Поремећај метаболизма фруктозе (фруктозурија) код деце: симптоми, дијагноза, лечење

МКБ-10 код

• Е74.1 Поремећаји метаболизма фруктозе.
• Е74.4 Поремећаји метаболизма пирувата и глуконеогенезе.

Епидемиологија

Фруктозурија: хомозиготна учесталост је 1 на 130.000.

Наследна интолеранција на фруктозу: инциденца болести је 1 на 18.000 живорођених у Енглеској и 1 на 29.600 живорођених у Немачкој.

Недостатак фруктозе 1,6-бифосфатазе: ретки наследни метаболички поремећај.

Класификација

Постоје три позната наследна поремећаја метаболизма фруктозе код људи. Фруктозурија (недостатак фруктокиназе) је асимптоматско стање повезано са повишеним нивоима фруктозе у урину; наследна интолеранција на фруктозу (недостатак алдолазе Б); и недостатак фруктозе-1,6-бифосфатазе, који се такође класификује као дефект глуконеогенезе.

Узроци фруктозурије

Фруктозурија се наслеђује аутозомно рецесивно. Ген за кетохексокиназу (KHK) је мапиран на хромозому 2p23.3-23.2.

Наследна нетолеранција на фруктозу

Аутозомно рецесивна болест узрокована мутацијама у гену алдолазе Б. Ген алдолазе Б (ALDOB) је мапиран на хромозому 9q22.3. Описано је око 30 различитих мутација, а најчешће су мисенс мутације A150P, A175D и N335K, које заједно чине око 80% мутантних алела; међу руским пацијентима - више од 90%.

Недостатак фруктозе-1,6-бифосфатазе

Аутозомно рецесивни поремећај узрокован мутацијама у гену за фруктозо-1,6-бисфосфатазу. Ген за фруктозо-1,6-бисфосфатазу (FBP1) је мапиран на хромозому 9q22.2-q22.3. Описано је више од 20 различитих мутација. Мутација c.961insG се јавља са великом учесталошћу у Јапану (46% мутантних алела).

Патогенеза фруктозурије

Фруктозурија

10-20% неразложене фруктозе се излучује непромењено урином, од чега се већина претвара у фруктозо-6-фосфат путем алтернативног метаболичког пута. Ову реакцију катализује кетохексокиназа (фруктокиназа).

Наследна нетолеранција на фруктозу

Болест је повезана са недостатком другог ензима који учествује у метаболизму фруктозе, алдолазе Б. Њен дефект доводи до акумулације фруктозо-1-фосфата, који инхибира производњу глукозе (глуконеогенезу и гликогенолизу) и изазива хипогликемију. Унос фруктозе доводи до повећања концентрације лактата, што инхибира бубрежну тубуларну секрецију урата, што доводи до хиперурикемије, погоршане исцрпљивањем интрахепатичног фосфата и убрзаном разградњом аденинских нуклеотида.

Недостатак фруктозе-1,6-бифосфатазе

Недостатак кључног ензима глуконеогенезе ремети формирање глукозе из прекурсора, укључујући фруктозу, па нормалан ниво глукозе у крвној плазми код ове патологије зависи од директног уноса глукозе, галактозе и разградње гликогена јетре. Хипогликемија у неонаталном периоду повезана је са високом потребом за глуконеогенезом, будући да је ниво гликогена код новорођенчади низак. Секундарне биохемијске промене: повећана концентрација лактата, пирувата, аланина и глицерола у крви.

Симптоми фруктозурије

Фруктозурија нема клиничких манифестација.

Наследна нетолеранција на фруктозу

Први симптоми болести повезани су са уносом великих количина фруктозе, сахарозе или сорбитола. Што је дете млађе и што је више фруктозе унесено, то су клиничке манифестације теже. Болест може почети акутном метаболичком декомпензацијом и довести до смрти услед акутне инсуфицијенције јетре и бубрега. У бенигнијем току, први знаци болести су апатија, летаргија, поспаност, мучнина, повраћање, повећано знојење, а понекад и хипогликемијска кома. Током овог периода, лабораторијски тестови указују на акутну инсуфицијенцију јетре и генерализовану дисфункцију бубрежног тубуларног система. Уколико се дијагноза не постави и не пропише дијета, развијају се хронична инсуфицијенција јетре, хепатомегалија, жутица, поремећаји згрушавања крви и едеми. Хипогликемија је непостојана и примећује се само одмах након уноса фруктозе. Описани су благи облици болести, који се манифестују повећањем величине јетре и заостајањем у расту у школском узрасту и код одраслих. Због чињенице да пацијенти лоше подносе слатку храну, сами ограничавају њену конзумацију, па пацијенти са фруктоземијом готово никада не развијају каријес.

Недостатак фруктозе-1,6-бифосфатазе

Код приближно половине пацијената, болест се манифестује у првих 5 дана живота хипервентилационим синдромом и тешком метаболичком ацидозом услед повећаног нивоа лактата и хипогликемије. Смрт може наступити у првим данима живота од апнеје на позадини тешке метаболичке ацидозе. Напади метаболичке кетоацидозе могу се јавити као Рејев синдром, изазвани су гладовањем, интеркурентним инфекцијама или гастроинтестиналном дисфункцијом. Праћени су одбијањем јела, повраћањем, дијарејом, епизодама поспаности, поремећајима респираторног ритма, тахикардијом и мишићном хипотензијом, а долази и до повећања величине јетре. Током напада метаболичке декомпензације, концентрација лактата се повећава (понекад и до 15-25 mM), ниво pH се смањује, а однос лактат/пируат и садржај аланина се повећавају; примећују се хипогликемија, а понекад и хиперкетонемија. Као и код наследне интолеранције на фруктозу, примена раствора фруктозе је контраиндикована и може бити фатална. Током интерикталног периода, пацијенти се не жале, иако метаболичка ацидоза може да перзистира. Толеранција на гладовање се повећава са годинама. Уз правилну дијагнозу и благовремено лечење, прогноза је повољна.

Дијагностика

Фруктозурија

По правилу, поремећај се открива случајно током стандардног скрининга урина на присуство шећера и танкослојне хроматографије моносахарида.

Наследна нетолеранција на фруктозу

Стандардне биохемијске студије откривају повишене нивое јетрених трансаминаза и билирубина у крви, генерализовану аминоацидурију и метаболичку ацидозу. Тестови оптерећења фруктозом се не препоручују, јер могу довести до тешких компликација. Главна метода потврђивања дијагнозе је ДНК дијагностика.

Недостатак фруктозе-1,6-бифосфатазе

Главна метода потврђивања дијагнозе је ДНК дијагностика. Такође је могуће одредити активност ензима у биопсији јетре.

Диференцијална дијагностика

Фруктозурија: са наследном нетолеранцијом на фруктозу.

Наследна интолеранција на фруктозу: диференцијалну дијагнозу треба спроводити са наследним метаболичким болестима праћеним раним оштећењем гастроинтестиналног тракта и/или јетре: недостатак фруктозе-1,6-бифосфатазе, тирозинемија типа I, гликогенозе типа Ia, Ib, недостатак ctl-антитрипсина; са органским ацидуријама праћеним лактатном ацидозом, као и пилорична стеноза, гастроезофагеални рефлукс, у старијој доби - са Вилсон-Коноваловљевом болешћу.

Недостатак фруктозе-1,6-бифосфатазе: диференцијалну дијагнозу треба спровести са поремећајима метаболизма пирувата, дефектима митохондријалног респираторног ланца, хепатичним облицима гликогенозе и дефектима бета-оксидације масних киселина који се јављају као Рејев синдром.

Лечење фруктозурије и прогноза

Фруктозурија

Прогноза је повољна и није потребно лечење.

Наследна нетолеранција на фруктозу

Уколико се посумња на ову болест, треба одмах искључити све производе који садрже фруктозу, сахарозу и сорбитол. Треба имати на уму да сорбитол и фруктоза могу бити присутни у неким лековима (антипиретички сирупи, раствори имуноглобулина итд.). Сахарозу треба заменити глукозом, малтозом или кукурузним скробом. Након што се детету пређе на дијету, све манифестације болести брзо нестају, са изузетком хепатомеалије, која може трајати неколико месеци или година након почетка лечења. Уколико се дијета придржава, прогноза је повољна.

Недостатак фруктозе-1,6-бифосфатазе

Током акутне метаболичке декомпензације, неопходна је интравенска примена 20% глукозе и натријум бикарбоната за контролу метаболичке ацидозе и хипогликемије. Ван криза, препоручује се избегавање поста и придржавање дијете са ограниченим уносом фруктозе/сахарозе, замена дела масти у исхрани угљеним хидратима и ограничавање протеина. Током интеркурентних инфекција, препоручују се честа храњења споро апсорбујућим угљеним хидратима (сирови скроб). У одсуству стресних фактора који доводе до метаболичке декомпензације, пацијенти не доживљавају значајне клиничке поремећаје.

Толеранција на пост се повећава са годинама. Многи старији пацијенти имају прекомерну тежину јер су од детињства навикли на одређену исхрану. Прогноза је повољна.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]