Стандарди лечења исхемијског и хеморагичног можданог удара

Године 1995, објављени су резултати NINDS студије о активатору ткивног плазминогена. Ово је била прекретница у лечењу можданог удара јер је пружило први дефинитиван доказ да се оштећење мозга од можданог удара може ограничити терапијском интервенцијом. Ово је учинило мождани удар правом неуролошком хитном ситуацијом. Тренутно је активатор ткивног плазминогена праћен дуготрајном применом антитромботског средства једини доказани третман за мождани удар. Међутим, бројни лекови са наводним неуропротективним ефектима тренутно пролазе кроз клиничка испитивања фазе II и III. Могуће је да ће се, као у случају срчане исхемије, ускоро користити комбинација реперфузије и цитопротекције у лечењу можданог удара.

У прошлости је било општеприхваћено да се исхемијска повреда мозга развија брзо, пошто неуролошки дефицит достиже своју максималну тежину убрзо након појаве симптома. Веровало се да чак и ако се угрожено мождано ткиво може спасити, то не би утицало на коначан исход, јер се функционални дефицит не би променио. Поред тога, није било информација о времену потребном за настанак неповратног оштећења мозга, јер није постојао начин да се интервенише у овом процесу. Анализа клиничких података довела је до претпоставке да се оштећење мозга јавља брзо и достиже своју максималну тежину у време појаве симптома.

Овај закључак је донекле поткрепљен подацима добијеним у проучавању церебралне перфузије у случају срчаног застоја. У овом случају, временски оквир церебралне исхемије може се лако проценити. Када срчана активност престане, церебрална перфузија брзо пада на нулу, а реперфузија мозга јасно одговара тренутку обнављања артеријског притиска. Мозак може да толерише прекид снабдевања крвљу не дуже од 10 минута, након чега долази до неповратног оштећења најосетљивијих делова мозга. Мање осетљиви делови мозга су у стању да преживе глобалну исхемију само још неколико минута. Дакле, масивно оштећење мождане коре настаје ако се пацијент реанимира више од 15 минута након срчаног застоја. Други органи нису много отпорнији на исхемију од мозга. Бубрези, јетра и срце су обично значајно оштећени током срчаног застоја таквог трајања да је довољно за развој масивног оштећења мозга. Изненадни почетак симптома можданог удара довео је до уверења да оштећење мозга брзо постаје неповратно. То је, донедавно, довело до закључка да лечење можданог удара у акутној фази вероватно неће имати никаквог ефекта.

Исхемијска пенумбра

Срећом, артеријска оклузија одговорна за исхемијски мождани удар не прекида снабдевање крвљу свим захваћеним деловима мозга, јер само у неким деловима перфузија опада до нивоа који се види код срчаног застоја. У овој централној зони исхемије, неповратна оштећења се вероватно развијају у року од неколико минута и, барем тренутно, нису лечива. Међутим, већина захваћеног можданог ткива је подложна средњим нивоима исхемије, јер што је већа удаљеност од централне зоне, то је већа перфузија, све до подручја нормалне перфузије коју обезбеђује други крвни суд. Постоји одређени праг перфузије изнад којег мождано ткиво може да преживи неограничено; могућ је само привремени губитак функције, али инфаркт се никада не развија. Граница зоне инфаркта код оклузије церебралне артерије дефинисана је линијом прага перфузије, која одваја ткиво које ће преживети од оног које ће касније бити подвргнуто некрози.

Смањена перфузија узрокује тренутни губитак функције, што објашњава брзи почетак симптома који брзо достижу свој максимални развој. Иако се симптоми брзо јављају, потребно је неко време да се развије потпуни инфаркт. Експериментални модели церебралне исхемије показали су да блага исхемија мора да се одржава 3–6 сати да би се започео инфаркт. Ако се инфаркт није развио након 6 сати благо смањене церебралне перфузије, неће се даље развијати. Регион средњег смањења перфузије у коме се инфаркт може развити у року од неколико сати назива се исхемијска пенумбра. То је примарна мета за терапију акутног можданог удара. Реалност исхемијске пенумбре као региона мозга који се може спасити након развоја симптома можданог удара тешко је доказати код пацијената, али њено постојање произилази из резултата добијених у експерименталним моделима исхемије. До недавно нису постојале методе које би могле да проучавају церебралну перфузију или функционално стање људског мозга током исхемијске епизоде. Тренутно се проучавају могућности нових техника магнетне резонанце - дифузионо-пондерисане и перфузионе МРИ - у диференцирању реверзибилних и иреверзибилних исхемијских лезија мозга.

Група за мождани удар и концепт „можданог удара“

С обзиром на организационе тешкоће повезане са довођењем пацијента у болницу и мобилизацијом лекара за спровођење хитних дијагностичких и терапијских мера, у медицинским установама треба организовати посебне групе специјализоване за лечење можданог удара. Термин „церебрални напад“ се предлаже као алтернатива термину „мождани удар“ како би се нагласило да је церебрална исхемија тренутно подједнако лечиво стање као и срчани удар.

Како хитна терапија можданог удара постаје стандард неге, болнице би требало да успоставе систем за брзо испитивање пацијената са знацима церебралне исхемије, баш као што то раде код срчане исхемије. Као и код акутне срчане исхемије, пацијенте са акутном церебралном исхемијом треба хоспитализовати само у оним болницама где је могуће брзо испитивање и започети лечење.

Једина тренутно доступна специфична акутна терапија за исхемијски мождани удар је тПА, коју треба применити у року од 3 сата од појаве симптома. Пре примене тПА, треба урадити ЦТ главе како би се искључило интрацеребрално крварење. Стога, минимални захтеви за ресурсе за лечење можданог удара укључују могућност брзог неуролошког прегледа, ЦТ скенирања и тПА.

Терапеутске стратегије за лечење можданог удара

Принципи хитног лечења можданог удара су исти као и они који се користе у лечењу срчане исхемије. Код срчане исхемије користи се неколико стратегија за минимизирање оштећења срчаног мишића, од којих је прва, реперфузија, од кључне важности. Проток крви мора бити обновљен што је брже могуће како би се спречило даље оштећење. У том циљу, тромболиза се обично изводи у акутној фази како би се обновила перфузија, што се затим често допуњује структурном рестаурацијом артерија, било балонском ангиопластиком или коронарним бајпасом. Цитопротективна терапија се такође користи за повећање отпорности срчаног мишића на исхемију, омогућавајући му да дуже преживи на ниском нивоу перфузије. Дакле, фармаколошка интервенција смањује оптерећење на срце, омогућавајући исхемијском ткиву да преживи период ниске перфузије. Поред тога, пацијентима са срчаном исхемијом се прописују лекови за спречавање накнадних исхемијских епизода. У ту сврху се користе антикоагуланти и антитромбоцитни агенси, спречавајући стварање тромба.

Реперфузија и тромболитичка терапија

С обзиром на немогућност брзог и поузданог мерења перфузије код пацијената са симптоматском церебралном исхемијом, мало се зна о спонтаном току исхемије. Постојећи подаци указују на то да се спонтана реперфузија често јавља код церебралне исхемије. Међутим, чини се да се таква реперфузија јавља након што је изгубљена могућност ограничавања запремине оштећеног ткива.

Прво искуство са тромболитичком терапијом код срчане исхемије добијено је интраартеријском применом ензима који растварају тромб или њихових активатора, као што су урокиназа, стрептокиназа или тПА. Након што је показана практична вредност интраартеријске терапије, испитане су могућности интравенске тромболизе под контролом коронарне ангиографије.

Почетне студије тромболизе код можданог удара такође су укључивале интраартеријску примену тромболитика. Резултати су често били драматични: након растварања тромба и брзог чишћења оклузије великих крвних судова, многи пацијенти су доживели значајан опоравак неуролошке функције. Међутим, студије су показале да је главна компликација тромболитичке терапије хеморагија, која је посебно честа када су покушаји лизирања тромба учињени много сати након почетка исхемије.

Студија тПА коју су спровели Национални институти за здравље (САД) показала је ефикасност интравенске тромболизе код можданог удара. Побољшање исхода можданог удара примећено је након 3 месеца, мерено помоћу 4 скале оцењивања. Студија тПА је била добро осмишљена и потврдила је потребу за минимизирањем времена између појаве симптома и лечења. Један од циљева студије био је тестирање клиничког протокола који би се могао користити у било којој болници где су доступни брзи неуролошки преглед и ЦТ скенирање. Пошто је сврха студије била да се процени ефикасност тПА у рутинском клиничком окружењу, ангиографија није извршена. Стога су претпоставка о оклузији крвног суда и процена ефикасности лечења засноване само на клиничким подацима. Није била сврха студије да се утврди да ли лек заправо изазива реперфузију.

Главна компликација тромболитичке терапије је церебрална хеморагија. Учесталост интрацеребралне хеморагије у студији тПА била је 6,4%. Ова стопа је била знатно нижа него у Европској студији стрептокиназе (21%), која није успела да покаже терапеутски ефекат тромболизе. Иако је примена тПА изазвала неколико случајева фаталне интрацеребралне хеморагије, није било значајне разлике у стопи морталитета након 3 месеца између лечене и контролне групе.

Протокол третмана активатором ткивног плазминогена (tPA)

Критеријуми за укључивање

• Сумња на акутни исхемијски мождани удар
• Могућност примене тПА у року од 3 сата након појаве првих симптома
• Нема скорашњих промена на ЦТ-у (искључујући благе ране знаке исхемије)

Критеријуми за искључење

• Интрацеребрално крварење или сумња на спонтано субарахноидно крварење
• Брзо побољшање које указује на ТИА
• Минимална тежина симптома (скала за мождани удар Националног института за здравље, САД - мање од 5 поена)
• Мождани удар или тешка повреда главе у последња 3 месеца
• Историја интрацеребралног крварења која може повећати ризик од накнадног крварења код пацијента
• Велика операција у претходних 14 дана
• Крварење из гастроинтестиналног или генитоуринарног тракта у последње 3 недеље
• Некомпримирана артеријска пункција у претходних 7 дана
• Лумбална пункција у претходних 7 дана
• Систолни притисак >185 mmHg или дијастолни притисак >110 mmHg или потреба за активном антихипертензивном терапијом (нпр. нитропрусидом)
• Употреба варфарина или хепарина у претходних 48 сати (употреба аспирина или тиклопидина је дозвољена)
• Коагулопатија (са повећањем парцијалног тромбопластинског и протромбинског времена или смањењем броја тромбоцита - испод 100.000 у 1 μl)
• Могућност трудноће (жене у плодном добу морају имати негативан тест на трудноћу)
• Сумња на перикардитис
• Знаци узнапредовале болести јетре или терминалне бубрежне инсуфицијенције
• Епилептични напад на почетку можданог удара
• Кома при пријему
• Симптоматска хипогликемија

Препоруке за клиничку употребу тПА су у складу са протоколом студије. Доза треба да буде 0,9 мг/кг и не сме да прелази 90 мг. Од посебног значаја је захтев да од појаве симптома (време које треба јасно дефинисати) до примене лека не сме да прође више од 3 сата. Лек није индикован за пацијенте са благим или брзо регресирајућим симптомима. Контраиндикација за употребу тПА је доказ о интрацеребралној хеморагији на ЦТ снимку. Клиничко испитивање није укључивало пацијенте са систолним притиском већим од 185 mm Hg или дијастолним притиском већим од 110 mm Hg. У неким случајевима, коришћени су благи антихипертензивни агенси како би се осигурало да крвни притисак испуњава критеријуме за укључивање. Иако треба поштовати овај захтев протокола, треба бити опрезан како би се избегло прекомерно смањење крвног притиска.

Такође је потребан опрез при примени тПА пацијентима са раним хиподензним лезијама на ЦТ снимку. Иако такви пацијенти нису искључени из тПА испитивања, резултати су показали да је инциденција хиподензних лезија код пацијената са симптоматским интракранијалним крварењем била 9% (4 пацијента су примала тПА, 2 су примала плацебо), у поређењу са 4% у укупној групи. Пошто ране хиподензне лезије на ЦТ снимку могу указивати на грешку у времену појаве симптома, а број таквих пацијената је мали, вероватно је најбоље уздржати се од тПА код ове групе пацијената.

На основу резултата испитивања тПА, неки стручњаци се противе употреби овог лека, наводећи релативно висок ризик од компликација. Међутим, чак и узимајући у обзир ова ограничења, треба напоменути да је употреба лека у целини довела до статистички значајног побољшања исхода можданог удара. Чини се вероватним да ће се, како се искуство са леком акумулира, његова употреба проширити. Тренутно су у току покушаји да се оптимизује протокол како би се минимизирале хеморагичне компликације и да се утврди да ли је комбинација тПА са другим лековима, посебно неуропротективним средствима, ефикасна.

Активатор ткивног плазминогена и реперфузија

Церебрална васкулатура није испитивана током испитивања тПА. Испитивање је подељено у два дела. Први је завршен прегледом пацијента 24 сата након примене тПА, у време када ефекат лечења још није могао бити демонстриран коришћењем клиничких скала. Терапеутски ефекат је постао очигледнији током другог дела студије, 3 месеца након примене лека. Неке студије које су користиле интраартеријски тПА укључивале су идентификацију зачепљених артерија, што је омогућило да се артеријска проходност повеже са клиничким манифестацијама. Пошто је обнављање протока крви праћено драматичном регресијом симптома у неким случајевима, може се претпоставити да ефекат тПА може бити повезан не само са директним ефектом на зачепљену артерију, већ и са његовим ефектом на примарне колатерале, које су подложне секундарној оклузији због ниског протока крви. С друге стране, нема сумње да тПА подстиче реперфузију погођеног подручја мозга, јер је одлагање у примени лека повезано са развојем хеморагија које указују на реперфузију.

Друге стратегије за подстицање реперфузије

У моделу реверзибилне оклузије средње мождане артерије код пацова, блокирање адхезије леукоцита смањило је величину исхемијске лезије. Након исхемије, ендотелне ћелије у погођеном региону мозга повећале су експресију молекула адхезије леукоцита ICAM-1. Пошто је величина исхемијске зоне смањена у експерименталном моделу коришћењем моноклонских антитела на ICAM-1 примењених током реперфузије, може се претпоставити да ендотелни одговор на исхемију успорава опоравак током реперфузије. Стога, опоравак перфузије може бити потпунији уз инхибицију адхезије леукоцита.

Још један фактор који може смањити церебрални проток крви током реперфузије је тромбоза малих колатералних крвних судова. Могуће је да је растварање ових тромба важна компонента дејства tPA. Антитромботички агенси попут аспирина или хепарина такође могу бити корисни у овим случајевима.

Друге стратегије се могу користити за побољшање перфузије након исхемије, а њихова ефикасност је проучавана и на животињским моделима и код пацијената. Од њих, хипертензија и хемодилуција су најинтензивније проучаване. Потенцијал за изазивање хипертензије је добро проучен код трауматске повреде мозга, где повећан интракранијални притисак ограничава церебралну перфузију. Хипертензија се често користи у лечењу субарахноидног крварења, где церебрални вазоспазам смањује перфузију и може довести до секундарне исхемијске повреде мозга.

Ендотелни азот-оксид такође игра важну улогу у реперфузији можданог ткива. Азот-оксид се производи у различитим ткивима, укључујући ендотел, где служи као интрацелуларни и интерћелијски медијатор. Азот-оксид, снажан вазодилататор, нормално одржава артеријски проток крви, али може бити и медијатор исхемијског неуронског оштећења. Ефекти на нивое азот-оксида у експерименталним моделима церебралне исхемије дали су супротстављене резултате, јер исход зависи од односа између његовог ефекта на церебралну перфузију и његовог неуротоксичног ефекта.

У клиничком окружењу, није увек неопходно тежити строгој контроли крвног притиска у уском опсегу у акутној фази можданог удара, са изузетком већ поменуте ситуације када пацијенти примају тПА. Иако је хипертензија фактор ризика за мождани удар на дужи рок, она може побољшати перфузију у акутној фази можданог удара. Тек када крвни притисак порасте до опасних нивоа, интервенција постаје неопходна. Антихипертензивни лекови се често прекидају у акутној фази можданог удара, али је то контраиндиковано код пацијената који узимају бета-блокаторе, јер њихов прекид може изазвати исхемију миокарда, па се предност даје средствима која смањују симптоме артеријске оклузије. Фармакодинамички ефекти таквих лекова требало би да утичу на контрактилни одговор крвних судова, церебрални проток крви и реолошка својства крви.

Халидор (бенциклан) поуздано повећава ниво церебралног протока крви у исхемијском подручју када се примењује интравенозно, без изазивања ефекта „крађе“. У том смислу, вреди поменути податке према којима бенциклан може да опусти склеротски измењене крвне судове. Током исхемије, вероватноћа супресије способности еритроцита да се крећу повећава. Употреба бенциклана изазива два патогенетска ефекта: супресију осмотске плазмолизе и вискозности цитосола еритроцита, а такође елиминише нехомогену расподелу мембранских протеина.

Учесталост реоклузије стенозираних крвних судова након катетеризационе деоблитерације Дотер методом може се значајно смањити употребом бенциклана. У двоструко слепој студији, Зајтлер (1976) је открио да бенциклан у дози од 600 мг дневно орално смањује учесталост ретромбозе крвних судова са обнављањем проходности у истој мери као и АСА.

Појединачне компоненте вискозности целе крви - агрегација и еластичност тромбоцита, коагулабилност - мењају се са одређеним фармаколошким ефектом. Анализа корелације открила је линеарну везу између концентрације бенциклана и смањења спонтане агрегације тромбоцита. Лек смањује апсорпцију аденозина од стране тромбоцита, док истовремено инхибира серотонином индуковану реакцију ослобађања садржаја тромбоцита. Ово се првенствено односи на протеин бета-тромбоглобулин (П-ТГ). Према најновијим подацима, садржај бета-ТГ требало би да корелира са АГ. Приликом употребе бенциклана, ниво бета-ТГ у крвној плазми значајно се смањио.

Бенциклан блокира Ca канале, смањује интрацелуларну концентрацију Ca2 ⁺, активира NO синтазу, повећава производњу NO. Истовремено, инхибира фосфодиестеразу, селективно блокирајући 5-HT серотонин рецепторе у еритроцитима и тромбоцитима, што доводи до акумулације цикличног AMP-а, што индиректно утиче на смањење адхезије леукоцита, омогућавајући обнављање протока крви у микросудовима.

Стога, чињеница употребе Галидора код пацијената са можданим ударом постаје разумљива. Препоручена доза лека треба да буде најмање 400 мг дневно. Трајање употребе лека зависи од тежине васкуларне патологије и креће се од 3 недеље до 3 месеца, са накнадним поновљеним курсевима након шест месеци.

Истовремено, не треба заборавити чињеницу да употреба бенциклана код пацијената са тешком срчаном патологијом може изазвати повећање тахиаритмије, али је доказано да 90% пацијената не доживљава нежељене ефекте и компликације приликом употребе бенциклана.

Контраиндикације за прописивање лека су тахиаритмија, бубрежна или хепатична инсуфицијенција, старост млађа од 18 година.

Халидор је компатибилан са лековима других фармаколошких група, међутим, када се комбинује са срчаним гликозидима и диуретицима, потребно је пратити ниво калијума у крвном серуму због могућег развоја хипокалемије. Када се комбинује са овим лековима и лековима који депресирају миокард, доза Халидора се смањује на 200 мг дневно.

Превенција рекурентних исхемијских епизода

Студије су доследно показивале висок ризик од исхемијског увећања током времена или од поновног можданог удара у другом делу мозга. Ово је у складу са концептом да је већина исхемијских можданих удара емболијске природе, при чему емболија потиче из срца или атероматозних плакова у великим крвним судовима. Сходно томе, сматра се да рано лечење антитромботичким средствима смањује ризик од поновљених исхемијских догађаја. Међутим, ефикасност овог приступа није доказана јер је већина објављених студија проценила инциденцу касног рецидива код пацијената укључених у студију недељама или месецима након можданог удара. Тренутно је у току неколико клиничких испитивања како би се проценила ефикасност ране антитромботске терапије у спречавању исхемијског увећања и спречавању накнадних исхемијских догађаја.

Формирање и увећање тромба укључује тромбоците и тромбин. Иако један или други фактор може бити важнији у једном окружењу, оба вероватно доприносе раном поновном можданом удару. Већина објављених студија процењивала је ефикасност антитромбоцитних лекова и заснивала се на дуготрајној употреби аспирина или тиклопидина за спречавање поновног можданог удара код пацијената без јасне етиологије можданог удара. Такве студије морају бити велике јер је ризик од можданог удара чак и у овој популацији релативно низак. Последњих година, неколико испитивања је процењивало ефикасност лекова у средњем пост-можданом периоду, када је ризик од поновног можданог удара посебно висок.

Аспирин

Аспирин (ацетилсалицилна киселина) неповратно инхибира циклооксигеназу ацетилирањем функционално важног серинског остатка ензима. Циклооксигеназа промовише конверзију арахидонске киселине у многе еикозаноиде, укључујући простагландине и тромбоксане. Иако аспирин може имати друге ефекте, инхибиција циклооксигеназе је кључна за спречавање тромбозе. Пошто тромбоцити немају једро, они нису у стању да синтетишу нови ензим након што аспирин инхибира постојећу циклооксигеназу. Стога, у ту сврху, лек треба узимати само једном дневно, иако његово време полураспада не прелази 3 сата, али трајање његовог дејства одговара животном веку тромбоцита.

Аспирин је лек који се најчешће користи за смањење ризика од поновљеног можданог удара. Најмање четири велика клиничка испитивања су показала ефикасност аспирина код пацијената који су имали ТИА или мождани удар. Ограничење ових испитивања је то што је, генерално, процена ефикасности лека укључивала не само поновљене мождане ударе већ и друге догађаје, попут смрти. Стога је превентивни ефекат аспирина на срчану исхемију закомпликовао тумачење резултата неких од ових студија о поновљеном можданом удару. Ипак, аспирин се препоручује свим пацијентима који не узимају друге антитромбоцитне или антикоагулансне лекове.

Иако су докази о способности аспирина да смањи ризик од поновног можданог удара јасни, важно је разумети контекст у коме се ове студије спроводе. Ризик од поновног можданог удара је генерално низак, на 5-10% годишње. Са аспирином, овај ризик се смањује за око 25%. Велики број пацијената потребних за такве студије понекад се погрешно тумачи као знак ниске ефикасности аспирина. Велике групе пацијената треба проучавати чак и ако су испитаници у високом ризику од поновног можданог удара, јер је вероватноћа таквих догађаја и даље ниска. С друге стране, понекад постоји погрешно схватање да антитромбоцитни лекови потпуно спречавају мождани удар. Међутим, ови лекови само смањују ризик од можданог удара, а вероватноћа поновног можданог удара се смањује за мање од половине. Стога, преживели мождани удар треба да буду информисани о континуираном ризику од можданог удара и релативној ефикасности аспирина. Пацијенти са високим ризиком од поновног можданог удара треба да буду информисани о тренутним опцијама лечења које се могу користити ако дође до новог можданог удара. Последњих година, показано је да аспирин који се даје у акутној фази можданог удара (у року од 48 сати од појаве симптома) смањује морталитет и рани рекурентни мождани удар, али изгледа да нема значајан утицај на ниво резидуалног дефекта.

Постоји извесна дебата о оптималној дози аспирина за секундарну превенцију можданог удара. Клинички подаци указују да аспирин 75 мг/дан може ефикасно смањити ризик од можданог удара и смањити ризик од смрти од инфаркта миокарда. Експериментални лабораторијски подаци показују да ниске дозе аспирина могу потпуно инхибирати циклооксигеназу. Пошто су гастроинтестинални нежељени ефекти зависни од дозе, ниже дозе изгледају пожељније. Међутим, остаје питање да ли веће дозе пружају додатну заштиту која надмашује ризик од нежељених ефеката. Последњих година постоји консензус међу стручњацима да су ниске дозе аспирина ефикасне у лечењу кардиоваскуларних болести, али не постоји такав консензус у вези са употребом аспирина у лечењу можданог удара.

Постоји контроверза око дозе аспирина потребне за смањење ризика од можданог удара, јер не постоје студије које су дефинитивно решиле ово питање. Показано је да веће дозе аспирина могу бити ефикасне код неких пацијената који су отпорни на антитромбоцитни ефекат ниских доза аспирина. Могуће је да инхибиција активности циклооксигеназе није једини механизам деловања аспирина код цереброваскуларне болести, пошто аспирин такође ацетилира низ других протеина. Пошто су ниске дозе аспирина ефикасне у спречавању смрти услед коронарне болести срца и нема података који потврђују да се оклузија церебралних крвних судова разликује по механизму од оклузије срчаних крвних судова, чини се вероватним да би ниске дозе аспирина требало да буду прилично ефикасне код пацијената са можданим ударом.

Тренутна пракса је прописивање ниских доза аспирина (75 мг/дан) како би се смањио ризик од васкуларних болести у општој популацији и средњих доза (325 мг/дан) код пацијената са већим ризиком, при чему се доза смањује ако се појаве значајни нежељени ефекти. Високе дозе аспирина (1300 мг/дан) су индиковане само када се цереброваскуларни догађаји појаве током стандардне терапије.

Најчешћи нежељени ефекат аспирина су гастроинтестинални поремећаји, који се јављају код 2-10% пацијената који узимају стандардне дозе аналгетика. Овај проценат значајно расте (до 30-90%) када се аспирин прописује особама са историјом пептичког улкуса или гастритиса. Гастроинтестинални нежељени ефекти укључују горушицу, мучнину и епигастричну нелагодност. Ови ефекти зависе од дозе и објашњавају се (барем делимично) локалним иритантним дејством лека на гастроинтестиналну слузокожу. Генерално, ентерично обложене лекове боље подноси већина пацијената, укључујући и оне са историјом пептичког улкуса или гастритиса. Поред тога, да би се спречили нежељени ефекти, препоручује се узимање аспирина са храном или са антацидима.

Аспирин треба користити са опрезом код пацијената са активним гастроинтестиналним поремећајима (као што су гастритис или чир) или са историјом ових поремећаја. Код ових пацијената препоручује се редовно праћење, мале дозе аспирина и тестирање на скривено гастроинтестинално крварење. Такође је потребан опрез приликом прописивања аспирина пацијентима који конзумирају алкохол или узимају кортикостероиде. Једина апсолутна контраиндикација за аспирин је ретка преосетљивост на салицилате.

Иритација желуца изазвана дуготрајном употребом аспирина може довести до скривеног, безболног гастроинтестиналног крварења. Уколико дође до значајног губитка крви, може се развити анемија услед недостатка гвожђа.

Већина случајева тровања аспирином узрокована је дозама знатно вишим од оних које се користе за спречавање можданог удара. Први симптоми акутне или хроничне интоксикације су често тинитус и губитак слуха. Ови симптоми обично нестају када се доза аспирина смањи. Акутно предозирање аспирином изазива метаболичку ацидозу, која укључује поспаност, конфузију, мучнину и хипервентилацију. Предозирање аспирином може бити фатално због отказивања више органа.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Тиклопидин

Лек блокира агрегацију тромбоцита инхибирањем аденозин дифосфатног пута. Као и аспирин, ефекат тиклопидина је неповратан.

Студија о можданом удару са тиклопидином и аспирином (TASS) упоредила је ефикасност аспирина и тиклопидина у спречавању поновљеног можданог удара. Резултати су показали да је тиклопидин био супериорнији од аспирина у својој ефикасности. Студија је обухватила 3.069 пацијената - стопа поновљеног можданог удара са или без смртног исхода након 3 године лечења била је 10% за тиклопидин и 13% за аспирин, тако да је заштитни ефекат тиклопидина био 21% већи. Предност тиклопидина је одржана током целог петогодишњег периода студије.

Дијареја, често праћена грчевима у стомаку, најчешћи је нежељени ефекат тиклопидина. Обично се побољшава привременим смањењем дозе. Модрице, петехије, епистакса и микроскопска хематурија су такође пријављене у клиничком испитивању, али је гастроинтестинално крварење било ретко. Као и аспирин, тиклопидин треба прекинути недељу дана пре елективне операције.

Код малог процента пацијената, тиклопидин изазива промене у крви, обично у прва 3 месеца лечења. Неутропенија је најчешћа (2,4%). Агранулоцитоза се примећује ређе, а још ређе компликације укључују апластичну анемију, панцитопенију, тромбоцитопенију, тромботичку тромбоцитопеничну пурпуру и имунолошку тромбоцитопенију. Клинички тест крви са бројем тромбоцита и бројем белих крвних зрнаца треба вршити сваке 2 недеље током прва 3 месеца лечења тиклопидином. Тиклопидин треба одмах прекинути ако се открију промене у крви или ако се развије инфекција или крварење.

Поред тога, могући су кожни осип и свраб приликом узимања тиклопидина, али су ретко тешки. У клиничком испитивању тиклопидина, осип је откривен код 5% пацијената. Обично се јављао у прва 3 месеца лечења. У неким случајевима, тиклопидин се може поново прописати након паузе од лека довољне да осип нестане - овај нежељени ефекат се можда неће поново развити.

Као и аспирин, тиклопидин треба користити са опрезом код пацијената са пептичким улкусом или гастритисом у акутној фази. Међутим, пошто, за разлику од аспирина, тиклопидин не иритира гастроинтестиналну слузокожу, треба му дати предност у односу на аспирин код ове категорије пацијената. Тиклопидин такође треба користити са опрезом код пацијената са повећаним крварењем. Безбедност комбинације лека са аспирином, варфарином и тромболитицима није проучавана.

Пошто се тиклопидин метаболише у јетри, потребан је опрез приликом прописивања пацијентима са обољењем јетре. Контраиндикован је код инсуфицијенције јетре.

Клопидогрел

Лек, хемијски сродан тиклопидину, има сличан механизам деловања. Студија је показала његову ефикасност као средство за секундарну превенцију исхемијских епизода. Приликом упоређивања резултата студија код пацијената са можданим ударом, инфарктом миокарда и периферном васкуларном болешћу, показано је да је у групи која је узимала клопидогрел, мождани удар, инфаркт миокарда или смрт повезана са васкуларним болестима забележена код 9,78% пацијената, док су се у групи која је узимала аспирин сличне епизоде јавиле код 10,64% пацијената. За разлику од тиклопидина, клопидогрел не изазива промене у крви. Тренутно је употреба лека за секундарну превенцију можданог удара одобрена од стране FDA.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Дипиридамол

Студија ESPS2 је показала да је дипиридамол 200 мг два пута дневно (као таблете са продуженим ослобађањем) био једнако ефикасан као аспирин (25 мг два пута дневно) у спречавању можданог удара, инфаркта миокарда и васкуларне смрти код пацијената са ТИА или благим можданим ударом. У поређењу са плацебом, релативно смањење ризика од можданог удара или смрти било је 13% за аспирин и 15% за дипиридамол. Такође се показало да је комбинација дипиридамола (као таблете са продуженим ослобађањем) и аспирина ефикаснија у смањењу ризика од поновног можданог удара (37%) него плацебо и само аспирин (22%). Дозни облик који садржи 200 мг дипиридамола (са продуженим ослобађањем) и 25 мг аспирина тренутно је одобрен од стране FDA за употребу у секундарној превенцији можданог удара.

[ 17 ], [ 18 ]

Хепарин

То је природна породица молекула која се налази у мастоцитима. Лек се обично добија из плућног или гастроинтестиналног ткива говеда. Хепарин је гликозаминогликан. Његова просечна молекулска тежина је око 12.000. Пошто се хепарин примењује интравенозно и стога има брз почетак деловања, користи се када је потребан брз антикоагулантни ефекат, као што је непосредна секундарна превенција можданог удара. Хепарин се користи код пацијената са највећим ризиком од можданог удара под лабораторијским праћењем. Варфарин, орални антикоагулант, користи се за дуготрајно лечење.

Док антитромбоцитни агенси блокирају агрегацију тромбоцита и успоравају стварање и раст тромба, хепарин и варфарин директно инхибирају згрушавање крви. Када се примењује у довољним дозама, хепарин може потпуно блокирати процес згрушавања крви.

Хепарин делује као катализатор, убрзавајући реакцију којом антитромбин III неутралише тромбин, ензим који помаже у претварању фибриногена у фибрин. Пошто је фибрин главни протеин који ствара угрушак у плазми, блокирање његове производње спречава стварање тромба. У нижим дозама, хепарин спречава конверзију фактора X у протромбин, а затим у тромбин.

Иако не постоје директни клинички докази који подржавају ефикасност хепарина у акутној фази можданог удара, његову употребу поткрепљују подаци који указују на терапијску ефикасност варфарина, будући да оба лека инхибирају коагулацију, иако кроз различите механизме. Пошто се антикоагулантни ефекат варфарина споро испољава, хепарин се користи у хитним ситуацијама када је потребан брз ефекат (на пример, када постоји ризик од поновног емболијског можданог удара у првих неколико дана након цереброваскуларног инцидента). Хепарин је брзоделујући антикоагулант који се користи док се не испољи пуни терапијски ефекат варфарина.

Пошто хепарин у ниској дози само спречава активацију тромбина, вероватно је најкориснији у спречавању стварања тромба и може бити аналоган дејству антитромбоцитним агенсима у спречавању агрегације тромбоцита (International Stroke Trial, 1996). Хепарин у високим дозама инактивира тромбин и стога је кориснији у случајевима када је до активације тромбина већ дошло и циљ лечења је спречавање раста тромба. Дакле, са теоријске тачке гледишта, главна сврха хепарина је спречавање развоја потпуне оклузије делимично тромбозиране артерије или спречавање ширења тромба из једне артерије у другу.

Пошто би хепарин требало да буде посебно користан у ситуацијама где долази до стварања тромба, обично се користи код пацијената са церебралном исхемијом са прогресивним или треперавим симптомима, када је захваћен само део захваћеног артеријског басена. Стога је хепарин индикован ако се симптоми церебралне исхемије, будући да су пролазни, стално понављају или повећавају („ТИА крешендо“) или, пошто су постали перзистентни, имају тенденцију да напредују (мождани удар у току). Ако су се симптоми исхемије стабилизовали и мождани удар се сматра завршеним, хепарин се не користи. Пошто је тешко предвидети како ће се одређена васкуларна епизода развијати у будућности, има смисла прописати хепарин у акутној фази исхемијског можданог удара. Након појаве симптома, симптоми се често појачавају, а мождани удар, који се чини да је завршен, заправо може напредовати. Може бити прекасно за почетак лечења усмереног на спречавање ширења можданог удара након изненадног проширења исхемијске зоне због захваћености додатног дела васкуларног корита.

Употреба нискомолекуларног хепарина значајно проширује терапијске могућности. Испитивање нискомолекуларне фракције хепарина код пацијената са дубоком венском тромбозом доњих екстремитета показало је да је у овом стању ефикаснији и практичнији лек од стандардног препарата хепарина.

У малом рандомизованом клиничком испитивању, хепарин мале молекулске тежине је даван пацијентима са можданим ударом. Резултати су показали да може побољшати неуролошки исход након 6 месеци (у поређењу са плацебом) са ниским ризиком од компликација крварења. Лечење је започето у року од 48 сати од појаве симптома и настављено је 10 дана, након чега је дат аспирин (мада се аспирин обично не одлаже до 10-12 дана). Пошто је рана терапија аспирином препозната као ефикасна, важно је упоредити ефикасност хепарина мале молекулске тежине са аспирином у овој ситуацији.

Нежељени ефекти хепарина повезани су само са његовим антикоагулантним дејством. Главни нежељени ефекат је хепарин, који може варирати у тежини од мањих модрица до већег крварења. Посебно је забрињавајућа способност хепарина да изазове интракранијалну хеморагију и подстакне хеморагичну трансформацију инфаркта. Ово захтева опрез приликом примене антикоагулантне терапије код пацијената са кардиоемболијским можданим ударом. Ризик од хеморагичне трансформације је највећи у прва 3 дана након инфаркта. У том смислу, препоручује се одлагање примене антикоагуланса код пацијената са великим кардиоемболијским можданим ударом. Не постоји општеприхваћен критеријум за обим можданог удара, али је општеприхваћено да сваки инфаркт који захвата више од трећине мождане хемисфере треба да буде укључен у ову категорију.

Посебан опрез је потребан приликом прописивања хепарина пацијентима са високим ризиком од хеморагичних компликација. Ова категорија укључује постоперативне пацијенте, пацијенте са гастроинтестиналним болестима, као што су пептични улкус, дивертикулитис или колитис. Недостатак поузданих информација о терапијској ефикасности хепарина код пацијената са можданим ударом отежава процену односа ризика и користи хепарина. Предлаже се да се уместо хепарина могу користити антитромбоцитни агенси или ниске дозе варфарина ако је ризик од крварења значајан.

Хепарин такође може изазвати акутну реверзибилну тромбоцитопенију директним утицајем на тромбоците или стимулисањем производње антитела која подстичу агрегацију тромбоцита зависну од хепарина. Пошто тромбоцитопенија може бити блага, чак и уз дуготрајну терапију, терапију хепарином треба прекинути само ако број тромбоцита значајно падне (испод 100.000/мм3 ⁾. Иако су алергијске реакције могуће, оне су ретке.

Варфарин

Неколико фактора коагулације крви подлеже карбоксилацији током активације, ензимској реакцији у којој учествује витамин К. Реметећи метаболизам витамина К, варфарин смањује производњу ових фактора и, самим тим, инхибира стварање тромба.

Важно је напоменути да варфарин не утиче директно на процес згрушавања крви и не инактивира већ функционишуће факторе згрушавања, тако да његов почетак деловања зависи од времена потребног да се активирани фактори метаболишу. Обично је потребно неколико дана редовне употребе да би се постигао максимални ефекат варфарина. Узимање веће дозе у првих неколико дана лечења не убрзава почетак дејства, али може отежати постизање стабилне дозе.

Способност варфарина да смањи ризик од кардиоемболијског можданог удара је добро утврђена. Његова ефикасност је доказана током многих година код пацијената са срчаним залисцима и вештачким залисцима, који имају највећи ризик од можданог удара. До недавно, атријална фибрилација која није повезана са срчаним залисцима није се сматрала индикацијом за варфарин. Међутим, неколико скорашњих клиничких испитивања је показало да код ове категорије пацијената варфарин смањује ризик од можданог удара за 68% без повећања вероватноће великих хеморагичних компликација. Две од ових студија су упоредиле варфарин са аспирином. У једној студији, аспирин у дози од 75 мг/дан није имао значајан користан ефекат, док је у другој, аспирин у дози од 325 мг/дан смањио ризик од можданог удара код ове категорије пацијената, при чему је ефекат био посебно изражен код пацијената са артеријском хипертензијом.

Варфарин се показао ефикаснијим од аспирина, а ризик од хеморагичних компликација код његове употребе није толико висок колико се обично верује. Стога се варфарин може сматрати леком избора код пацијената са атријалном фибрилацијом који поштују терапију. Изузетак су млађе особе које немају друге факторе ризика за мождани удар (нпр. хипертензија, дијабетес, пушење, срчана обољења). Ризик од можданог удара код ових пацијената са изолованом атријалном фибрилацијом није толико висок да би оправдао употребу варфарина.

Варфарин ретко изазива значајне нежељене ефекте који нису повезани са његовим антикоагулантним дејством. Као и код хепарина, хепарин, који се креће од мањих модрица до епизода масивног крварења, је главни нежељени ефекат варфарина.

Безбедност дуготрајне употребе варфарина потврђена је у многим студијама за широк спектар индикација. Хеморагичне компликације су обично повезане са повишеним нивоима антикоагуланта у плазми, што захтева редовно праћење стања пацијента. Међутим, хеморагичне компликације могу се јавити чак и са терапијским концентрацијама лека у крви - у случају чира на желуцу или повреде.

Варфарин може изазвати некрозу, али ова компликација је ретка. Већина случајева се јавља код жена и јавља се рано у лечењу, мада не увек након прве дозе. Некроза захвата кожу и поткожно ткиво у областима где је поткожно масно ткиво најзаступљеније - стомак, груди, задњица и бутине.

Ретко се током лечења варфарином јављају алергијске реакције и дерматитис. Такође је описан низ гастроинтестиналних поремећаја (мучнина, повраћање, дијареја).

Други третмани можданог удара

Хируршко лечење можданог удара

Северноамеричко испитивање симптоматске каротидне ендартеректомије (NASCET) показало је ефикасност ендартеректомије код пацијената са каротидном стенозом већом од 70% на захваћеној страни. Важно је напоменути да студија није правила разлику између лезија великих и малих крвних судова, нити између можданог удара и ТИА. Студија је показала да ова група има висок ризик од поновног можданог удара, посебно у првих неколико недеља након исхемијске епизоде. Ово подржава идеју да се максимална корист од ендартеректомије постиже када се операција изврши што је пре могуће - у року од неколико дана након прве исхемијске епизоде.