Стратегије лечења дијабетичке нефропатије

Стратегија лечења дијабетичке нефропатије може се поделити у три фазе:

• примарна превенција дијабетичке нефропатије, усмерена на спречавање развоја бубрежне патологије код пацијената са нормоалбуминуријом;
• секундарна превенција дијабетичке нефропатије (лечење пацијената са микроалбуминуријом ради спречавања тешког протеинуричког стања дијабетичке нефропатије);
• терцијарна превенција дијабетичке нефропатије (терапеутске мере код пацијената са дијабетес мелитусом са протеинуријом у циљу успоравања пада функције бубрежне филтрације и прогресије хроничне бубрежне инсуфицијенције).

Примарна превенција

Циљ примарне превенције дијабетичке нефропатије је спречавање развоја микроалбуминурије код пацијената са дијабетес мелитусом са нормоалбуминуријом, који имају висок ризик од развоја дијабетичке болести бубрега. Ризична група за развој микроалбуминурије укључује пацијенте са дијабетес мелитусом са:

• незадовољавајућа компензација метаболизма угљених хидрата (HbA1c>7%);
• трајање дијабетес мелитуса дуже од 5 година;
• хиперфилтрација и смањена функционална бубрежна резерва;
• присуство ретинопатије;
• присуство хиперлипидемије.

Компензација метаболизма угљених хидрата постиже се рационалним избором хипогликемијских лекова. Подаци из великих студија указују да је оптимална компензација метаболизма угљених хидрата (смањење HbA1c на ниво мањи од 7,5%) омогућила смањење ризика од микроалбуминурије за 34%, а протеинурије за 43% у DCCT студији и смањење ризика од микроангиопатије за 25% у UKPDS студији.

Разматра се употреба АЦЕ инхибитора за нормализацију интрареналне хемодинамике у супресорској дози (5 мг/дан). У студијама М.В. Шестакове код пацијената са дијабетес мелитусом са хиперфилтрацијом и недостатком функционалне бубрежне резерве, лечење АЦЕ инхибиторима у супресорској дози током 1 месеца довело је до обнављања интрагломеруларних хемодинамских параметара. Међутим, за коначан развој тактике лечења неопходне су велике контролисане рандомизоване студије.

Дакле, главни принципи примарне превенције дијабетичке нефропатије сматрају се идеалном (оптималном) компензацијом метаболизма угљених хидрата - одржавањем HbA1c <7,5% и прописивањем АЦЕ инхибитора у присуству знакова интрагломеруларне хипертензије (у одсуству функционалне бубрежне резерве) чак и са нормалним крвним притиском.

Секундарна превенција

Секундарна превенција дијабетичке нефропатије подразумева терапијске мере усмерене на спречавање прогресије патолошких промена у бубрезима код пацијената са дијабетес мелитусом са дијабетичком нефропатијом у фази микроалбуминурије. Као што је раније напоменуто, ово је последња, реверзибилна фаза дијабетичке нефропатије, па је изузетно важно благовремено је дијагностиковати и предузети све неопходне превентивне мере.

Може се идентификовати неколико најважнијих фактора ризика за брзу прогресију дијабетичке нефропатије у фази микроалбуминурије:

• HbA1c>7,5%; албуминурија више од 100 мг/дан;
• крвни притисак > 130/85 mmHg;
• укупни серумски холестерол већи од 5,2 ммол/л.

Као и у претходној фази, главни терапијски принципи усмерени на спречавање преласка микролбуминурије у протеинурију укључују компензацију метаболизма угљених хидрата, корекцију интрареналне хемодинамике и, ако је потребно, антихипертензивну и терапију за снижавање липида.

Да би се надокнадио метаболизам угљених хидрата код пацијената са дијабетес мелитусом типа 1, пракса интензивне инсулинске терапије треба да буде фундаментална у постизању висококвалитетне метаболичке контроле. До данас је спроведено више од 5 великих мултицентричних рандомизованих студија, које потврђују предности интензивне инсулинске терапије у поређењу са традиционалном терапијом у постизању добре компензације дијабетес мелитуса и спречавању прогресије дијабетичке нефропатије у фази микроалбуминурије.

Приликом анализе резултата студија, испоставило се да није сваки ниво микроалбуминурије реверзибилан чак ни уз оптималну компензацију метаболизма угљених хидрата. Тако је у Стено студијама показано да је при нивоу микроалбуминурије мањем од 100 мг/дан, компензација дијабетес мелитуса довела до смањења излучивања албумина урином на нормалне вредности, при микроалбуминурији > 100 мг/дан, чак и уз дуготрајну компензацију дијабетес мелитуса, излучивање албумина урином се није смањило.

Велики број рандомизованих, двоструко слепих, контролисаних студија спроведен је ради проучавања нефропротективне активности АЦЕ инхибитора у трајању од 2 до 8 година код нормотензивних пацијената са дијабетесом мелитусом типа 1 и дијабетичком нефропатијом у фази микроалбуминурије. Све студије без изузетка довеле су до консензуса да АЦЕ инхибитори ефикасно инхибирају прогресију дијабетичке нефропатије у фази микроалбуминурије. Највећа студија је открила да се од 235 пацијената са дијабетесом мелитусом типа 1 са микроалбуминуријом, након 2 године лечења, протеинурија развила само код 7% пацијената који су примали каптоприл и код 21% пацијената који су примали плацебо (The Microalbuminuria Captopril Study Group, 1996). Дуготрајно лечење (више од 8 година) АЦЕ инхибиторима код пацијената са микроалбуминуријом такође омогућава очување филтрационе функције бубрега, спречавајући годишње смањење SCF.

Мање је података страних и домаћих аутора о употреби АЦЕ инхибитора код пацијената са дијабетесом мелитусом типа 2 у поређењу са пацијентима са дијабетесом мелитусом типа 1, али нису ништа мање убедљиви. Изражен нефропротективни ефекат употребе лекова у овој групи добијен је и код таквих пацијената. Прва дугорочна рандомизована двоструко слепа студија о употреби АЦЕ инхибитора код пацијената са дијабетесом мелитусом типа 2 са микроалбуминуријом показала је да се након 5 година лечења леком протеинурија развила само код 12% пацијената, док се код плацебо третмана - код 42% пацијената. Годишња стопа смањења СЦФ код пацијената лечених АЦЕ инхибиторима успорила је 5 пута у поређењу са пацијентима који су примали плацебо.

Када се код пацијената са микроалбуминуријом открије дислипидемија (хиперхолестеролемија и/или хипертриглицеридемија), неопходно је спровести скуп мера усмерених на нормализацију метаболизма липида, будући да је хиперлипидемија један од главних фактора у прогресији дијабетичке нефропатије. Ове мере укључују и немедикаментозну терапију и примену активних лекова. Успешна терапија за снижавање липида може значајно успорити брзину развоја дијабетичке нефропатије.

Рестаурација поремећене интрареналне хемодинамике може се постићи методама које не укључују лекове, посебно ограниченом конзумацијом животињских протеина. Експерименталне студије су показале да исхрана богата протеинима доводи до повећања интрагломеруларне хипертензије и, последично, до брзе прогресије гломерулосклерозе. Из тог разлога, у фази микроалбуминурије, препоручује се умерено ограничавање уноса протеина храном како би се смањила интрагломеруларна хипертензија. Оптимални садржај протеина у исхрани у овој фази оштећења бубрега не би требало да прелази 12-15% укупног дневног калоријског уноса хране, што је не више од 1 г протеина на 1 килограм телесне тежине.

Основни принципи секундарне превенције дијабетичке нефропатије:

• идеална (оптимална) компензација метаболизма угљених хидрата - одржавање HbA1c <7,5%;
• употреба АЦЕ инхибитора у супресорским дозама при нормалном крвном притиску и у просечним терапијским дозама када се крвни притисак повећа;
• спровођење терапије за снижавање липида (у случају тешке хиперлипидемије);
• дијета са умереним ограничењем животињских протеина (не више од 1 г протеина на 1 кг телесне тежине).

Терцијарна превенција

Спречавање брзог пада функције бубрежне филтрације и развоја хроничне бубрежне инсуфицијенције код пацијената са дијабетес мелитусом у протеинуричној фази дијабетичке нефропатије назива се терцијарна превенција дијабетичке нефропатије.

Фактори ризика за брзо смањење функције бубрежне екскреције азота код пацијената са дијабетес мелитусом у фази протеинурије: HbA1c>8%, крвни притисак>130/85 mmHg, хиперлипидемија (укупни серумски холестерол преко 5,2 mmol/l, серумски триглицериди преко 2,3 mmol/l), протеинурија преко 2 g/дан, исхрана богата протеинима (преко 1 g протеина по 1 kg телесне тежине), недостатак систематског лечења артеријске хипертензије (посебно, АЦЕ инхибиторима).

На основу наведених фактора ризика за брзи развој хроничне бубрежне инсуфицијенције, главни терапијски принципи у овој фази су компензација метаболизма угљених хидрата, корекција крвног притиска, терапија за снижавање липида и дијета са ниским садржајем протеина.

Код пацијената са дијабетесом мелитусом типа 1, најрационалнији метод одржавања компензације/субкомпензације метаболизма угљених хидрата у фази протеинурије остаје метод интензивне инсулинске терапије; код пацијената са дијабетесом мелитусом типа 2, употреба оралних хипогликемијских лекова. Ако су неефикасни, пацијенти се пребацују на инсулинску терапију.

У фази протеинурије, даља судбина пацијента са дијабетесом зависи од успешног избора антихипертензивних лекова. Ако пацијент са тешком дијабетичком нефропатијом успе да стабилизује крвни притисак на нивоу који не прелази 130/85 mm Hg, брзина смањења филтрационе функције бубрега се успорава за 3-5 пута, што значајно одлаже појаву терминалне бубрежне инсуфицијенције. АЦЕ инхибитори, који имају снажан антихипертензивни и нефропротективни ефекат, најефикаснији су код пацијената са дијабетичком нефропатијом у фази протеинурије. Да би се појачао антихипертензивни ефекат, лекови ове групе могу се комбиновати са блокаторима калцијумових канала, диуретицима, бета-блокаторима.

Активну хиполипидемијску терапију за дијабетес треба започети тек након што се постигне компензација (или субкомпензација) метаболизма угљених хидрата. Ако ниво холестерола остане унутар 5,2-6,2 ммол/л, прописује се немедикаментозна хиполипидемијска терапија, која укључује придржавање дијете са ниским садржајем холестерола, повећање обима физичке активности, ограничавање уноса алкохола итд. Ако такве мере не доведу до смањења нивоа холестерола у року од 3 месеца, онда се прописује медикаментозна хиполипидемијска терапија.

Активна хиполипидемијска терапија лековима се одмах прописује у случају веома високог нивоа серумског холестерола (више од 6,5 ммол/л), јер су такве вредности холестерола повезане са високим ризиком од смртности од кардиоваскуларне патологије.

У фази изражене протеинурије, уводи се строже смањење уноса животињских протеина - на 0,7-0,8 г по 1 кг телесне тежине. Таква ограничења су неопходна како би се смањило хемодинамско оптерећење бубрега изазвано исхраном са високим садржајем протеина и како би се смањило филтрационо оптерећење протеина на бубреге. Ефикасност исхране са ниским садржајем протеина код пацијената са дијабетес мелитусом је одавно доказана у бројним клиничким студијама које су показале смањење протеинурије, успоравање прогресивног пада филтрационе функције бубрега и стабилизацију крвног притиска код пацијената са израженом фазом дијабетичке нефропатије. Овакво ограничење уноса животињских протеина морају се придржавати не само пацијенти са умереном протеинуријом, већ и пацијенти са развијеним нефротским синдромом, када губитак протеина урином прелази 3,5 г/дан.