићима и зглобовима. У акутном периоду болести, у крви се примећују леукоцитоза, еозинофилија и повећана ЕСР.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Токсикодерма типа уртикарије

Уртикарија је честа реакција на различите лекове: пеницилин, тетрациклин, еритромицин, аналгетике, трихопол, новокаин, лидазу итд. Осип се појављује у првим данима узимања лека и карактерише га појава пликова на кожи и јак свраб. Величина уртикаријалних осипа варира од сочива до длана, границе елемената су јасне, конзистенција је густа и еластична (тестаста), облик је округао или бизаран. Често се примећује уртикаријални дермографизам. Боја елемената се креће од јарко црвене до бисерно беле.

По правилу, уртикаријални осип је обилан, покрива целу кожу лица, трупа и удова. У тешким случајевима, процес је праћен отоком слузокоже уста и гркљана, претварајући се у Квинкеов едем.

Са генерализацијом кожног процеса, могућа је општа слабост, малаксалост, главобоља, пораст телесне температуре на 38-38,5 °C, артралгија и мијалгија. У крви се примећује перзистентно повећање броја еозинофила.

Бромодерма и јододерма

Релативно ретке и тешке за дијагностиковање су токсикодерме које настају као резултат узимања бромидних и јодних лекова - бромодерма и јододерма.

Бромодерму карактеришу различите врсте осипа: еритематозни, уртикаријални, папулопустуларни, везикуларни, булозни, брадавичасти и акнасти.

Акне бромид, који је најчешћи и типични облик бромодерме, појављује се као фоликуларне пустуле величине чиоде до сочива и обилне ружичасто-љубичасте нодуларне лезије на лицу, леђима и екстремитетима. Након зарастања, могу остати мали површински ожиљци смеђе-љубичасте боје.

Туберозна бромодерма (вегетативна) се чешће јавља код младих жена. Осип изгледа као неколико ограничених нодуларних и туморастих плакова љубичасто-црвене боје, који се издижу изнад коже за 0,5-1,5 цм. Величина чворова је од зрна грашка до голубијег јајета, прекривени су крваво-гнојним, прилично густим корама. Након уклањања кора, открива се улцерозна туберозна површина, на којој се могу развити брадавичасто-папиларни израсли. Када се лезија стисне, на вегетативној површини се ослобађа обилно гној. Читав „тумор“ подсећа на меки сунђер натопљен гнојем. Видљиве слузокоже су ретко погођене. Болест се повољно одвија, остављајући за собом атрофичне ожиљке и пигментацију.

Јододерма се најчешће манифестује у булозном и туберозном облику. Туберозни облик може бити компликован вегетацијама. Код булозне јододерме, осип обично почиње напетим пликовима пречника од 1 до 5 цм, испуњеним хеморагичним садржајем. Након отварања пликова, дно је огољено, прекривено значајним вегетацијама.

Туберозна јододерма почиње чворићем, који се затим претвара у пустулу и туморолику формацију величине до 5 цм. Периферна ивица лезије је благо подигнута и састоји се од малих мехурића са течним серозно-гнојним садржајем. Конзистенција лезије је пастозна, при притиску на површину, гној са примесом крви се лако ослобађа. Најчешће се јододерма локализује на лицу, ређе - на трупу и удовима.

Клинички, постоји велика сличност између туберозне јододерме и бромодерме, повезане са истим механизмом настанка као резултат узимања лекова који припадају истој хемијској групи.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Лајелов синдром

Први опис токсичне епидермалне некролизе направио је енглески лекар А. Лајел 1956. године на основу клиничког посматрања 4 пацијента. Године 1967. објавио је своја запажања о 128 случајева ове болести, анализирајући сопствене резултате и податке других енглеских лекара. До сада се овај синдром у литератури називао различито: полиморфна некротична епидермолиза: синдром „опечене коже“; некротична епидермолиза слична опеченој кожи; токсично-алергијска епидермална некролиза.

А. Лајел карактерише синдром као полиетиолошку болест, у чијем развоју, у зависности од водећег узрока, могу се разликовати 4 етиолошке групе:

• Група 1 - алергијска реакција на инфективни, углавном стафилококни, процес, најчешће примећен у детињству;
• Група 2 - најчешћа алергијска реакција током лечења лековима;
• 3. група - идиопатска са нејасним узроком развоја;
• Група 4 - развија се најчешће као резултат комбинације инфективног процеса са терапијом лековима на позадини измењене имунолошке реактивности, уз директно учешће алергијских механизама.

Према већини аутора, Лајелов синдром се развија као неспецифична реакција на дејство лекова који се узимају за различите болести. Најчешће, ову болест изазива унос сулфонамида, антибиотика и антипиретика, деривата барбитурне киселине од стране пацијената.

Треба напоменути да је висока учесталост појаве Лајеловог синдрома узрокована истовременом употребом сулфонамидних лекова са продуженим ослобађањем, антибиотика и антипиретика, међу којима се посебно често користе аспирин, аналгин и амидопирин.

Лекови који се узимају за разне болести (АРИ, пнеумонија, погоршање хроничног тонзилитиса, болести кардиоваскуларног система, бубрега итд.) могу имати алергијски ефекат.

У проучавању патогенезе Лајеловог синдрома, бројни аутори дају предност алергијској теорији. Доказ за ову претпоставку је присуство у анамнези различитих алергијских болести (алергијски дерматитис, полиноза, поленска грозница, бронхијална астма, уртикарија итд.) код огромне већине пацијената које су они прегледали. Код пацијената је утврђена повећана фибринолитичка активност и повећање времена згрушавања крви, што потврђује водећу улогу васкуларних лезија у развоју Лајеловог синдрома. Имунофлуоресценција није открила антинуклеарна и антимитохондријална антитела у епидермису, нити су утврђене промене у садржају имуноглобулина у крви. Ови подаци су омогућили да се потврди да се Лајелов синдром не може тумачити као феномен имунодефицијенције - он се заснива на акутном оштећењу ћелија изазваном ослобађањем лизозомалних структура.

Развој Лајеловог синдрома, без обзира на узроке који су изазвали ову болест, почиње изненада, праћен порастом телесне температуре на 38-40°C, наглим погоршањем здравственог стања, слабошћу, често главобољом и артралгијом. Кожне манифестације се јављају 2-3. дана, најчешће у облику еритематозних мрља са израженим едемом, које подсећају на осип са полиморфним еритемом. Затим се брзо, у року од 24 сата, придружује хеморагијска компонента, која се обично јавља у централном делу елемента, дајући еритему заједно са растућом периферијом контуру типа „ириса“. Постепено, централна зона елемената добија сивкасто-пепељасту боју - долази до ексфолијације епидермиса.

Према неким ауторима, једини поуздан објективни критеријум за дијагностиковање Лајеловог синдрома је епидермална некролиза. Потоњу потврђују типични симптоми: у лезијама и ван њих, у подручјима „здраве“ коже, епидермис се спонтано љушти и при најмањем додиру (симптом „мокрог платна“) одбацује се са формирањем опсежних, изузетно болних ерозивних површина које луче обилни серозни или серозно-хеморагични ексудат.

Како процес напредује, пликови испуњени серозним садржајем настављају да се појављују, брзо повећавајући запремину и величину при најмањем притиску на њихову површину, па чак и када пацијент промени положај. Николскијев симптом је оштро позитиван (маргинални и на споља непромењеним подручјима). Примећује се бол целе коже при додиру. Истовремено са кожним манифестацијама, у процес могу бити укључени црвена ивица усана, слузокоже усне и носне дупље, гениталија. Често су захваћене слузокоже очију, што може довести до замућења рожњаче и смањења оштрине вида, атоније сузних канала и хиперсекреције сузних жлезда.

Од кожних додатака, нокти су посебно често погођени, а коса је ређе погођена. У тешким случајевима Лајеловог синдрома може се приметити одбацивање нокатних плоча.

Обимне ерозивне површине на кожи и слузокожи луче обилни серозни или серозно-хеморагични ексудат, који се на неким местима суши уз формирање кора. У случају секундарне инфекције, природа исцедка постаје гнојна, јавља се специфичан мирис „трулог протеина“. Присилни положај пацијента због оштрог бола коже и ерозивних површина често доводи до појаве чирева углавном на местима притиска – у пределу лопатица, лакатних зглобова, сакрума и пета. Карактеристика ових чирева је споро зарастање.

Оштећење оралне слузокоже прати саливација, због јаког бола, гутање и једење су отежани. Ерозија слузокоже уретре доводи до проблема са мокрењем.

Код пацијената са Лајеловим синдромом могуће је оштећење унутрашњих органа (хипостатска пнеумонија, токсично-алергијски миокардитис, дехидрација, хеморагични гломерулонефритис, анурија, активација фокалних жаришта инфекције) на позадини наглог смањења одбрамбених снага организма.

Фазе

У зависности од тежине тока, разликују се блага, умерена и тешка токсикодермија. Благе лезије (I степен) укључују свраб коже, умерену уртикарију, фиксни еритем са појединачним жариштима, макулопапуларни облик ексудативног еритема, ограничене облике представљене папуларним осипом типа лихен планус. Опште стање пацијента се не мења или се мења безначајно. У крви се може приметити еозинофилија.

Умерена токсикодермија (II степен) обухвата уртикарију са великим бројем пликова, Квинкеов стек, распрострањене осипе еритематозно-пјегаве, еритематозне, папуловезикуларне и булозне природе, хеморагични васкулитис једноставног, реуматоидног или абдоминалног пурпурног типа. У овој фази болести примећује се повећање телесне температуре, промене у крви, а понекад и оштећење унутрашњих органа.

Тешке лезије (трећег степена) укључују Лајелов синдром, Стивенс-Џонсонов синдром, еритродерму, нодуларни некротизирајући васкулитис, јододерму, бромодерму и друге осипе изазване алергијом на лекове у комбинацији са анафилактичким шоком, комплексом симптома серумске болести, системским еритематозним лупусом и нодуларним периартеритисом.

Тешки облици токсикодермије обично су праћени оштећењем унутрашњих органа и могу довести до смрти пацијента, посебно уз касну дијагнозу и неадекватну терапију. Најчешћи су макулопапуларни, макуло-уртикаријални осипи, ређе булозни, везикуларни и пустуларни облици токсикодермије.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Дијагностика токсидерма

У крви пацијената, у почетку се јавља умерена, затим значајно повећана леукоцитоза (8,0-10,0-10 ⁹ /л), неутрофили се померају улево, повећава се број тракастих неутрофила на 40-50%. Код посебно тешких облика ове болести може се развити агранулоцитоза или панцитопенија. Биохемијске промене у крви се изражавају смањењем садржаја калијума и калцијума, хипопротеинемијом. У урину се одређују умерена хематурија, пиурија, појављују се хијалински, воштани и грануларни цилиндри - резултат оштећења бубрежног тубуларног система.

[ 28 ], [ 29 ]

Третман токсидерма

Муњевито брзо напредовање болести, које доводи до потпуног оштећења коже, нагло погоршање општег стања захтевају хитне хитне терапијске мере. Основа специјализоване и комбиноване терапије су кортикостероидни хормони (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон), који се прописују у првим данима болести у дози од 250 до 300 мг, у зависности од тежине процеса и обима лезије. Покушаји лечења пацијената без употребе кортикостероида или уз употребу малих лоза обично су се завршавали смрћу.

Недавно се у случају Лајеловог синдрома, уз уобичајену хипосензибилизирајућу терапију (антихистаминици, препарати калцијума, аскорбинска киселина), користи хемодеза.

Масивна терапија кортикостероидним хормонима, опсежне површине рана које представљају „улазна врата“ за гнојну инфекцију, развој хипостатске пнеумоније и активација фокалних жаришта инфекције приморавају на укључивање цефалоспоринских антибиотика у терапију у дневној дози од 4-6 г.

Спољашња терапија и пажљива нега коже и слузокоже играју огромну улогу у лечењу пацијената са Лајеловим синдромом. Употреба кератопластичних емулзија, масти са додатком антимикробних средстава у комбинацији са уљем морске пасјаковине, шипка, ретинол ацетата, свакодневних облога, третмана ерозивних и улцеративних површина растворима анилинских боја служе као ефикасно средство за обнављање оштећене коже и слузокоже.

Што се тиче прогнозе, благовремена хоспитализација пацијента и рана дијагноза болести су од великог значаја код Лајеловог синдрома.

Дакле, у лечењу било ког облика токсикодерме, главни су:

• прекид узимања лека који је изазвао Лајелов синдром;
• употреба клистира за чишћење, диуретика;
• терапија хипосензитизације - препарати калцијума, антихистаминици (супрастин, тавегил, диазолин, итд.):
• детоксикациона терапија (хемодеза, сорбитол, итд.):
• примена кортикостероидних хормона у тешким случајевима.