Лекови који се користе за мождани удар

ТАП (рекомбинантни активатор ткивног плазминогена, активаза, алтеплаза)

Доза за интравенозну примену - 0,9 мг/кг (не више од 90 мг)

Аспирин

Прописује се у дози од 325 мг/дан у облику таблете у омотачу који се раствара у цревима. Доза се смањује на 75 мг/дан ако се јаве јаке гастроинтестиналне тегобе.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Тиклопидин (Тиклид)

Уобичајена доза је 250 мг, примењује се орално 2 пута дневно са храном. Клинички тест крви са бројем тромбоцита и бројем леукоцита се врши пре почетка лечења, затим сваке 2 недеље током прва 3 месеца лечења. Накнадно се хематолошко тестирање врши према клиничким индикацијама.

Клопидогрел (Плавице)

Прописује се орално у дози од 75 мг једном дневно

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Аспирин/дипиридамол са продуженим ослобађањем (апреиокс)

1 капсула лека садржи 25 мг аспирина и 200 мг дипиридамола са одложеним ослобађањем. Прописује се 1 капсула 2 пута дневно.

[ 12 ]

Хепарин

Интравенозна примена хепарина у пуној дози врши се под контролом парцијалног тромбопластинског времена (током лечења овај индикатор треба повећати за 2 пута у поређењу са контролом). Најбољу контролу нивоа антикоагулације обезбеђује континуирана инфузија хепарина помоћу инфузионе пумпе брзином од 1000 јединица на сат.

Код пацијената без утврђеног церебралног инфаркта, хепарин се примењује као болус у дози од 2500 до 5000 јединица ради постизања бржег ефекта. Парцијално тромбопластинско време треба мерити свака 4 сата док се индикатор не стабилизује. Због ризика од интракранијалних хеморагичних компликација код пацијената са инфарктима, инфузија се започиње без почетног болуса. Ризик од хеморагичних компликација је највећи одмах након примене болуса. Пошто се антикоагулантни ефекат јавља брзо након интравенске примене лека, терапију треба пажљиво пратити и индивидуализовати колико год је то могуће како би се ризик од хеморагичних компликација свео на минимум. У одсуству терапијског ефекта у прва 4 сата, брзину инфузије треба повећати на 1200 јединица на сат.

Варфарин (Кумадин)

Терапија се спроводи под контролом Интернационалног нормализованог односа (INR), који је калибрисани аналог протромбинског времена. Код пацијената са високим ризиком од можданог удара (на пример, у присуству вештачког срчаног залиска или рекурентне системске емболије), INR се доводи на виши ниво (3-5). Код свих осталих пацијената, INR се одржава на нижем нивоу (2-3).

Лечење се започиње дозом од 5 мг/дан, која се одржава све док INR не почне да расте. INR треба пратити свакодневно док се не стабилизује, затим недељно и на крају месечно. Сваки пут се доза прилагођава за малу количину како би се постигла жељена вредност INR-а.

Варфарин је контраиндикован у трудноћи јер може изазвати вишеструке малформације фетуса и мртворођеност. Пошто хепарин не прелази плацентну баријеру, требало би му дати предност у случајевима када је антикоагулантна терапија апсолутно неопходна током трудноће.

Потребан је изузетан опрез приликом прописивања варфарина пацијенту са склоношћу ка крварењу.

Приликом дуже употребе варфарина, важно је узети у обзир могућност интеракција са другим лековима: ефикасност варфарина може бити повећана или смањена одређеним лековима. На пример, бројни лекови могу утицати на метаболизам варфарина или фактора згрушавања крви. Пошто овај ефекат може бити привремен, може бити потребно поновљено прилагођавање дозе варфарина када се истовремено узимају и други лекови.

Интеракције лекова могу довести до ситуација опасних по живот, па пацијент треба да обавести лекара о сваком новом леку који почне да узима. Алкохол и лекови који се издају без рецепта такође могу да интерагују са варфарином, посебно лекови који садрже значајне количине витамина К и Е. Лабораторијско праћење треба појачати док се не упозна ефекат новог лека и параметри згрушавања не стабилизују.

Перспективе лечења антитромбоцитним средствима и варфарином

Иако аспирин смањује ризик од можданог удара код пацијената који су претходно имали мождани удар или ТИА, многи пацијенти и даље имају поновљене мождане ударе упркос лечењу. Његова ниска цена и повољан профил нежељених ефеката чине аспирин леком избора за дуготрајну терапију код пацијената са високим ризиком од можданог удара. Пацијенти који не толеришу аспирин могу се лечити тиклопидином или клопидогрелом. Ако се стандардне дозе аспирина не толеришу, може се користити комбинација аспирина у ниској дози и дипиридамола са продуженим ослобађањем. Клопидогрел и комбинација аспирина и дипиридамола имају предности у односу на тиклопидин због свог повољнијег профила нежељених ефеката.

У случајевима када се током лечења аспирином јављају рекурентни исхемијски мождани удари или ТИА, варфарин се често користи у пракси. Међутим, ова пракса се заснива на погрешном схватању да аспирин нужно треба да спречи мождане ударе. Пошто су неки пацијенти отпорни на аспирин, прикладније је прећи на клопидогрел или тиклопидин него на варфарин.

Неуропротекција

Тренутно не постоје неуропротективни агенси чија је ефикасност код можданог удара убедљиво доказана. Иако су многи лекови показали значајан неуропротективни ефекат у експериментима, то још увек није доказано у клиничким испитивањима.

Код срчане исхемије постоје добро развијене стратегије које истовремено обнављају перфузију и штите миокард од оштећења изазваног недовољним снабдевањем енергијом. Неуропротективне методе су такође усмерене на повећање отпорности можданих ћелија на исхемију и обнављање њихове функције након обнављања снабдевања крвљу. Заштитна терапија код срчане исхемије смањује оптерећење срца. Енергетске потребе миокарда се смањују прописивањем средстава која смањују пре- и пост-оптерећење. Такав третман помаже у дужем очувању срчане функције и одлагању развоја енергетске инсуфицијенције и оштећења ћелија. Може се претпоставити да код церебралне исхемије смањење енергетских потреба такође може заштитити ћелије од исхемије и подстаћи њихов опоравак.

Стварањем модела церебралне исхемије у култури ткива, постало је могуће утврдити факторе који одређују неуронску осетљивост. Занимљиво је да су ови фактори слични онима који су важни за осетљивост срчаног мишића.

Отпорност на повреде одређена је способношћу одржавања и обнављања ћелијске хомеостазе. Главне функције ћелија су одржавање јонских градијената и оксидација ћелијског „горива“ ради добијања енергије. Претпоставља се да NMDA рецептор игра кључну улогу у развоју исхемије, јер јонски канал који садржи омогућава пролазак масивне струје јона када је отворен. Штавише, као што је приказано на слици, овај канал је пропустљив и за натријум и за калцијум. Енергију коју производе митохондрије у облику АТП-а троши Na ⁺ /K ⁺ АТПаза, која пумпа јоне натријума из ћелије. Митохондрије обављају пуферску функцију у односу на јоне калцијума, што може утицати на енергетски статус ћелије. Слика не одражава многе потенцијално важне интеракције између натријума, калцијума, система секундарних гласника и процеса снабдевања енергијом.

Комплексна структура NMDA рецептора представљена је са три нумерисана региона. Регион 1 је место везивања лиганда, ексцитаторног неуротрансмитера глутамата. Овај регион могу блокирати компетитивни антагонисти рецептора, као што су APV или CPR. Регион 2 је место везивања унутар јонског канала. Ако овај регион блокира некомпетитивни антагонист, као што је MK-801 или церестат, кретање јона кроз канал се зауставља. Регион 3 је комплекс модулаторних региона, укључујући место везивања за глицин и полиамине. Такође је описан регион осетљив на оксидацију и редукцију. Сва три ова региона могу бити мете за неуропротективне агенсе. Градијент концентрације бројних јона, поремећај градијента калцијума, изгледа да је најважнији фактор који узрокује оштећење ћелија. Строга контрола над оксидативним процесима је такође услов за одржавање интегритета ћелијских структура. Поремећај редокс хомеостазе са развојем оксидативног стреса је најважнији фактор у оштећењу ћелија. Претпоставља се да је оксидативни стрес најизраженији током реперфузије, али ћелијска хомеостаза је такође поремећена самом исхемијом. Слободни радикали, чије је повећање нивоа карактеристично за оксидативни стрес, настају не само у процесу митохондријалних оксидативних реакција, већ и као нуспроизвод интрацелуларних сигналних процеса. Дакле, одржавање калцијумске хомеостазе и мере за ограничавање производње слободних радикала могу смањити оштећење ћелија код церебралне исхемије.

Епутамат и NMDA рецептори.

Један од најважнијих фактора у оштећењу неурона су ексцитаторне аминокиселине, од којих је глутаминска киселина (глутамат) најважнија. Друга ендогена једињења такође имају ексцитаторни ефекат, укључујући аспарагинску киселину (аспартат), N-ацетил-аспартил-глутаминску киселину и хинолинску киселину.

Фармаколошке и биохемијске студије су идентификовале четири главне породице рецептора ексцитаторних аминокиселина. Три од њих су јонотропни рецептори, који су јонски канали чије је стање модулирано интеракцијама рецептор-лиганд. Четврти тип је метаботропни рецептор, повезан са системом секундарних гласника преко G протеина.

Од три јонотропна рецептора, фамилија NMDA (N-метил-D-аспартат) рецептора је најинтензивније проучавана. Овај тип рецептора може играти кључну улогу у неуронским оштећењима, јер је њихов јонски канал пропустљив и за натријум и за калцијум. Пошто калцијум игра водећу улогу у развоју ћелијских оштећења, није изненађујуће да блокада NMDA рецептора има неуропротективни ефекат у експерименталном моделу церебралне исхемије код лабораторијских животиња. Иако постоје докази да блокада других јонотропних ексцитаторних аминокиселинских рецептора може имати заштитни ефекат у култури ткива и експерименталним моделима можданог удара, само антагонисти NMDA рецептора тренутно пролазе кроз велика клиничка испитивања. С обзиром на важну улогу ексцитаторних аминокиселина у функцији мозга, може се очекивати да ће лекови који блокирају рецепторе ових супстанци имати бројне и, могуће, веома озбиљне нежељене ефекте. Преклиничка и клиничка испитивања указују да иако ови агенси имају негативне ефекте на когнитивне функције и изазивају седацију, они су генерално релативно безбедни, можда зато што постоји веома мало ексцитаторних аминокиселинских рецептора ван ЦНС-а.

У случају срчаног мишића, смањење оптерећења је довољно да повећа отпорност миоцита на повреде. У том циљу могу се предузети прилично радикалне мере, сличне онима које се користе за заштиту срца током трансплантације. Међутим, овај приступ има своја ограничења, јер оптерећење не треба смањити на ниво који би угрозио срчану функцију. У мозгу није потребно потпуно блокирати све ексцитаторне системе и изазвати кому како би се неурони заштитили од исхемије. Наравно, циљ није учинити неуроне нерањивим на исхемију, већ повећати њихову отпорност на негативне ефекте смањене перфузије који настају услед артеријске оклузије.

Постоји велики број доказа из култура ткива и животињских модела да антагонисти глутаматних рецептора повећавају отпорност неурона на исхемијско оштећење. Почетне студије на животињама заснивале су се на стварању глобалне исхемије, симулирајући срчани застој. У овом случају, перфузија је смањена на веома ниске нивое током кратког времена (мање од 30 минута). У овом случају, оштећење је ограничено на најосетљивије области мозга и најприметније је у хипокампусу. Карактеристика овог модела је одложена природа неуронског оштећења: неурони хипокампуса делују нетакнуто неколико дана након исхемије и тек потом подлежу дегенерацији. Одложена природа оштећења оставља могућност спасавања неурона неко време блокирањем глутаматних рецептора. У овом моделу је показано да је исхемија праћена наглим повећањем екстрацелуларног нивоа глутамата. Високи нивои глутамата могу играти важну улогу у иницирању неуронског оштећења. Међутим, његови нежељени ефекти могу трајати и током периода опоравка, јер антагонисти глутаматних рецептора пружају заштитни ефекат чак и када се примењују неколико сати након исхемијске епизоде.

Адекватнији модел процеса који се дешавају током можданог удара је фокална исхемија, која настаје блокирањем једног од крвних судова. Антагонисти глутаматских рецептора су се показали ефикасним и у овом моделу.

Вероватно је да се исхемијска повреда неурона у пенумбри јавља споро на позадини ниске перфузије, метаболичког и јонског стреса изазваног дејством ексцитаторних аминокиселина, што повећава осетљивост ткива на исхемију и погоршава енергетски дефицит. Поновљена деполаризација неурона забележена у пенумбри и повезана са кретањем јона и променама pH вредности може допринети оштећењу исхемијског ткива.

Важно је одредити трајање периода од појаве симптома током којег има смисла започети лечење. Познато је да тромболитичку терапију треба спроводити што је раније могуће. У супротном, ризик од хеморагичних компликација нагло расте, негирајући сва достигнућа реперфузије. Међутим, трајање „терапеутског прозора“ за неуропротективне агенсе још увек није утврђено. У експерименту, трајање периода током којег је могуће смањити неуронска оштећења зависи од модела и тежине исхемије, као и од коришћеног неуропротективног агенса. У неким случајевима, лек је ефикасан само ако се примени пре почетка исхемије. У другим случајевима, оштећење се може смањити ако се лек примени у року од 24 сата након излагања исхемији. Клиничка ситуација је сложенија. За разлику од стандардних услова у експерименталном моделу, степен оклузије крвних судова код пацијента може се мењати током времена. Такође постоји ризик од ширења исхемијске зоне током првих неколико дана након можданог удара. Стога, одложена терапија може радије заштитити подручја која ће бити оштећена у блиској будућности, него да подстакне обнављање већ оштећених подручја.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Неуропротективни агенси

Када се заштита разматра у контексту метаболичког стреса, постаје јасно зашто тако различити агенси могу ублажити исхемијско оштећење ћелија у културама ткива или код експерименталних животиња. Бројне супстанце са претпостављеним неуропротективним ефектима тренутно се налазе на клиничким испитивањима, укључујући и испитивања фазе III.

Церестат

Церестат је некомпетитивни антагонист NMDA рецептора. Лек је недавно тестиран у студији фазе III, али је његова примена обустављена. Главни нежељени ефекти повезани са блокадом NMDA рецептора били су поспаност и психотомиметско дејство. Треба подсетити да су фенциклидин (психоактивна супстанца која изазива злоупотребу) и кетамин (дисоцијативни анестетик) такође некомпетитивни антагонисти NMDA рецептора. Један од најважнијих проблема повезаних са развојем антагониста NMDA рецептора је одређивање дозе која производи неуропротективни, али не и психотомиметички ефекат.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Квервен (налмефен)

Квервен је антагонист опиоидних рецептора који су лекари већ користили за блокирање ефеката опиоида. Антагонист опиоидних рецептора има неуропротективни ефекат код животињских модела можданог удара, вероватно због своје способности да инхибира ослобађање глутамата.

[ 27 ], [ 28 ]

Време застоја (лубелузол)

Механизам деловања просинапа остаје непознат, иако је показано да ублажава оштећења ткивне културе посредована активацијом глутаматних рецептора.

[ 29 ]

Цитиколин (цитидил дифосфохолт)

Дејство цитиколина изгледа није повезано са инхибицијом глутаматергичке трансмисије. Цитиколин је природна супстанца која служи као прекурсор у процесу синтезе липида. Фармакокинетске студије показују да се након оралне примене метаболише углавном у две компоненте - цитидин и холин. Код пацова, орално примењени цитиколин мења липидни састав мозга. У недавним клиничким испитивањима спроведеним ради тестирања неуропротективних својстава лека, лек је био неефикасан када је примењен у року од 24 сата од појаве симптома.

Недавна двоструко слепа, плацебо контролисана клиничка испитивања код пацијената са можданим ударом такође нису успела да покажу неуропротективну активност агониста ГАБА рецептора, клометијазола.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]