Примарни хиперпаратиреоидизам

Примарни хиперпаратиреоидизам може се јавити у било ком узрасту, али деца ретко оболевају. Наследни облици болести се обично јављају у детињству, адолесценцији и младој одраслој доби.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Епидемиологија

Концепт преваленције болести драматично се променио почетком 1970-их, када су аутоматски биохемијски анализатори крви уведени у општу медицинску праксу у Сједињеним Државама, а затим и у Западној Европи, а ниво укупног калцијума у крви је укључен у обавезне компоненте редовног лабораторијског тестирања свих амбулантних и хоспитализованих пацијената од стране здравственог система ових земаља. Овај иновативни лабораторијски и дијагностички приступ довео је до неочекиваног откривања огромног броја наизглед „асимптоматских“ пацијената са примарним хиперпаратиреоидизмом, који би тешко били дијагностиковани на уобичајени клинички начин. Стопа инциденције се повећала 5 пута током неколико година, а концепт болести, традиционално праћене тешким деструктивним променама у костима, бубрежним каменцима, менталним и гастроинтестиналним компликацијама, драматично се променио. Постало је јасно да болест има дуг период латентног нискосимптомног тока, а у структури патологије доминирају избрисани субклинички облици.

Сваке године у развијеним земљама света идентификују се десетине хиљада (у САД - 100.000) нових пацијената са хиперпаратиреоидизмом, од којих се већина подвргава хируршком лечењу.

Тако висока стопа инциденције објашњена је ефектом „хватања“ претходно акумулираних случајева болести са ниским симптомима у популацији. До 1990-их, стопе инциденције су почеле да се смањују, али у земљама где је систем скрининга калцијума у крви уведен касније, поновила се ситуација са епидемијски растућом стопом инциденције (на пример, у Пекингу, Кина). Тренутна стопа инциденције, процењена великом епидемиолошком студијом у Рочестеру (Минесота, САД), показује смањење инциденције са 75 на 21 случај на 100.000 становника, што је објашњено „испирањем“ претходно акумулираних случајева болести.

Међутим, недавно спроведена детаљна студија о учесталости примарног хиперпаратиреоидизма код жена старости 55-75 година у Европи открила је и даље високу стопу инциденце од 21 на 1000, што се преводи као 3 случаја на 1000 у општој популацији.

Ништа мање занимљиви нису подаци из аутопсијских студија паратироидних жлезда код људи који су умрли од различитих узрока. Учесталост морфолошких промена које одговарају различитим облицима хиперпаратироидизма је 5-10% свих аутопсија.

Разматра се неколико фактора који могу утицати на промену учесталости примарног хиперпаратиреоидизма. Међу њима је неочекивано висока учесталост недостатка витамина Д код људи, посебно старијих (чак и у земљама јужне Европе), што ублажава хиперкалцемију (повећава број такозваних нормокалцемијских случајева примарног хиперпаратиреоидизма), али доводи до тежих клиничких манифестација болести.

Други узроци укључују могући утицај јонизујућег зрачења, које може изазвати пораст морбидитета након латентног периода од 30-40 година (на пример, због несрећа изазваних људским деловањем, укључујући последице катастрофе у Чернобиљу, тестирања нуклеарног оружја и терапијског зрачења у детињству).

Друштвени фактори укључују неразвијен систем лабораторијског скрининга за хиперкалцемију у земљама са неефикасним економијама и заосталим здравственим системима, као и смањење трошкова здравствене заштите у развијеним земљама. Тако се у Западној Европи постепено удаљава од тоталног биохемијског скрининга калцијума у крви, а он се испитује када се сумња на метаболичке поремећаје. С друге стране, све већа пажња се посвећује скринингу за остеопорозу код старијих особа, што неминовно доводи до идентификације великог броја нових пацијената у овој уобичајеној ризичној групи.

Занимљива потврда да се права стопа инциденције мало мења током времена јесте недавни рад јужнокорејских научника који су идентификовали паратироидни аденом као случајни налаз (паратироидни инциденталом) код 0,4% од 6469 пацијената прегледаних сонографијом и биопсијом иглом због присуства чворова штитне жлезде.

Дакле, Украјина, где стопа откривања примарног хиперпаратиреоидизма још увек не прелази 150-200 случајева годишње на 46 милиона становника, суочава се са потребом да радикално промени став према проблему, уведе скрининг случајева хиперкалцемије великих размера и повећа ниво знања лекара у свим гранама медицине о примарном хиперпаратиреоидизму.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Узроци примарни хиперпаратиреоидизам

Извор повећане синтезе и секреције паратироидног хормона код примарног хиперпаратироидизма је једна или више патолошки измењених паратироидних жлезда. У 80% случајева, таква патологија је један спорадично јављајући бенигни тумор - аденом паратироидне жлезде. Хиперплазија паратироидних жлезда, која обично погађа све жлезде (међутим, не увек истовремено), јавља се у 15-20% случајева. У 3-10% случајева (према подацима из различитих клиничких серија), узрок примарног хиперпаратироидизма могу бити вишеструки аденоми (у 99% - двоструки), који, заједно са хиперплазијом паратироидних жлезда, чине групу такозваног мултигландуларног облика болести. Многи аутори тренутно доводе у питање тако високу учесталост или чак саму вероватноћу појаве вишеструких аденома паратироидних жлезда, тврдећи да је практично немогуће поуздано разликовати аденом од хиперплазије.

Чак ни употреба генетских маркера, принцип моноклоналности аденома, комплекс диференцијалних макроскопских и хистолошких критеријума не дозвољава разликовање аденома и хиперплазије ако у препарату није истовремено присутан део нормалне, непромењене паратироидне жлезде. У већини случајева, мултигландуларне лезије паратироидне жлезде су наследна породична патологија која се уклапа у један од познатих генетских синдрома или нема јасну синдромску основу.

Ретко (<1% или 2-5% у клинички дијагностикованим случајевима, што је претежно случај у земљама где скрининг за хиперкалцемију није доступан), хиперпаратироидизам је узрокован карциномом паратиреоидне жлезде.

Патоморфолошка класификација тумора и тумороподобних формација паратироидних жлезда заснива се на Међународној хистолошкој класификацији ендокриних тумора коју препоручује Светска здравствена организација и идентификује следеће патолошке варијанте ових жлезда:

1. Аденом:
   • аденом главних ћелија (аденом главних ћелија);
   • онкоцитом;
   • аденом са вакуолизованим ћелијама;
   • липоаденом.
2. Атипични аденом.
3. Карцином (рак) паратироидне жлезде.
4. Лезије сличне туморима:
   • примарна хиперплазија главних ћелија;
   • примарна хиперплазија вакуолираних ћелија;
   • хиперплазија повезана са терцијарним хиперпаратироидизмом.
5. Цисте.
6. Паратиреоидизам.
7. Секундарни тумори.
8. Некласификовани тумори.

Типичне варијанте патоморфолошке слике лезија паратироидних жлезда код примарног хиперпаратиреоидизма приказане су на сликама 6.1-6.6 са кратким описом хистолошке структуре.

Ретки узрок примарног хиперпаратиреоидизма је паратироидна циста. По правилу, клинички и лабораторијски, таква патологија одговара асимптоматском или благом хиперпаратиреоидизму; сонографија открива анехогену формацију поред штитне жлезде. Приликом извођења диференцијално-дијагностичке пункцијске биопсије, лекара треба упозорити апсолутно провидна (кристална вода - бистра вода) аспирациона течност, што се не дешава током пункције тироидних чворова, где цистична течност има жућкасто-смеђи, крвави или колоидни карактер. Анализа аспирата на садржај паратироидног хормона може помоћи у постављању дијагнозе; у случају паратироидних циста, он ће бити оштро повишен чак и у поређењу са крвљу пацијента.

Прекомерна, неадекватна нивоу екстрацелуларног калцијума, секреција паратироидног хормона од стране паратироидних жлезда, која је у основи примарног хиперпаратироидизма, узрокована је или кршењем (смањењем) осетљивости паратироидних ћелија на нормалан ниво калцијума у крви, или апсолутним повећањем масе и броја ћелија које секретују. Други механизам је карактеристичнији за хиперплазију паратироидних жлезда, први је много универзалнији и објашњава хиперпродукцију паратироидног хормона и аденомима и неким случајевима хиперплазије жлезде. Ово откриће је направљено пре нешто више од десет година, када су Кифор и др. 1996. године показали да се специфични Г-протеин мембране паратироидних ћелија, повезан са рецептором осетљивим на калцијум, експресује 2 пута мање у ћелијама аденома у поређењу са нормалном паратироидном жлездом. То заузврат доводи до много веће концентрације екстрацелуларног Ca++, неопходног за инхибицију производње паратироидног хормона. Узроци ове аномалије су претежно генетски.

Међутим, упркос очигледним успесима медицинске генетике, етиологија већине случајева примарног хиперпаратиреоидизма остаје непозната. Откривено је неколико група генетских поремећаја који доводе до примарног хиперпаратиреоидизма или су уско повезани са његовим развојем.

Најпроучаваније генетске основе су оне наследних синдромских варијанти примарног хиперпаратиреоидизма: синдроми вишеструке ендокрине неоплазије - MEN 1 или MEN 2a, синдром хиперпаратиреоидизма-тумора вилице (HPT-JT).

Фамилијарни изоловани хиперпаратироидизам (ФИХПТ) и посебан облик изолованог фамилијарног хиперпаратироидизма, аутозомно доминантни благи хиперпаратироидизам или фамилијарна хиперкалцемија са хиперкалциуријом (АДМХ), имају генетску основу.

Фамилијарна хипокалциурична хиперкалцемија (ФХХ) и неонатални тешки хиперпаратироидизам (НШПТ) су такође наследни синдроми повезани са мутацијом у гену који кодира рецептор за детекцију калцијума (ЦАСР) на хромозому 3. Хомозиготни пацијенти развијају тешки неонатални хиперпаратироидизам, што доводи до смрти од хиперкалцемије у првим недељама живота, осим ако се не изврши хитна тотална паратироидектомија. Хетерозиготни пацијенти развијају фамилијарну бенигну хипокалциурну хиперкалцемију, која се мора разликовати од примарног хиперпаратироидизма. Обично није опасна по живот и има мали утицај на добробит пацијената. Хируршка интервенција није индикована за ову варијанту наследне болести.

МЕН 1 синдром, такође познат као Вермеров синдром, је генетски посредована наследна туморска лезија неколико ендокриних органа (првенствено паратироидних жлезда, хипофизе, ендокриних ћелија панкреаса), чији је узрок инактивирајућа мутација гена МЕН 1. Овај ген је локализован у хромозому llql3, садржи 10 ексона и кодира протеин менин, који је туморски супресор неуроектодермалног порекла. Истовремено, доказана је главна улога сличне мутације у соматским ћелијама у појави спорадичних (ненаследних) случајева ендокрине неоплазије (21% паратироидних аденома, 33% гастринома, 17% инсулинома, 36% бронхијалних карциноида), што може указивати на прилично високу универзалност овог генетског механизма.

МЕН 2а синдром, такође назван Сиплеов синдром, захвата штитну жлезду (медуларни Ц-ћелијски карцином), надбубрежну медулу (феохромоцитом) и паратироидне жлезде (углавном хиперплазију или аденом 1-2 жлезде). Синдром је узрокован активирајућом мутацијом герминативне линије Ret протоонкогена на хромозому 10.

Герминативна мутација гена HRPT2, локализована на краку хромозома lq, одговорна је за HPT-JT синдром, док је фамилијарни изоловани хиперпаратиреоидизам (FIHPT) генетски хетерогена болест.

За бројне аденоме паратироидних жлезда, узрок њиховог развоја је прекомерна синтеза регулатора ћелијске деобе - циклина D1. Патологија се заснива на клоналној хромозомској инверзији, у којој се 6'-регулаторни регион гена паратироидног хормона (нормално се налази у хромозомској позицији lip 15) преноси на место кодирајућег региона онкогена паратироидног аденома 1 (PRADl/циклин D1), који се налази у позицији llql3. Такво преуређење узрокује прекомерну експресију гена и циклина D1, одговорног за поремећај ћелијског циклуса и развој паратироидних аденома, као и неких других тумора. Прекомерна експресија онкогена PRAD1 је откривена код 18-39% паратироидних аденома.

За више од четвртине свих паратироидних аденома, карактеристичним узроком се сматра губитак неких тумор супресорских гена повезаних са губитком хетерозиготности на хромозомским краковима lp, 6q, lip, llq и 15q, али је укљученост добро познатог тумор супресорског гена p53 примећена само код неколико паратироидних карцинома.

За паратироидни карцином, карактеристична, али не и 100% генетска особина је делеција или инактивација гена ретинобластома (RB ген), сада препозната као важан диференцијални и прогностички дијагностички критеријум. Такође, висок ризик од развоја паратироидног карцинома - 15% - примећен је код синдрома „хиперпаратиреоидизам-мандибуларни тумор“ (HPT-JT).

Хипотеза да је главни узрок паратироидних аденома мутација у гену рецептора калцијума (ген CASR) остаје контроверзна, јер је потврђена код мање од 10% тумора. Истовремено, мутације које погађају углавном репни, цитоплазматски део овог рецепторског протеина одговорне су за ADMH, FHH и NSHPT синдроме, од којих је последњи најтежи и постаје смртоносан за новорођенчад.

Полиморфизам или мутације гена рецептора витамина D (VDR ген) изгледа да су од значајног значаја у етиологији примарног хиперпаратиреоидизма. Абнормалности у концентрацијама рецептора витамина D пронађене су код аденомима у поређењу са нормалним паратиреоидним ткивом. Код 60% жена у постменопаузи са примарним хиперпаратиреоидизмом, експресија гена је ослабљена у поређењу са контролном групом.

Ниједан од генетских маркера хиперпаратироидизма не може помоћи у разликовању аденома од хиперплазије паратироидне жлезде, јер се сличне генетске промене налазе и у првој и у другој варијанти болести.

Штавише, није пронађена јасна корелација између масе аденома и тежине хиперпаратиреоидизма.

Јонизујуће зрачење игра одређену улогу у етиологији примарног хиперпаратиреоидизма. Ово је први пут примећено у студији о раку штитне жлезде изазваном зрачењем код особа које су примиле терапијско зрачење у детињству. Латентни период је дужи него код рака штитне жлезде и износи 20-45 година. Најмање 15-20% пацијената са примарним хиперпаратиреоидизмом има историју претходног зрачења. Анализа великог броја таквих пацијената (2555 људи) са дугорочним периодом праћења (36 година) омогућила је успостављање зависне везе од дозе са зрачењем, са значајним повећањем релативног ризика од болести (почев од 0,11 cGy) и без утицаја пола или старости у време болести.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Симптоми примарни хиперпаратиреоидизам

Током прве деценије свесног проучавања клиничких случајева примарног хиперпаратиреоидизма, фиброцистични остеитис је примећен код скоро свих пацијената, што се сматрало главном и, можда, једином специфичном манифестацијом болести. Као што је већ назначено у историјском есеју о примарном хиперпаратиреоидизму, почетком 20. века истраживачи су веровали да је разарање костију примарно и тек онда доводи до секундарне компензаторне хиперплазије паратироидних жлезда. Тек 1934. године, Ф. Олбрајт је приметио да 80% пацијената са фиброцистичним остеитисом има оштећење бубрега у облику уролитијазе или нефрокалцинозе. Уз помоћ овог ауторитативног научника, у наредних 20-30 година, уролитијаза је постала дефинишући симптом примарног хиперпаратиреоидизма. Касније, 1946. године, праћена је веза између примарног хиперпаратиреоидизма и пептичког улкуса желуца и дванаестопалачног црева. Утврђена је и честа комбинација болести са гихтом (због повећања концентрације мокраћне киселине у крви) и псеудогихтом (због таложења кристала калцијум-фосфата).

Године 1957, сумирајући познате клиничке симптоме примарног хиперпаратиреоидизма, В. С. Гор је први предложио сажет мнемонички опис манифестација болести у облику тријаде „камење, кости и абдоминални стењање“, касније допуњене још једном компонентом - менталним поремећајима, која је у оригиналу добила римовани звук: „камење, кости, абдоминални стењање и психички стењање“.

Симптоми примарног хиперпаратиреоидизма данас се ретко уклапају у такву шему. Замагљени клинички облици постају доминантни, иако се уролитијаза и даље јавља код приближно 30-50% пацијената. Болест жучних каменаца је прилично често присутна као пратећа болест (око 5-10% случајева). Тако, према америчким ауторима, 1981. године, од 197 прегледаних пацијената са примарним хиперпаратиреоидизмом, уролитијаза је била присутна у 51% случајева, а радиолошки знаци оштећења костију у 24%. Крајем 90-их година прошлог века, само 20% је имало нефролитијазу, захваћеност костију је постала веома ретка.

Чак и у земљама где је скрининг за хиперкалцемију и примарни хиперпаратиреоидизам низак (укључујући Украјину), пацијенти све ређе показују изражене симптоме са тешким оштећењем скелетних костију, уролитијазом, гастроинтестиналним манифестацијама, неуромускуларним и менталним поремећајима.

Нагли пораст учесталости откривања болести са почетком широке употребе биохемијског тестирања крви на аутоматским анализаторима у развијеним земљама довео је до „испирања“ клинички изражених случајева примарног хиперпаратиреоидизма, што је, заузврат, променило структуру клинике нових пацијената ка огромној превласти асимптоматских или нискосимптомних облика (од 10-20% пре увођења скрининга за хиперкалцемију до 80-95% таквих пацијената у последње две деценије). У том смислу, интересовање за опис клиничке слике болести у савременој литератури је значајно ослабило. Монографије великих размера посвећене примарном хиперпаратиреоидизму само укратко дотичу питање клиничких симптома. Нагласак у њима је на потреби не селективног (ако се сумња на болест), већ континуираног прегледа популације периодичним одређивањем нивоа калцијума у крви.

Истовремено, може се претпоставити да ће у условима ограниченог финансирања медицинских пројеката у земљама у развоју, клинички оријентисани приступи дијагнози примарног хиперпаратиреоидизма бити релевантни још дуго времена. Стога ће познавање могућих манифестација болести донети несумњиву корист како са становишта дијагностике и диференцијалне дијагностике, тако и са становишта предвиђања развоја одређених патолошких стања повезаних са примарним хиперпаратиреоидизмом.

Само промене у скелетном систему имају директну везу са патолошким дејством вишка паратироидног хормона - системска остеопороза и субпериостална ресорпција дугих костију, које су праћене смањењем скелетне снаге, повећаном склоношћу ка преломима и боловима у костима. Дејство паратироидног хормона на бубрежне тубуле може довести до смањења бубрежне функције чак и у одсуству уролитијазе. Такође се разматра могућност директног дејства паратироидног хормона на срчани мишић, што изазива хипертензију, хипертрофију леве коморе и инсуфицијенцију. Оба последња синдрома (бубрежни и срчани) тренутно се пажљиво проучавају у контексту реверзибилности ових промена након излечења хиперпаратироидизма, али контролисане рандомизоване студије још увек нису спроведене.

Преостали симптоми су претежно индиректног (кроз хиперкалцемију) порекла. То укључује процесе формирања калцијумових наслага (калцификација паренхиматозних органа, крвних судова, рожњаче, меких ткива) и камена у бубрезима, жучним и панкреасним каналима, ефекат повећаних концентрација екстрацелуларног калцијума на неуромускуларну проводљивост, контрактилност мишића, секрецију дигестивних жлезда и многе друге физиолошке процесе (видети одељке „Физиологија метаболизма калцијума“, „Етиологија и патогенеза примарног хиперпаратиреоидизма“).

Симптоми и тегобе које се могу јавити код пацијената са примарним хиперпаратиреоидизмом

Уринарни

• Полиурија, бол у доњем делу леђа, бубрежна колика, хематурија

Мускулоскелетни систем

• Бол у костима, посебно у дугим цевастим костима, бол у зглобовима, њихов оток, склоност ка преломима, патолошки преломи костију (радијус, врат бутне кости, кључна кост, хумерус итд.)

Дигестив

• Анорексија, мучнина (у тешким случајевима - повраћање), диспепсија, затвор, бол у стомаку

Психонеуролошки

• Депресија, слабост, умор, апатија, летаргија, конфузија различитог степена тежине, психоза

Кардиоваскуларни

• Артеријска хипертензија, брадикардија, аритмија

Многи пацијенти можда сада не износе конкретне тегобе, чак ни када су испитани. Неки пацијенти процењују своје стање тек ретроспективно, након успешног хируршког лечења примарног хиперпаратиреоидизма, напомињући да су стекли „нови, бољи квалитет живота“ који се састоји од многих компоненти: већа витална активност, већи физички учинак, позитиван став према животу, побољшано памћење, нестанак укочености зглобова и слабости мишића итд. Индикативни су радови засновани на принципима медицине засноване на доказима, који су користили суптилне алате за процену психолошког и емоционалног стања пацијената (најпопуларнији упитник психосоцијалног благостања - SF-36 и детаљна скала за процену психосоматских симптома - SCL-90R).

Убедљиво су показали да након хируршког лечења примарног хиперпаратиреоидизма, током одређеног временског периода (од 6 месеци до 2 године) долази до значајних позитивних промена у квалитету живота, смањења бола, повећања виталности и других позитивних промена, које пацијент ретко може сам да опише. У контролним групама пацијената под посматрањем, такве промене нису се догодиле.

Студије које су испитивале динамику стања нелечених пацијената бележе постепену прогресију тегоба или њихову појаву током 10 година посматрања. Једна студија је забележила јасне индикације за хируршко лечење код 26% пацијената и смрт од различитих узрока код 24%. Друга дугорочна проспективна студија тока благих облика хиперпаратиреоидизма пронашла је прогресију болести код 24%, појаву нових камена у уринарном тракту, хиперкалцемијске кризе и потребу за хитном паратироидектомијом. Велики број студија показује сталну прогресију смањења минералне густине костију са повећањем трајања болести, без обзира на почетно стање, пол и старост.

Акумулација таквих података довела је до разумевања потребе за развојем консензуса о индикацијама за хируршко лечење асимптоматских клиничких облика примарног хиперпаратиреоидизма. Такви консензуси под покровитељством Националних института за здравље САД (NIH) усвојени су и мењани три пута од 1991. године (последња ревизија била је 2009. године). Суштина ових препорука своди се на покушаје објективизације индикација за операцију код латентних облика болести, на основу критеријума као што су тежина хиперкалцемије, тежина остеопорозе, бубрежна дисфункција, присуство уролитијазе, старост пацијената (мање од или више од 50 година) и њихова посвећеност пажљивом медицинском надзору. О томе ће бити речи у одељку о хируршком лечењу примарног хиперпаратиреоидизма. Поред тога, темељна студија психонеуролошког стања пацијената показује присуство таквих „мањих“ симптома код скоро свих пацијената, што чини концепт асимптоматске варијанте болести неу потпуно валидним.

Бубрежне манифестације болести остају међу најчешће понављајућим клиничким симптомима, иако се њихова тежина и учесталост смањују. Остаје необјашњено зашто се бубрежни калкули не формирају код неких пацијената са дугом историјом хиперпаратиреоидизма, као и недостатак корелације између тежине хиперпаратиреоидизма, тежине хиперкалциурије и присуства уролитијазе. Формирање бубрежних каменаца олакшава тубуларна ацидоза, која настаје услед повећаног излучивања бикарбоната под утицајем паратироидног хормона. Поред анатомских промена у бубрезима (формирање камена, нефрокалциноза, секундарно смањен бубрег услед хроничног пијелонефритиса на позадини дуготрајне уролитијазе), примарни хиперпаратиреоидизам карактеришу и функционалне промене које се развијају како хиперпаратиреоидизам напредује, што резултира хроничном бубрежном инсуфицијенцијом и повезано је углавном са оштећењем проксималних бубрежних тубула. Типичне манифестације функционалних бубрежних поремећаја су проксимална тубуларна ацидоза типа 2, амино- и глукозурија и полиурија.

Дејство паратироидног хормона на кости, које се раније сматрало једином манифестацијом примарног хиперпаратироидизма, може показати деструктивне последице код пацијената са веома тешким и дуготрајним примарним хиперпаратироидизмом, иако је све ређи у облику класичног облика фиброцистичног остеитиса. Према страним ауторима, ако је 30-их година XIX века учесталост овог синдрома прелазила 80%, онда је до 50-их година смањена на 50%, до 70-их на 9%, а у ери скрининга калцијума - готово на нулу. Сада је изузетно ретко видети детаљну радиографску слику коштаних лезија - субпериосталну ресорпцију, формирање циста, хипертрофију периоста, патолошке фрактуре, дифузну деминерализацију („провидне“ кости), неравномерну ресорпцију и реорганизацију коштане супстанце у костима лобање, што се манифестује радиографским симптомом „со и бибер“).

Дејство паратироидног хормона је двоструко, како је утврђено 90-их година прошлог века, и зависи не само од апсолутне количине излученог хормона, већ и од природе секреције - константне или пулсирајуће. Максимални остеоресорптивни ефекат се примећује код костију са израженом кортикалном структуром (дуге цевасте кости), док кости трабекуларне структуре (пршљенови, илијачни гребен) могу одржати своју густину или је чак повећати. Овај ефекат има одређену диференцијално-дијагностичку вредност када рендгенска апсорпциона дензитометрија код пацијената са примарним хиперпаратироидизмом бележи смањење густине костију у пределу радијуса, мање у фемуру и често одсутно у пршљеновима. У типичном случају постменопаузалне хипоестрогене остеопорозе код жена старијих од 50 година, смањење густине се примећује првенствено у пршљеновима.

Истовремено, чињеница повећања минералне густине првенствено сунђерастих костију (пршљенова и проксималног фемура) и, у мањој мери, радијуса након хируршког лечења пацијената са примарним хиперпаратиреоидизмом остаје у потпуности разјашњена. Ову чињеницу су потврдиле независне студије различитих година које су процењивале упоредну динамику густине костију у групама пацијената са умереним хиперпаратиреоидизмом који су подвргнути операцији или примали конзервативни третман (бисфосфонати, миметици калцијума) или су били под посматрањем. Верује се да је обнављање нормалног (пулсирајућег) типа секреције паратироидног хормона снажнији стимулус за обнављање густине сунђерастих костију него апсолутно смањење концентрације хормона. Оштећење компактне супстанце цевастих костију остаје готово неповратно чак и након што се хиперпаратиреоидизам елиминише.

Током посматрања, па чак и лечења миметицима калцијума (цинакалцет), није било могуће постићи значајно повећање минералне густине костију. Иако је цинакалцет довео до смањења нивоа калцијума у крви, практично није имао утицаја на ниво паратироидног хормона.

Дакле, дуготрајни примарни хиперпаратироидизам је препун катастрофалних последица по скелет, без обзира на врсту коштане структуре. Поред ризика од патолошких прелома дугих костију, примећује се спљоштење пршљенова, кифосколиоза и нагло смањење људске висине.

Ретки, али веома специфичан радиолошки симптом је формирање „браон“ или „браон“ тумора (у страној литератури – смеђи тумори), чешће у сунђерастим костима – вилицама, кључним костима. Ове псеудотуморске формације грануломатозне структуре симулирају коштани неопластични процес, постају узрок трагичних дијагностичких и терапијских грешака. Тако се због лажне дијагнозе коштаног саркома врше ампутације, мутилирајуће операције на вилицама, док су сличне промене код хиперпаратиреоидизма реверзибилне и захтевају само елиминацију узрока примарног хиперпаратиреоидизма.

Важно је запамтити могућу комбинацију таквог тумора вилице и примарног хиперпаратироидизма у оквиру истоименог наследног синдрома (ЈТ-ПХПТ синдром), код којег постоји велика вероватноћа малигног тумора паратироидне жлезде (до 20%), што захтева корекцију тактике лечења.

Зглобови су такође слаба карика у телу пацијената са примарним хиперпаратироидизмом. Оптерећење на њима се повећава због ерозивних промена у епифизама и поремећаја геометрије костију. Још један патогенетски фактор артропатије је таложење калцијумових соли у синовијалним мембранама, хрскавици и периартикуларно, што доводи до хроничне трауме и јаког болног синдрома.

Неуромускуларне промене код примарног хиперпаратиреоидизма манифестују се слабошћу и умором, углавном погађајући проксималне мишиће доњих екстремитета. Ово је реверзибилни синдром који брзо нестаје након операције, а у тешким случајевима карактерише га типична тегоба - тешкоће при устајању са столице без помоћи.

Психонеуролошке поремећаје је понекад веома тешко проценити због личних или старосних карактеристика пацијената. Генерално, они одговарају симптомима депресивних стања, промена личности, оштећења памћења. Понекад, посебно код значајне хиперкалцемије, могу се приметити очигледна психотична стања или конфузија, инхибиција, летаргија до коме. Комуникација са рођацима или људима блиским пацијенту помаже у препознавању промена личности. Неки пацијенти, због недостатка благовремене дијагнозе хиперпаратиреоидизма, постају зависни од антидепресива, лекова против болова, неуролептика и других психотропних супстанци.

Гастроинтестинални симптоми могу укључивати клиничке карактеристике пептичног улкуса желуца или дванаестопалачног црева, хиперацидног гастритиса, холелитијазе, хроничног, а понекад и акутног панкреатитиса. Поремећаји дигестивног система могу бити и праве манифестације хиперпаратиреоидизма и хиперкалцемије, и последице истовремене хипергастринемије у оквиру МЕН-1 синдрома или Золингер-Елисоновог синдрома.

Узрочно-последична веза између хиперпаратиреоидизма и панкреатитиса, која се примећује код 10-25% пацијената, није сасвим јасна. Вероватни узроци укључују хиперацидитет желудачног сока и формирање кампуса у каналима. Не само хиперкалцемија, већ и нормокалцемија код акутног панкреатитиса треба да упозори клиничаре, јер слободне масне киселине због прекомерне липолизе везују калцијум, што доводи до смањења његове концентрације у крви.

Артеријска хипертензија је много чешћа код пацијената са примарним хиперпаратироидизмом него у општој популацији, иако тачни механизми дејства ове болести остају слабо схваћени. Могући узроци укључују директно дејство паратироидног хормона на срчани мишић, хипертрофију леве коморе, калцификацију срчаних залистака, миокарда и аорте (код више од половине пацијената). Сама паратироидектомија не утиче увек значајно на даљи ток хипертензије, иако је хипертрофија леве коморе реверзибилна код већине пацијената.

Брадикардија, нелагодност у срчаном подручју и прекиди у његовом раду се често срећу код примарног хиперпаратиреоидизма и корелирају са тежином хиперкалцемије.

Примарни хиперпаратиреоидизам, поред постепеног развоја патолошких промена у многим органима и ткивима, може изазвати и хитна стања која угрожавају живот, од којих је главно хиперкалцемијска криза. Тежина клиничких манифестација генерално добро корелира са тежином хиперкалцемије, али постоје случајеви са релативно благим током болести са калцемијом преко 4 ммол/л и случајеви са израженом клиничком сликом тешке хиперкалцемије са нивоом калцијума од 3,2-3,5 ммол/л. Ово зависи од брзине повећања концентрације калцијума у крви и присуства интеркурентних болести.

Тешка хиперкалцемија (обично више од 3,5 ммол/л) доводи до анорексије, мучнине, повраћања, што додатно погоршава раст концентрације калцијума. Слабост и летаргија повезане са централним и неуромускуларним ефектима абнормално високог нивоа калцијума доводе до имобилизације пацијента, што појачава остеоресорптивне процесе. Постепено се погоршавају патолошки поремећаји мозга, јавља се конфузија свести, а затим кома (ниво калцијума обично прелази 4,3-4,4 ммол/л). Уколико се пацијенту у овом стању не пружи помоћ, развија се олигурична бубрежна инсуфицијенција, срчана аритмија и смрт.

Генерално, чак и умерени примарни хиперпаратиреоидизам значајно повећава ризик од преране смрти, углавном од кардиоваскуларних и циркулаторних компликација, последица прелома костију, пептичког улкуса и, према неким подацима, чешћих онколошких болести. Недавне популационе студије шкотских научника на огромном скупу података (више од 3000 случајева болести) показале су двоструко повећање ризика од развоја малигних тумора и троструко повећање ризика од смрти за пацијенте са примарним хиперпаратиреоидизмом у поређењу са одговарајућим кохортама људи без хиперпаратиреоидизма.

Типично је да за пацијенте оперисане у ери пре скрининга (тј. углавном са дугом историјом болести и живописном клиничком сликом), ризик од превремене смрти остаје повишен 15 или више година након операције. Истовремено, пацијенти којима је болест дијагностикована у раним фазама, са кратком историјом болести, постепено изједначавају ризик од превремене смрти са контролним групама популације. Дански научници су потврдили сличне податке, утврдивши повећане ризике од болести и смрти од кардиоваскуларних болести, болести костију и пептичког улкуса желуца, а ови ризици су се смањили након хируршког лечења, иако нису достигли ниво контролних група. Чак је било могуће израчунати математичку зависност очекиваног ризика од смрти од пола, старости и тежине тумора паратироидне жлезде.

Дакле, примарни хиперпаратиреоидизам је хронична болест са вишеслојном клиничком сликом (тренутно далеко од класичних описа болести), која укључује многе органе и системе у патолошки процес, што доводи до значајног дефицита у квалитету живота, повећаног ризика од преране смрти и ризика од малигних тумора. Рана дијагноза и благовремено хируршко лечење могу значајно смањити или елиминисати горе наведене ризике, значајно побољшавајући квалитет живота пацијената.

Дијагностика примарни хиперпаратиреоидизам

Лабораторијска дијагностика примарног хиперпаратиреоидизма је основа за благовремено препознавање примарног хиперпаратиреоидизма и што шире откривање болести у популацији.

Кључни критеријуми за лабораторијску дијагнозу примарног хиперпаратиреоидизма су два индикатора: повишен ниво паратироидног хормона и повишен ниво калцијума у крвној плазми. Истовремено откривање ова два лабораторијска знака код пацијента практично не оставља сумњу у вези са дијагнозом примарног хиперпаратиреоидизма. Дакле, код класичних светлих варијанти болести, њена лабораторијска дијагноза не може а да не задиви својом једноставношћу. Зашто су онда грешке у дијагнози толико честе? Зашто се неоткривена болест наставља развијати деценијама, остављајући деструктивне трагове у телу?..

Затим ћемо покушати да анализирамо могуће замке у лабораторијској дијагностици примарног хиперпаратиреоидизма, узроке грешака, начине верификације дијагнозе, као и патолошка стања која маскирају или симулирају биохемијску слику болести.

Почнимо са главним индикаторима: калцијумом и паратироидним хормоном у крви.

Научили су да одређују калцијум у крви у клиници пре нешто више од сто година - 1907. године. У крви се калцијум налази у три главна облика: јонизована фракција елемента - 50%, фракција повезана са протеинима - 40-45%, фракција која се састоји од комплексних фосфатних и цитратних једињења - 5%. Главни клинички лабораторијски параметри за проучавање овог елемента у телу су концентрација укупног калцијума и концентрација јонизованог (или слободног) калцијума у крви.

Нормални распон вредности укупног калцијума је 2,1-2,55 ммол/л; јонизовани калцијум - 1,05-1,30 ммол/л.

Треба напоменути да је горња граница нормалних вредности за укупни калцијум неколико пута ревидирана током протеклих 30 година, сваки пут са смањењем наниже и смањена је са 2,75 на 2,65 и 2,55 ммол/л у најновијим смерницама. Укупни калцијум је најшире коришћени индикатор, који се користи као једна од главних компоненти сложених биохемијских анализа крви коришћењем савремених аутоматских анализатора. Управо је увођење аутоматске студије укупног калцијума помогло да се открије права учесталост примарног хиперпаратиреоидизма у популацији.

Код ове методе истраживања, овај параметар је прилично поуздан, јер мало зависи од људског фактора када су испуњени стандардни захтеви за сакупљање и одређивање. Међутим, у стварној пракси домаће медицине често се може срести ручни биохемијски тест крви на укупни калцијум, код којег су могућа прилично груба одступања како у смеру смањења (дуготрајно присуство крви у епрувети на собној температури, грешке у калибрацији итд.) тако и у смеру повећања (стаклено посуђе, а не пластичне вакутејнере за сакупљање и центрифугирање крви, нечистоће других реагенса итд.).

Поред тога, чак и правилно извршена анализа за одређивање укупног калцијума у крви захтева прилагођавање за ниво протеина у крви, пре свега албумина. Што је концентрација албумина нижа у поређењу са нормом (40 г/л), то би истинска концентрација калцијума требало да буде већа у поређењу са регистрованом и, обрнуто, са повећањем концентрације албумина, корекцију треба извршити у правцу смањења нивоа калцијума у крви. Метода је прилично приближна и захтева прилагођавање од 0,2 ммол/л за сваких 10 г/л одступања од просечне нормалне вредности албумина.

На пример, ако је лабораторијски индикатор укупне концентрације калцијума у крви 2,5 ммол/л, а ниво албумина 20 г/л, онда ће коригована концентрација калцијума бити 2,9 ммол/л, тј. 2,5 + (40-20): 10 КАКО

Друга метода корекције укупне вредности калцијума на основу нивоа протеина у крви укључује подешавање укупне вредности калцијума на основу укупне концентрације протеина у крви.

Дакле, сасвим је могуће не пропустити праву хиперкалцемију са смањеним нивоом албумина или укупних протеина крви. Супротна слика се може приметити са повећањем концентрације протеина плазме, што се дешава, на пример, код мијелома. Нагло повећање фракције калцијума везаног за протеине довешће до повећаног индикатора укупног калцијума у крви. Такве грешке се могу избећи директним одређивањем јонизованог калцијума у крви. Овај индикатор је мање варијабилан, али је за његово одређивање потребна посебна опрема - анализатор који користи јон-селективне електроде.

Исправност одређивања и тумачења нивоа јонизованог калцијума зависи од техничког стања и пажљиве калибрације опреме, као и од узимања у обзир утицаја pH вредности крви на концентрацију калцијума. Кисело-базно стање утиче на садржај јонизованог калцијума у крви тако што утиче на процес везивања калцијума за протеине. Ацидоза смањује везивање калцијума за протеине крви и доводи до повећања нивоа јонизованог калцијума, док алкалоза повећава процес везивања калцијума за протеине и смањује ниво јонизованог калцијума. Ова корекција је уграђена у аутоматски програм савремених анализатора јонизованог калцијума, али није коришћена у ранијим моделима, што може довести до погрешне процене индикатора и бити један од разлога за кашњење у успостављању тачне дијагнозе примарног хиперпаратиреоидизма.

Главни спољашњи фактори који утичу на ниво калцијума у крви су унос витамина Д и тиазидних диуретика (оба фактора доприносе његовом повећању). Више детаља о регулацији метаболизма калцијума и узроцима хиперкалцемије наведено је у одговарајућим одељцима монографије.

Друга од главних компоненти лабораторијске дијагностике примарног хиперпаратироидизма - ниво паратироидног хормона у крви - такође захтева компетентну процену и разматрање објективних и субјективних фактора који могу да искриве његову праву вредност.

Нећемо разматрати карактеристике раније коришћених лабораторијских тестова за фрагменте молекула паратироидног хормона (C- и N-терминалне делове молекула). Они су имали низ ограничења и грешака, тако да се сада практично не користе, уступајући место имунорадиометријском или имуноензимском одређивању целог (нетакнутог) молекула паратироидног хормона, који се састоји од 84 аминокиселинска остатка.

Нормални опсег концентрација паратироидног хормона код здравих особа је 10-65 μг/Л (пг/мл) или 12-60 пмол/дЛ.

Имајући несумњиве предности у односу на терминалне фрагменте молекула паратироидног хормона у погледу адекватности параметра за проучаване сврхе, одређивање интактног паратироидног хормона повезано је са низом потешкоћа. Пре свега, то је веома кратко време полураспада молекула у телу (неколико минута) и осетљивост анализе на време проведено у крви и серуму на собној температури. Зато се понекад анализе урађене истог дана у различитим лабораторијама толико разликују. На крају крајева, довољно је сакупити крв не у вакутејнеру, већ у отвореној епрувети, оставити епрувету на собној температури 10-15 минута или користити неохлађену центрифугу - и резултат анализе може се значајно променити у правцу потцењивања концентрације. По правилу, у пракси се дешава управо лажно потцењивање резултата студије, због чега од неколико серијских студија у кратком временском периоду треба веровати највишем резултату. Стога је критично важна не само стандардизација саме хормонске студије, већ и фаза сакупљања крви и припреме серума за анализу. Ово треба урадити уз што краће могуће време нехлађења крви. Укратко, што је процес прикупљања и анализе крви стандардизованији и аутоматизованији, то су резултати поузданији.

У последњој деценији појавили су се реагенси 2. и 3. генерације, као и аутоматски уређаји за инстант тестирање крви на паратироидни хормон, који се користе углавном интраоперативно за процену радикалности операције. Најновији развој холандске компаније Филипс, најављен на конгресу Европског друштва ендокриних хирурга (ESES-2010, Беч) обећава да ће поједноставити процедуру на минимум, аутоматизовати све процесе (у уређај се не убацује плазма, већ цела крв!) и смањити време студије на 3-5 минута.

Приликом процене резултата студије паратироидног хормона у крви, потребно је узети у обзир дневни ритам секреције хормона (са максималном концентрацијом у 2 сата ујутру и минималном у 14 часова), као и могућност сметњи током ноћног рада.

Неки лекови могу променити природну концентрацију паратироидног хормона. На пример, фосфати, антиконвулзиви, стероиди, изониазид, литијум, рифампицин повећавају концентрацију, а циметидин и пропранолол смањују ниво паратироидног хормона у крви.

Изгледа да најзначајнији утицај на исправну процену главног лабораторијског пара критеријума - калцијум/паратироидни хормон - има смањење функције бубрега и недостатак витамина Д, чију учесталост лекари значајно потцењују.

Оштећена функција бубрега има вишеструк утицај и на почетну дијагнозу и на клиничку процену тока примарног хиперпаратиреоидизма. Тако су смањење клиренса креатинина за 30%, а у најновијем издању смерница за асимптоматски примарни хиперпаратиреоидизам, смањење гломеруларне филтрације испод 60 мл/мин препознати као индикације за хируршко лечење варијанти болести са ниским симптомима. Међутим, дуготрајна бубрежна дисфункција, која може бити узрокована директним дејством паратироидног хормона или секундарним пијелонефритисом услед уролитијазе, сама по себи је праћена повећаним губитком калцијума урином (првенствено као одговор на смањено излучивање фосфата због губитка његовог излучивања од стране погођених бубрега). Рана појава дефицита активног 1,25(OH)2-витамина D3 код бубрежне инсуфицијенције (због смањене активности бубрежне la-хидроксилазе) такође доприноси извесном смањењу концентрације калцијума у серуму због смањене апсорпције у цревима. Ови фактори могу у великој мери објаснити честе случајеве нормокалцемијског примарног хиперпаратиреоидизма или одсуство перзистентне хиперкалцемије, што компликује дијагнозу.

Нормокалцемијски примарни хиперпаратиреоидизам, према ауторитативним савременим научницима, представља прави дијагностички проблем и изазов за савремену лабораторијску дијагностику; мора се разликовати од случајева идиопатске хиперкалциурије повезане са повећаном апсорпцијом калцијума у цревима, смањеном тубуларном реапсорпцијом калцијума или примарном хиперфосфатуријом како би се избегле непотребне операције. С друге стране, неблаговремена дијагноза примарног нормокалцемијског хиперпаратиреоидизма довешће до повећања бубрежне инсуфицијенције, стварања нових уринарних каменаца.

Тест са тиазидним диуретицима може помоћи у разликовању ова два стања, која су слична по лабораторијским знацима. Потоњи ће исправити хиперкалциурију повезану са „избацивањем“ вишка калцијума и нормализовати ниво паратироидног хормона. Код нормокалцемијског примарног хиперпаратироидизма, тиазидни диуретици ће подстаћи хиперкалцемију и неће смањити ниво паратироидног хормона.

У вези са горе наведеним околностима, неопходно је поменути још један веома важан критеријум лабораторијске дијагностике - ниво дневне калциурије. Овај индикатор има више диференцијалну него дијагностичку вредност. Омогућава разликовање болести сличне по својим главним критеријумима (истовремено повећање нивоа калцијума и паратироидног хормона у крви) - фамилијарне бенигне хипокалциурне хиперкалцемије. Ова патологија је сада постала разумљивија и пре није једно, већ цела група стања повезаних са кршењем регулације метаболизма калцијума, која се заснивају на мутацијама гена рецептора за калцијум (више од 30 их је већ познато). Фундаментална разлика овог стања, код којег ће се приметити стабилна хиперкалцемија и благо повећање нивоа паратироидног хормона, јесте смањење нивоа калциурије (обично мање од 2 ммол/дан), док код примарног хиперпаратироидизма ниво калциурије остаје нормалан или се повећава (више од 6-8 ммол/л), у зависности од тежине процеса и стања функције бубрега.

Најтачнија метода за процену калциурије је израчунавање односа клиренса калцијума и клиренса креатинина, јер је излучивање калцијума директно зависно од брзине гломеруларне филтрације. Формула за израчунавање је следећа:

Клиренс Ca / Клиренс Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Где је Cau калцијум у урину, Cr је серумски креатинин, Cru је креатинин у урину, Cas је серумски калцијум.

Важно је да се сви индикатори претворе у исте јединице мере (нпр., ммол/л). Однос од 1:100 (или 0,01) је диференцирајући (у корист фамилијарне хипокалциурне хиперкалцемије), док је код примарног хиперпаратиреоидизма обично 3:100 - 4:100. Студија крвних сродника (браћа и сестре прве линије) такође ће помоћи у дијагнози, пошто је болест аутозомно доминантна и вероватно погађа половину потомака (са развојем лабораторијских манифестација већ у раном детињству). Због нискосимптомског тока болести, лечење обично није потребно, а хируршка интервенција нема значајан клинички ефекат.

Утицај недостатка витамина Д на клиничке манифестације и лабораторијску дијагностику примарног хиперпаратиреоидизма изгледа да није ништа мање сложен.

Витамин Д генерално делује синергистички са паратироидним хормоном, испољавајући хиперкалцемијски ефекат. Међутим, постоји и директна негативна интеракција витамина Д са паратироцитима, инхибирајући синтезу паратироидног хормона (уз вишак витамина) и стимулишући његову производњу (уз недостатак) путем молекуларних механизама транскрипције гена и, могуће, директним деловањем на одређене рецепторе.

Недостатак витамина Д, који је раније био повезан искључиво са педијатријским проблемима, показао се изузетно честим у свим старосним групама, чак и у просперитетним развијеним земљама. Тако је међу хоспитализованим пацијентима у Сједињеним Државама недостатак витамина Д откривен са учесталошћу од 57%. Проблем је сада толико хитан да се разматра питање ревизије нормалних граница концентрација паратироидног хормона у крви (уз успостављање оптималног минимума и безбедне горње границе), узимајући у обзир степен недостатка витамина Д. Консензусне смернице за дијагнозу и лечење асимптоматског примарног хиперпаратиреоидизма захтевају одређивање нивоа 25(OH) витамина Д код свих пацијената за које се сумња да имају примарни хиперпаратиреоидизам.

У случају откривања смањеног (мање од 20 нг/мл) или нижег од нормалног нивоа 25(OH) витамина D, треба спровести пажљиву корекцију са накнадним поновљеним прегледом како би се одлучила тактика лечења. Истовремено, многи аутори се фокусирају на промену клиничког тока примарног хиперпаратиреоидизма у условима недостатка витамина D (углавном ка погоршању), упркос мање израженим биохемијским помацима. Нажалост, одређивање концентрације витамина D у Украјини остаје недоступно због високе цене студије и њеног спровођења само у комерцијалним лабораторијама.

Примарни додатни критеријуми за дијагностиковање и разликовање примарног хиперпаратиреоидизма од неких других стања са сличним клиничким и лабораторијским параметрима укључују ниво фосфора у крви. Нормална вредност фосфатемије за одрасле је унутар 0,85-1,45 ммол/л. Примарни хиперпаратиреоидизам карактерише смањење овог индикатора на доњу границу норме или испод ње код тешке хиперкалцемије, која се јавља код приближно 30% пацијената. Овај параметар је посебно индикативан када се открије истовремено повећање бубрежне екскреције фосфора повезане са инхибицијом реапсорпције фосфата паратироидним хормоном. Хипофосфатемија се може јавити код неких пацијената са холестатском болешћу јетре.

Подсетимо се да су нивои калцијума и фосфора у крви изузетно уско повезани у обрнуто пропорционалном односу; производ серумских концентрација укупног калцијума и фосфора (Ca x P) је веома важан и стабилан параметар људске хомеостазе, који контролишу многи системи. Прекорачење овог производа на вредности веће од 4,5 (mmol/l)2 или 70 (mg/l)2 доводи до масивног стварања нерастворљивих једињења калцијум фосфата у крви, што може изазвати све врсте исхемијских и некротичних лезија. Поред своје дијагностичке вредности (за потврђивање дијагнозе примарног хиперпаратиреоидизма), ниво фосфора у крви служи као критеријум за разликовање примарног и секундарног хиперпаратиреоидизма изазваног хроничном бубрежном инсуфицијенцијом.

У овом случају, ниво фосфора има тенденцију повећања у зависности од тежине бубрежне дисфункције, што је повезано са губитком способности активног излучивања фосфата. Тешка хиперфосфатемија у терминалним фазама хроничне бубрежне инсуфицијенције може се кориговати само хемодијализом, па индикатор треба проценити пре дијализе. Поред хиперфосфатемије, карактеристична карактеристика секундарног хиперпаратиреоидизма увек ће бити нормалан или смањен ниво калцијума у крви док болест не пређе у следећу фазу - терцијарни хиперпаратиреоидизам (развој аденома на позадини дуготрајне хиперплазије паратироидних жлезда са аутономизацијом њихове функције).

Умерена хиперхлоремија је такође додатни лабораторијски дијагностички критеријум. Повезана је са неконстантним симптомима. Прецизнији показатељ је однос концентрације хлора и фосфора у крви - код примарног хиперпаратиреоидизма прелази 100 када се мери у ммол/л, а нормално је мањи од 100.

Индикатори повећаног ремоделирања костију и остеоресорпције под утицајем продуженог прекомерног лучења паратироидног хормона у крв корисни су за дијагнозу и одређивање тежине болести. Маркери остеоресорпције укључују повишене нивое алкалне фосфатазе (њене коштане фракције), остеокалцина у крви и излучивање хидроксипролина и цикличног аденозин монофосфата урином. Међутим, ови индикатори су неспецифични и могу се наћи код било ког облика хиперпаратиреоидизма и других стања повезаних са активним ремоделирањем костију (на пример, код Пеџетове болести). Њихове вредности су информативније као индикатори тежине оштећења костију.

Дакле, сумирајући принципе лабораторијске дијагностике примарног хиперпаратиреоидизма, могу се формулисати следеће кључне тачке.

Скрининг за хиперкалцемију је најрационалнија метода за идентификацију примарног хиперпаратиреоидизма у популацији.

Најважнији дијагностички индикатори су истовремено повећање калцијума и паратироидног хормона у крви. У овом случају, треба узети у обзир одређене пропорције овог повећања: калцијум код примарног хиперпаратироидизма ретко прелази 3 ммол/л; тешку хиперкалцемију обично прати веома висок ниво паратироидног хормона (најмање 5-10 пута).

Изражена хиперкалцемија и благо повећање паратироидног хормона (или његових горњих нормалних вредности) карактеристичнији су за фамилијарну хипокалциуричну хиперкалцемију. Може се потврдити проучавањем дневне калциурије (требало би да буде смањена), пожељно у односу на клиренс креатинина, као и испитивањем крвних сродника.

Умерено повећање (или горње нормалне вредности) калцијума у крви и благо повећање нивоа паратироидног хормона више указују на примарни хиперпаратироидизам (његове латентне облике) због неугушеног нивоа паратироидног хормона, који се нормално брзо смањује због мемонталног реактивног смањења његове секреције од стране паратироидних жлезда као одговор на благо повећање нивоа калцијума у крви.

Сви случајеви хиперкалцемије ендогеног (малигни тумори, мијелом, грануломатоза, тиреотоксикоза итд.) или егзогеног (хипервитаминоза Д, тиазидни диуретици, млечно-алкални синдром итд.) порекла праћени су потиснутим или чак нултим нивоом паратироидног хормона у крви.

Секундарни хиперпаратироидизам је дијагностички проблем чешће код примарног недостатка витамина Д, када постоји умерено повећање нивоа паратироидног хормона и нормалан ниво калцијума у крви. Секундарни хиперпаратироидизам бубрежне генезе је лакше дијагностиковати због присуства хиперфосфатемије и смањеног или испод нормалног нивоа калцијума у крви, као и знакова оштећене функције бубрега.

У било којој од клиничких варијанти болести, уравнотежена одлука о коначној дијагнози, серијско испитивање параметара и проучавање додатних дијагностичких фактора су веома важни због фундаменталних разлика у тактикама лечења примарног хиперпаратиреоидизма и других стања.

Неопходни лабораторијски тестови за примарни хиперпаратиреоидизам требало би да укључују и генетско тестирање на могуће мутације које одређују развој наследних облика хиперпаратиреоидизма (МЕН-1, МЕН-2а, ПХТ-ЈТ синдром) и варијанте патологије гена који кодира калцијумски рецептор. Међутим, за сада морамо признати практичну неприступачност генетских метода за широку клиничку примену у Украјини.

Како се дијагностикује примарни хиперпаратиреоидизам?

Инструменталне методе истраживања примарног хиперпаратиреоидизма имају за циљ:

1. потврда дијагнозе;
2. одређивање тежине болести и оштећења других органа и система (кости, бубрези);
3. топичка дијагностика и визуелизација патолошки измењених и хиперфункционалних паратироидних жлезда.

Права дијагностичка улога инструменталних метода испитивања пацијената са сумњом на примарни хиперпаратиреоидизам је мала. Детекција одређених индиректних симптома ће и даље бити помоћне природе и неће бити валидна у постављању дијагнозе без главних лабораторијских критеријума болести. Истовремено, не треба заборавити да је за значајан део пацијената подстицај за циљану дијагностику и даље случајно откривање одређених клиничких, радиолошких, сонографских или дензитометријских знакова болести. Стога, у укупности података који омогућавају размишљање о дијагнози, свакако вреди размотрити податке ултразвучног прегледа трбушне дупље и ретроперитонеалног простора: ехо-позитивни каменци у бубрезима и уринарном тракту, каменци у жучним каналима и жучној кеси, нефрокалциноза. Рекурентни каменци у бубрегу и корални каменци требало би да буду посебно алармантни. Учесталост примарног хиперпаратиреоидизма међу њиховим власницима достиже 17%.

Иако се ултразвучни преглед бубрега не сматра обавезним прегледом за примарни хиперпаратироидизам, присуство уролитијазе, чак и уз мање биохемијске промене, указиваће на клинички изражену болест која захтева хируршко лечење.

Радиолошке методе испитивања примарног хиперпаратиреоидизма укључују обичну радиографију грудног коша, трбушне дупље (омогућава случајно откривање консолидованих прелома ребара, калцификације срчаних залистака, перикарда и аорте, радио-позитивних камена у бубрегу, такозваних „смеђих“ тумора или грануломатозних израслина у сунђерастим костима - илијачном гребену, ребрима, пршљеновима, за успостављање кифосколиотичке закривљености кичме, за откривање жаришта метастатске калцификације меких ткива, калцификације тетива, синовијалних врећа, зглобова), као и циљани рендгенски преглед скелетних костију.

Највеће искуство у рендгенској семиотици примарног хиперпаратиреоидизма акумулирано је у време огромне распрострањености коштаних облика примарног хиперпаратиреоидизма, у пре-скринингу ери прве половине 20. века. Сада, када се болест препознаје углавном лабораторијским методама у раним фазама развоја патологије, учесталост рендгенских знакова хиперпаратиреоидизма је значајно смањена. Још неприхватљивије су грешке радиолога који не примећују или погрешно тумаче изражене остеодистрофичне промене у скелету, карактеристичне за примарни хиперпаратиреоидизам.

По опадајућој учесталости појаве радиографских промена на костима код примарног хиперпаратиреоидизма, разликују се следеће:

1. дифузно проређивање коштаног кортекса;
2. остеосклероза (углавном карличних костију и лобање);
3. остеолиза нокатних фаланги руку и стопала;
4. субпериостеална ресорпција (првенствено радијалних површина средњих фаланги прстију, дисталног дела улне);
5. формирање коштаних циста у дугим цевастим костима и горњој и доњој вилици, ребрима, кључној кости;
6. патолошки преломи и трагови њихове одложене консолидације.

Радиографски знаци оштећења скелета код примарног хиперпаратиреоидизма (неуједначена фокална ресорпција и ремоделирање коштане супстанце лобање - „со и бибер“).

Једна од карактеристичних особина тешког секундарног хиперпаратиреоидизма су масивни дифузни и фокални депозити нерастворљивих калцијум-фосфатних једињења у меким ткивима различитих локализација, што се јасно може видети и на конвенционалној планарној радиографији и на компјутеризованој томографији. Код примарног хиперпаратиреоидизма и очуване бубрежне функције, метастатски депозити калцификација су ретки због истовременог смањења нивоа фосфора у крви са хиперкалцемијом.

Електрокардиографске промене карактеристичне за примарни хиперпаратиреоидизам и које претежно одражавају хиперкалцемијско стање пацијената, као и хипертрофију миокарда, такође имају одређену дијагностичку вредност. Такве промене у ЕКГ кривини укључују скраћивање QT интервала, продужење PR интервала, проширење QRS комплекса, скраћивање ST интервала, спљоштење или инверзију Т таласа и његово проширење.

Резултати дензитометријских студија костију су од великог дијагностичког и прогностичког значаја. Туморски слична акумулација калцијум фосфата (метастатска екстраваскуларна калцификација) у зглобу кука код пацијента са тешким секундарним хиперпаратироидизмом добила је посебан значај у последње две деценије, када су класични радиографски знаци оштећења костију изгубили релевантност за већину пацијената. Прецизне неинвазивне методе за процену остеоресорптивног ефекта хроничног вишка паратироидног хормона у таквим стањима помажу у спречавању озбиљних скелетних компликација, предвиђању неповољног развоја болести и спречавању продужења хируршким лечењем.

Метода за проучавање минералне густине костију коришћењем двоструке рендгенске апсорпциометрије (DXA) постала је широко распрострањена у свету. Уређај је компјутеризовани комплекс који садржи два извора рендгенског зрачења различитих енергетских нивоа усмерених на подручја пацијентовог скелета. Након одузимања зрачења које апсорбују мека ткива, израчунава се апсорпција енергије из сваког емитера од стране коштаног ткива и израчунава се коначни индикатор минералне густине костију. Ова метода није само најтачнија, стандардизована, већ и не носи ризик од зрачења због минималних дозних оптерећења (око 1 μSv). Типично, студија је усмерена на проучавање минералне густине скелетних подручја најосетљивијих на преломе услед остеопорозе (кук, пршљенови, радијус), већ може да измери и густину коштане материје у целом телу. Важно је не само забележити смањење минералне густине костију, већ и прецизно проценити ово смањење, као и одговор скелетног система на лечење и динамику промена приликом праћења пацијената.

Познате су и друге методе за одређивање коштане масе и густине, које се користе у пракси. То укључује периферну DXA (pDXA), која врши дензитометрију периферних коштаних фрагмената (прсти, зглоб, пета); периферну квантитативну компјутеризовану томографију (pQCT), која захтева посебну опрему и користи се углавном у истраживачке сврхе за проучавање кортикалне и сунђерасте коштане супстанце; квантитативну компјутеризовану томографију на конвенционалној опреми, али са посебним волуметријским програмима (иако укључује више зрачења, може послужити као алтернатива DXA); ултразвучну квантитативну дензитометрију усмерену на проучавање дисталних коштаних фрагмената (калканеус, лакат, зглоб), користећи приближну процену минералне густине костију на основу промена брзине ултразвучних таласа (користи се као метода скрининга и евалуације, пружа израчунати индикатор еквивалентан Т-критеријуму); Радиографску апсорпциометрију (или фотодензитометрију), која користи конвенционалне рендгенске зраке за снимање слика костију прстију, а затим анализира слике помоћу софтвера; Једнострука апсорпциометрија X-зрака (са једним емитером X-зрака), која се користи за проучавање густине периферних коштаних сегмената (калканеус, зглоб) уроњених у воду.

За дијагнозу и лечење остеопорозе, стручњаци СЗО препоручују само двоструку рендгенску апсорпциометрију за клиничку употребу.

Важно је разумети основне индикаторе дензитометрије костију. То су Т-скор и З-скор. Т-скор показује минералну густину коштане супстанце појединца када се упореди са просечним индикаторима групе здравих младих одраслих добровољаца за које се сматра да су достигли вршну коштану масу (обично жене старости 30-40 година).

Одступање од средње вредности, мерено бројем стандардних девијација у једноставном дијаграму расподеле, одредиће нумеричку карактеристику Т-критеријума.

Године 1994, радна група СЗО развила је класификацију остеопорозе на основу индекса минералне густине костију добијеног двоструком рендгенском апсорпциометријом. Четири предложене категорије класификације одражавају укупни ризик од прелома током живота:

• норма: минерална густина костију у проксималном фемуру је унутар 1 стандардне девијације испод средње референтне вредности за младе одрасле жене - Т-скор већи од -1;
• ниска коштана маса (остеопенија) - Т-критеријум у распону од -1...-2,5;
• остеопороза - Т-скор фемура нижи од -2,5 у поређењу са младим одраслим женама;
• тешка остеопороза (или клинички манифестована остеопороза) - Т-скор мањи од -2,5 и присутна је једна или више фрактура услед крхкости.

Још један кључни индикатор који се користи у проучавању минералне густине костију је Z-скор, који упоређује стање коштане материје појединца са релативном нормом одабраном за старост, пол и етничку групу. Дакле, Z-скор омогућава да се процени како се индивидуална минерална густина костију упоређује са очекиваном вредношћу за дату старост и телесну тежину.

И Т- и З-скор се користе у смерницама за лечење примарног хиперпаратиреоидизма. Међутим, док је први консензус NIH-а (1991) предложио процену индикација за операцију само на основу Т-скора (мање од -2), касније смернице указују на важност проучавања и З-скора за жене у пременопаузи и мушкарце млађе од 50 година.

Пошто је остеоресорптивни ефекат паратироидног хормона најизраженији у компактном коштаном ткиву, наиме у дисталном делу радијуса, мање у фемуру, који садржи подједнаку количину компактног и сунђерастог ткива, а још мање у пршљеновима, препоручује се коришћење све три ове тачке за дензитометрију код пацијената са хиперпаратироидизмом.

Најновије смернице Националног института за здравље користе Т-скор од -2,5 или мање за жене у постменопаузи и перименопаузи и мушкарце старије од 50 година приликом прегледа лумбалне кичме, врата фемура, целе фемура или дисталног радијуса као критеријуме за одређивање индикације за операцију код асимптоматског примарног хиперпаратиреоидизма. За жене у пременопаузи и мушкарце млађе од 50 година, З-скор од -2,5 или мање се сматра прикладнијим.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Технике снимања за хиперфункционалне паратироидне жлезде

Последње две деценије обележиле су револуционарне промене у клиничкој примени савремених метода снимања паратироидних жлезда. Класична паратироидологија је скептична према вредности метода снимања за дијагнозу и побољшање лечења примарног хиперпаратироидизма. Консензусне смернице за лечење асимптоматског хиперпаратироидизма из 2002. године поново су потврдиле добро познати постулат да је најбоља технологија за откривање паратироидних жлезда присуство искусног хирурга који предузима традиционалну операцију са ревизијом све четири паратироидне жлезде.

Пример ефикасности оваквог приступа може бити искуство једног од корифеја модерне ендокрине хирургије, ЈА Ван Хердена, који наводи непревазиђене резултате (99,5%) хируршког лечења пацијената са примарним хиперпаратиреоидизмом у серији од 384 узастопне операције традиционалном методом током двогодишњег периода, постигнуте без употребе било каквих техничких средстава преоперативне визуелизације паратироидних аденома.

Међутим, развој нових метода снимања, пре свега сцинтиграфије паратироидних жлезда коришћењем радиофармацеутика 99mTc-MIBI, пружа јединствену прилику за проверу ектопичне локације паратироидног аденома пре операције, што само по себи не може да не привуче хирурге.

За визуелизацију паратироидних жлезда користе се следеће методе:

• Ултрасонографија у реалном времену са Доплер прегледом;
• сцинтиграфија паратироидних жлезда са различитим радиофармацеутским средствима и изотопима;
• спирална компјутеризована томографија;
• магнетна резонанца;
• ангиографија крвних судова паратироидних жлезда;
• позитронска емисиона томографија.

Најприступачнија и најпривлачнија метода због могућности волуметријског и структурног испитивања патолошке паратироидне жлезде је ултразвучни преглед, који је способан да детектује хиперпластичне паратироидне жлезде веће од 5-7 мм у њиховој цервикалној локализацији. Недостаци методе укључују њену бескорисност у случају ретростерналне (интратимичне или медијастиналне) локације аденома, као и директно пропорционалну зависност успеха локализације од величине жлезде и искуства лекара. Осетљивост сонографске методе за визуелизацију хиперфункционалних паратироидних жлезда је у просеку 75-80% (од 40% до 86% према различитим подацима). Специфичност методе је знатно нижа (35-50%), због многих објективних и субјективних фактора (присуство увећане штитне жлезде и формирање чворова у њој, аутоимуни тироидитис, цервикални лимфаденитис, ожиљне промене повезане са претходним операцијама, индивидуалне карактеристике анатомске структуре врата, искуство и интуиција сонографиста).

Последњи фактор тренутно игра одлучујућу улогу у Украјини. Са широко распрострањеном употребом ултразвучних апарата у великим и малим градовима, у специјализованим и неспецијализованим установама, остаје широко распрострањена „страст“ сонографиста за проблеме са штитном жлездом са готово потпуним недостатком искуства у дијагностиковању примарног хиперпаратиреоидизма и увећаних паратироидних жлезда. На крају крајева, чак и уз случајно откривање сумњиве формације паратироидног аденома на врату, хиљаде нових пацијената би се дијагностиковале у земљи сваке године, с обзиром на огроман број прегледа штитне жлезде (често неоснованих и бескорисних) који се спроводе у клиникама, дијагностичким центрима и болницама. У стварности, морамо се бавити дугорочним (понекад и по 5-10 година) ултразвучним праћењем чворова штитне жлезде, често чак и са пункцијском биопсијом ових последњих (!), који су заправо паратироидни аденоми.

Присуство сталне повратне спреге између сонографа, ендокринолога и хирурга унутар једне специјализоване установе, у условима када је могуће пратити процес верификације дијагнозе примарног хиперпаратиреоидизма од сумње (према подацима сонографије) до лабораторијске и интраоперативне потврде, омогућава значајно повећање компетентности лекара и ефикасности ултразвучне дијагностике увећаних паратироидних жлезда. Потребно је максимално подстицати праксу интра- и интеринституционалног усавршавања лекара, упућивати лекаре ултразвучне дијагностике који прегледају органе врата на курсеве усавршавања у специјализованим ендокринолошким медицинским центрима.

Ултразвучни преглед паратироидних жлезда се изводи у положају пацијента који лежи на леђима са благо забаченом главом и малим јастуком испод рамена (ово последње је посебно важно код кратког врата). Користи се линеарни трансдуцер (сличан сензору за штитну жлезду) фреквенције од 5-7,5 MHz, што обезбеђује оптималну дубину прегледа од 3-5 цм. Скенирање се врши систематски, билатерално и упоредно за обе стране. Прво се врши попречно скенирање, затим уздужно. У почетку се прегледа подручје типичне локације паратироидних жлезда - од дугих мишића врата позади до штитне жлезде напред и од трахеје медијално до каротидних артерија латерално.

Преглед се затим наставља у ширим границама, обухватајући субмандибуларне области, васкуларне снопове врата и предње-супериорни медијастинум (за ово се сензор максимално уроњава у југуларни зарез). Са леве стране је потребно испитати параезофагеални простор, за шта се глава пацијента окреће у супротном смеру. Проучавају се и линеарне димензије паратироидних жлезда и њихов облик, ехогеност, хомогеност и локација. На крају, студија се допуњава колор доплер мапирањем ради процене васкуларизације, интерпозиције са великим крвним судовима. Поред тога, проучава се структура штитне жлезде, присуство фокалних формација у њој и могућа интратироидна локација паратироидних жлезда.

У типичним случајевима, ултразвучна слика појединачног аденома паратироидне жлезде је прилично карактеристична и има низ специфичних знакова. Искусан истраживач може не само да открије паратироидни аденом (или значајну хиперплазију) и разликује га од чворова штитне жлезде и лимфних чворова врата, већ и да утврди његову вероватну припадност горњим или доњим паратироидним жлездама. Штавише, ово последње питање се решава не толико висином патолошке подлоге дуж уздужне осе штитне жлезде колико просторним односима са задњом површином штитне жлезде, трахејом и једњаком.

Аденоми који потичу из горњих паратироидних жлезда обично се налазе на нивоу горње две трећине режња штитне жлезде, уз њену задњу површину, често заузимајући простор између бочне површине трахеје и постеромедијалне површине штитне жлезде. У овом случају, паратироидни аденом настаје притиском ових суседних органа и, будући да је много мекши и нежнији од њих по конзистенцији, добија полигонално-неправилне обрисе (обично троугласте, понекад заобљене са сужењима од оближњих крвних судова или рекурентног ларингеалног живца, обично смештеног дуж вентралне површине таквог аденома).

Типична сонографска слика паратироидног аденома је мала (1-2 цм), јасно дефинисана хипоехогена формација неправилног овалног облика са повећаним интрагландуларним протоком крви, смештена иза штитне жлезде, одвојена од ње фасцијалним слојем. Аденом (хиперплазија) паратироидне жлезде карактерише се веома ниском ехогеношћу, која је увек нижа од ехогености штитне жлезде, понекад готово неразлучива од ехогености цистичне течне формације. Ехо структура паратироидног ткива је веома деликатна, ситнозрнаста, често апсолутно хомогена.

Изузеци су дугогодишњи аденоми са секундарним променама (склероза, хеморагије, калцификације) или малигни тумори, који су обично велики (преко 3-4 цм) и праћени клиничким карактеристикама тешке хиперкалцемије. Тешкоће могу настати у диференцирању интратироидног аденома паратироидне жлезде и тироидних чворова.

Такође треба запамтити да се природна миграција аденома горњих паратироидних жлезда одвија у правцу горњег задњег медијастинума, лево - дуж трахеоезофагеалног жлеба, десно - ретротрахеално испред кичме. Доњи аденоми мигрирају у предњи горњи медијастинум, који се налази у површинскијој равни у односу на предњи зид грудног коша.

Патолошки увећане доње паратироидне жлезде се обично налазе близу доњих полова штитне жлезде, понекад дуж задње, понекад дуж антеролатералне површине.

У 40-50% случајева налазе се у тиреотимском тракту или горњим половима тимуса. Генерално, што је аденом површинскији, већа је вероватноћа да потиче из доњих паратироидних жлезда.

Пункцијска биопсија аденома паратироидних жлезда је непожељан елемент прегледа пацијента због могућег паратироидизма (семинације туморских ћелија) околног ткива. Међутим, ако је таква студија спроведена (диференцијација са чворовима штитне жлезде), онда треба узети у обзир вероватну сличност цитолошке слике са колоидним или атипичним (сумњивим на рак) чворовима штитне жлезде. Критеријум за диференцирање у таквим случајевима био би бојење на тиреоглобулин или паратиреоидни хормон, али су реалне могућности таквих студија веома ограничене и захтевају барем почетну сумњу на хиперпаратироидизам.

Други најчешће коришћени и први у могућностима дијагностичког снимања је радиоизотопски сцинтиграфски преглед паратироидних жлезда употребом радиофармацеутика 99mTc-MIBI.

Раније, 80-90-их година 20. века, проучавање паратироидних жлезда изотопом талијума (201Т1) коришћено је самостално или у методи одузимања слике заједно са сцинтиграфијом са 99mTc са осетљивошћу од око 40-70%. Открићем почетком 1990-их селективности апсорпције од стране паратироидног ткива радиофармацеутика 91raTc-M1B1 - изотопа технецијума комбинованог са метокси-изобутил-изонитрилом (катјонски липофилни дериват изонитрила), други изотопски препарати су изгубили свој значај. Сцинтиграфија са 99rаTc-MGB1 има одређени функционални карактер, иако није апсолутно специфична за паратироидно ткиво, пошто органски везани изотоп има тропизам за друга ткива са високом митохондријалном активношћу (у пределу врата - то су штитна и паратироидне жлезде, пљувачне жлезде). Слике добијене током скенирања могу бити статичка планарна слика или бити комбиноване са компјутеризованом томографијом (тзв. једнофотонска емисиона компјутеризована томографија - SPECT), која даје тродимензионалну слику.

За добијање слике паратироидних жлезда користи се или двофазни протокол или двоизотопски (суптракција, заснована на одузимању слике) протокол. Двофазни протокол се заснива на различитим брзинама испирања изотопа из штитне и паратироидних жлезда. Статичке слике се снимају на 10-15, 60 и 120 минута студије након интравенске примене 740 MBq 99gaTc-M1B1. Позитивним резултатом се сматра задржавање изотопа у зони могуће локализације паратироидног аденома на одложеним снимцима. Важно је снимати и на 60. и на 120. минуту (у Украјини се углавном користи само интервал од 120 минута), пошто брзина испирања изотопа може значајно да варира (Сл. 10.14).

Протокол субтракције сцинтиграфије заснива се на „одузимању“ слике штитне жлезде добијене коришћењем 99mTc-MIBI (акумулира се и у штитној и у паратироидним жлездама) са слике штитне жлезде добијене коришћењем само троструког изотопа - пожељно је користити јод-123 (у Украјини, због високе цене овог другог, користи се технецијум-99m-натријум пертехнетат). У ту сврху се иницијално прописује 12 MBq јода-123 2 сата пре прегледа. Два сата касније, врши се прво скенирање, затим се примењује 740 MBq 99mTc-MIBI и скенирање се понавља. Слика се процењује након „одузимања“ слика нормализованих положајем пацијента. Фокус акумулације добијен након „одузимања“ сматра се позитивним.

SPECT (или OREST) преглед може се извршити са обе опције сцинтиграфског протокола 45 минута након ињекције 99mTc-MIBI. Скенирање обухвата не само подручје врата, већ и медијастинум и подручје грудног коша. Огромна предност методе је могућност процене релативног положаја штитне и паратироидних жлезда, као и жаришта ектопичне акумулације изотопа са њиховом прецизном референцом на анатомске структуре.

„Постериорна“ локација жаришта акумулације изотопа у односу на фронталну раван штитне жлезде на сцинтиграму, што одговара горњој паратироидној жлезди

Фокуси локалне акумулације изотопа класификују се као задњи и предњи (у односу на задњу површину штитне жлезде), што је информативније. Фронтална раван која пролази кроз врх доњег пола штитне жлезде одваја задње (скоро увек одговарају горњим паратироидним жлездама) фокусе апсорпције изотопа од предњих (чешће одговарају доњим паратироидним жлездама

Серијски снимци у EFECT студији су знатно прецизнији од планарне сцинтиграфије.

Употреба паратироидне сцинтиграфије постаје посебно важна у случајевима поновљених операција врата, након једног или више неуспешних покушаја хируршког лечења примарног хиперпаратироидизма, у случајевима рецидива овог другог или у случајевима сумње на метастазе паратироидног карцинома.

Ефикасност методе достиже 80-95%, али се значајно смањује са ниском хормонском активношћу и величином аденома, са хиперплазијом паратироидних жлезда или оштећењем више жлезда. Тако, осетљивост за откривање појединачних паратироидних аденома достиже 95-100%, са хиперплазијом жлезде смањује се на 50-62%, а са вишеструким аденомима - на 37%. Потребно је запамтити могућност лажно негативних података са двоструким аденомом, када велики и активнији тумор доминира на слици и имитира једну лезију, иако исправно откривање двоструких аденома није неуобичајено.

Тренутно се спроводе студије о другим радиофармацеутским препаратима који обећавају већу дијагностичку ефикасност у поређењу са 99mTc-MIBI - то су једињења технецијума-99m са тетрофосмином и фурифосмином, али она још увек нису уведена у клиничку праксу.

Друге методе снимања имају знатно мању осетљивост, знатно мању специфичност и користе се углавном када су горе наведене методе неефикасне.

Дакле, спирална мултидетекторска компјутеризована томографија коришћењем кришки од 3 мм и интравенским контрастним појачањем (потребно је запамтити тешкоћу накнадног радиоизотопског прегледа штитне жлезде).

Магнетна резонанца нема значајне предности у односу на компјутеризовану томографију и користи се ређе. Њени недостаци, као и код компјутеризоване томографије, укључују појаву артефаката повезаних са гутањем, дисањем и другим покретима пацијента, као и ниску специфичност резултата. Типично, паратироидни аденоми показују повећан интензитет сигнала са Т2-тежинским и изоинтензитет са Т1-тежинским сигналом. Појачање сигнала је могуће гадолинијумским контрастом.

Ангиографија крвних судова који хране паратироидне жлезде се користи казуистички ретко и углавном у случајевима неуспешне локализације рекурентног или перзистентног тумора (понекад заједно са узимањем узорака крви ради одређивања упоредне концентрације паратироидног хормона из десне и леве југуларне вене ради локализације стране лезије).

Метода позитронске емисионе томографије (ПЕТ) показала је изузетну популарност и обећање последњих година. Већ у првим упоредним студијама са 11Т-флуородезоксиглукозом (ФДГ), показала је већу осетљивост у поређењу са сцинтиграфијом, као и са употребом nO-метионина. Висока цена студије остаје препрека широком увођењу ПЕТ методе.

У последњих неколико година појавили су се извештаји о могућности комбиновања (компјутерске фузије) слика добијених коришћењем неколико метода визуелизације - сцинтиграфије, компјутеризоване томографије, ПЕТ-а, ангиографије, сонографије. Таква „виртуелна“ слика, према речима бројних аутора, омогућила је значајно повећање ефикасности лечења рецидива примарног хиперпаратиреоидизма.

Поред претходно поменутих предности правилне преоперативне локализације патолошки измењених паратироидних жлезда, треба напоменути да су позитивни и подударни (ултразвук + сцинтиграфија) резултати визуелизационих студија неопходан услов за извођење минимално инвазивних хируршких интервенција код примарног хиперпаратироидизма, које су постале толико популарне у последњој деценији (у специјализованим клиникама ове операције чине 45-80% свих интервенција).

Третман примарни хиперпаратиреоидизам

Недостатак ефикасне алтернативе хируршком лечењу примарног хиперпаратиреоидизма, као и деструктивни ефекат болести на многе системе организма током њеног дугог тока, чине операцију једином исправном тактичком опцијом за лечење пацијената након дијагнозе. Ово је такође олакшано напретком у побољшању технике хируршког лечења примарног хиперпаратиреоидизма, високим степеном излечења (до 99%) и ниским ризиком од компликација.

Искуство хирурга у операцијама паратироидних жлезда, као и пре 80 година (током успостављања паратироидне хирургије), остаје главни фактор који одређује успех хируршке интервенције. То јасно илуструју следеће изјаве водећих личности у проучавању примарног хиперпаратироидизма.

„Успех паратироидне хирургије мора зависити од способности хирурга да препозна паратироидну жлезду када је види, да зна вероватна места скривених жлезда и да има деликатну оперативну технику која ће му омогућити да примени ово знање.“

„Откривање паратироидног аденома од стране искусног паратироидног хирурга је ефикасније од употребе преоперативних тестова снимања; паратироидектомију треба да изводе само најискуснији хирурзи који су стручњаци у тој области и они имају одговорност за обуку следеће генерације стручњака за паратироидну хирургију.“

„Паратироидна хирургија захтева учешће само високо искусног специјалисте у овој области, у супротном ће учесталост неуспешних операција и ниво компликација бити неприхватљиво високи.“

Циљ хируршке интервенције је уклањање једне или више патолошки увећаних паратироидних жлезда, обезбеђујући обнављање константне нормокалцемије. Операцију треба пратити минимална могућа траума околних ткива и нормалних паратироидних жлезда.

Упркос очигледним предностима брзог и ефикасног хируршког лечења примарног хиперпаратиреоидизма, питање уравнотеженог одређивања индикација за операцију остаје релевантно за велики број пацијената. Разлог за то је низ околности: све већи број случајева болести са ниским симптомима или асимптоматским током, њена веома спора прогресија код 2/3 пацијената са асимптоматском варијантом болести, потенцијални (иако ниски) ризици хируршке интервенције и анестезије, који се могу повећати код интеркурентних патолошких стања. Значај овог аспекта проблема потврђују три међународне консензусне смернице за лечење пацијената са асимптоматским примарним хиперпаратиреоидизмом, припремљене под покровитељством Националног института за здравље САД (NIH) и објављене 1991, 2002. и 2009. године. Наравно, за Украјину ово питање данас није толико акутно, јер се углавном откривају још увек прилично изражени случајеви болести, често у узнапредовалом стању, када нема алтернатива хируршком лечењу. Међутим, са широко распрострањеним увођењем скрининга за примарни хиперпаратиреоидизам, неизбежно ћемо се суочити са чињеницом да постоји велики број пацијената са „благим“ облицима болести, за које ризик од операције, због здравствених проблема повезаних са старењем или других, може бити већи од потенцијалних користи од хируршког лечења.

Индикације за операцију

Операција је индикована за све клиничке симптоматске облике примарног хиперпаратиреоидизма, односно за лабораторијски потврђену болест са типичним клиничким манифестацијама или последицама дуготрајне хиперкалцемије или повишеног нивоа паратироидног хормона.

Клиничке манифестације смо већ разматрали у релевантном одељку. Треба само подсетити да ће уз темељно испитивање и преглед пацијента, регистрацију суптилних поремећаја психонеуролошког стања, бити врло мало случајева правих асимптоматских варијанти болести.

Трудноћа није контраиндикација за хируршко лечење. Пожељно је оперисати у другом тромесечју, али у случају тешке хиперкалцемије, гестацијска старост није битна због трансплацентарног негативног ефекта високог нивоа калцијума и ризика од компликација за фетус (80%), претње од побачаја, слабости порођаја и других компликација за мајку (67%). Операција у последњим недељама трудноће је индикована у случају критичне хиперкалцемије уз истовремени разматрање питања порођаја царским резом.

Што је виши ниво калцијума у крви, то је хитнија операција, јер је предвиђање развоја хиперкалцемијске кризе, потенцијално фаталне компликације, веома тешко.

Пацијенте са тешким оштећењем бубрега треба оперисати у условима где је хемодијализа могућа због ризика од привременог погоршања бубрежне филтрације.

Приликом избора стратегија лечења за пацијенте са истински асимптоматским примарним хиперпаратиреоидизмом, треба се ослонити на препоруке међународне радне групе која је први пут сазвана под покровитељством Националног института за здравље САД 1990. године. Трећа ревизија ових смерница, одржаних на састанку 2008. године, објављена је 2009. године. Биће занимљиво пратити трендове у лечењу асимптоматског хиперпаратиреоидизма током протеклих 20 година упоређујући претходне и актуелне смернице.

Аутори у овим препорукама више пута наглашавају да је само хируршко лечење исцрпно и коначно, стога је при избору опсервационе тактике лечења важно не само строго се придржавати предложених критеријума, већ и узети у обзир потребу за редовним праћењем главних индикатора (ниво калцијума, паратироидног хормона, брзине гломеруларне филтрације или клиренса креатинина, као и динамике минералне густине костију), најмање једном годишње.

Поред тога, треба нагласити да је за пацијенте млађе од 50 година хируршка интервенција увек пожељнија, будући да је стално смањење минералне густине костију са повећаним ризиком од прелома и доживотним ризиком од развоја других иреверзибилних системских промена релевантније за пацијенте овог узраста. Још један озбиљан критеријум је степен хиперкалцемије. Ниво калцијума који прелази горњу границу нормале за више од 0,25 ммол/л (тј. > 2,8 ммол/л) је неспојив са концептом асимптоматског примарног хиперпаратиреоидизма и избором стратегије лечења која није хируршка.

Посебна пажња је посвећена карактеристикама бубрежне функције. У складу са препорукама K/DOQI, одлучено је да се вредност процењене брзине гломеруларне филтрације мања од 60 мл/мин (тј. стадијум 3 хроничне болести бубрега) сматра озбиљним аргументом у корист хируршке интервенције, упркос чињеници да узроци који утичу на бубрежну функцију могу бити повезани не само са хиперпаратироидизмом.

Најаргументованије одредбе изгледају оне које се тичу неопходности хируршке интервенције у случају прогресије остеопорозе код примарног хиперпаратиреоидизма. Оне се заснивају на неколико рандомизованих контролисаних студија које потврђују мишљење да се прогресивно смањење минералне густине костију примећује и код благог асимптоматског примарног хиперпаратиреоидизма, а са друге стране, да само хируршка интервенција може зауставити развој и довести до регресије остеопорозе код болести као што је примарни хиперпаратиреоидизам.