
Сви иЛиве садржаји су медицински прегледани или проверени како би се осигурала што већа тачност.
Имамо стриктне смјернице за набавку и само линкамо на угледне медијске странице, академске истраживачке институције и, кад год је то могуће, медицински прегледане студије. Имајте на уму да су бројеви у заградама ([1], [2], итд.) Везе које се могу кликнути на ове студије.
Ако сматрате да је било који од наших садржаја нетачан, застарио или на неки други начин упитан, одаберите га и притисните Цтрл + Ентер.
Патогенеза апластичне анемије
Медицински стручњак за чланак
Последње прегледано: 06.07.2025
Према савременим концептима заснованим на бројним културолошким, електронско-микроскопским, хистолошким, биохемијским и ензимским методама истраживања, три главна механизма су важна у патогенези апластичне анемије: директно оштећење плурипотентних матичних ћелија (ПСЦ), промене у микроокружењу матичне ћелије и, као резултат тога, инхибиција или поремећај њене функције; и имунопатолошко стање.
Према савременим схватањима, узрок панцитопеније на ћелијском и кинетичком нивоу је значајно смањење броја ПСЦ и зрелијих посвећених прекурсора еритро-, мијело- и тромбоцитопоезе. Одређену улогу игра и квалитативни дефект резидуалних матичних ћелија, изражен у њиховој немогућности да произведу адекватан број зрелих потомака. Дефект ПСЦ је примарни поремећај који се манифестује или појачава под утицајем различитих етиолошких фактора. Примарност дефекта ПСЦ, као водећег фактора у патогенези апластичне анемије, заснива се на откривању наглог смањења капацитета ћелија коштане сржи за формирање колонија код пацијената, које перзистира чак и током периода клиничке и хематолошке ремисије, и откривању морфолошки дефектних хематопоетских ћелија, што указује на функционалну инфериорност ПСЦ. Утврђено је да када се ниво ПСЦ смањи за више од 10% од норме, долази до неравнотеже процеса диференцијације и пролиферације са преовлађујућом диференцијацијом, што највероватније објашњава смањење капацитета коштане сржи за формирање колонија. Примарност дефекта ПСЦ-а код апластичне анемије потврђују следеће чињенице:
- развој апластичне анемије је могућ на позадини узимања хлорамфеникола (левомицетина), који неповратно инхибира уградњу аминокиселина у митохондријалне протеине и синтезу РНК у ћелијама прекурсорима коштане сржи, што доводи до поремећаја њихове пролиферације и диференцијације;
- излагање зрачењу узрокује смрт дела ПСЦ-а, а промене развијене у матичном систему озрачених особа могу бити узрок апластичне анемије;
- доказана је ефикасност алогене трансплантације коштане сржи код апластичне анемије;
- Потврђена је веза између апластичне анемије и клонских болести - могућа је трансформација апластичне анемије у пароксизмалну ноћну хемоглобинурију, мијелодиспластични синдром и акутну мијелобластну леукемију.
Тренутно се сматра да је смањење хематопоетског прогениторског фонда посредовано механизмом програмиране ћелијске смрти (апоптозе). Узрок развоја хематопоетских аплазија је вероватно повећана апоптоза матичних ћелија. Повећана подложност матичних ћелија апоптози може бити конгенитална (такав механизам је постулиран за конгениталне аплазије) или индукована хиперекспресијом проапоптотских гена од стране активираних учесника имуног одговора (идиопатске аплазије, аплазије након инфузија донорских лимфоцита) или мијелотоксичним ефектима (γ-зрачење). Утврђено је да се брзина смањења прогениторског фонда и специфични ефекторски механизми апоптозе разликују код различитих варијанти АА.
Важан аспект патогенезе апластичне анемије је патологија хематопоетског микроокружења. Могућ је примарни дефект ћелија хематопоетског микроокружења, што се види по смањењу функције формирања колонија фибробласта коштане сржи и промени ултраструктурних и ултрацитохемијских индекса ћелија стромалног микроокружења коштане сржи. Дакле, код пацијената са апластичном анемијом, уз тоталну масну дегенерацију, примећују се промене заједничке за све стромалне ћелије, без обзира на њихову локализацију у паренхиму коштане сржи. Поред тога, утврђено је повећање садржаја митохондрија, рибозома и полизома у цитоплазми ћелија. Могућ је дефект у функцији строме коштане сржи, што доводи до смањења способности стромалних ћелија да луче хематопоетске факторе раста. Вируси играју значајну улогу у промени хематопоетског микроокружења. Познато је да постоји група вируса способних да утичу на ћелије коштане сржи - то су вирус хепатитиса Ц, вирус денге, Епштајн-Баров вирус, цитомегаловирус, парвовирус Б19, вирус хумане имунодефицијенције. Вируси могу утицати на хематопоетске ћелије и директно и кроз промене у хематопоетском микроокружењу, што доказује откривање вишеструких патолошких инклузија у језгрима скоро свих стромалних ћелија према електронској микроскопији. Перзистентне вирусне честице су способне да утичу на генетски апарат ћелија, чиме нарушавају адекватност преноса генетских информација у друге ћелије и ремете међућелијске интеракције, које се могу наследити.
Имунолошки механизми развоја апластичне анемије су значајни. Описани су различити имунолошки феномени који могу бити усмерени на хематопоетско ткиво: повећана активност Т лимфоцита (углавном са CD 8 фенотипом) са повећаном продукцијом интерлеукина-2 и супресијом интерлеукина-1, депресија активности природних убица, оштећено сазревање моноцита у макрофаге, повећана продукција интерферона и могуће присуство антитела која инхибирају активност ћелија које формирају колоније. Пријављена је повећана експресија DR 2 антигена хистокомпатибилности и повишени нивои фактора туморске некрозе, који је потенцијални инхибитор хематопоезе. Ове имунолошке промене доводе до инхибиције хематопоезе и доприносе развоју хематопоетске аплазије.
Дакле, развој апластичне анемије заснива се на мултифакторским патолошким механизмима.
Као резултат штетног дејства, коштана срж пацијената са апластичном анемијом пролази кроз низ значајних промена. Неизбежно се смањује садржај пролиферирајућих хематопоетских ћелија, што доводи до различитог степена смањења ћелијског статуса (нуклеације) коштане сржи, као и до замене коштане сржи масним ткивом (масна инфилтрација), повећања броја лимфоидних елемената и стромалних ћелија. У тешким случајевима долази до готово потпуног нестанка хематопоетског ткива. Познато је да је животни век еритроцита код апластичне анемије скраћен, што је обично последица смањења активности појединачних еритроидних ензима, док се током погоршања болести примећује повећање нивоа феталног хемоглобина. Поред тога, утврђено је да долази до интрамедуларног уништења еритроидних ћелија.
Патологија леукопоезе се манифестује смањењем броја гранулоцита и кршењем њихове функције, јављају се структурне промене у лимфоидном базену у комбинацији са кршењем кинетике лимфоцита. Смањени су индикатори хуморалног имунитета (концентрација имуноглобина Г и А) и неспецифичних одбрамбених фактора (бета-лизини, лизозим). Поремећај тромбопоезе се изражава у тромбоцитопенији, наглом смањењу броја мегакариоцита у коштаној сржи, различитим морфолошким променама. Животни век тромбоцита је умерено скраћен.
У патогенези наследних апластичних анемија, велики значај се придаје генетским дефектима и утицају неповољних ефеката у раним фазама ембриогенезе. Тренутно је утврђено да је појава наследних апластичних анемија повезана са повећаном конгениталном склоношћу ПСЦ ка апоптози. Фанконијева анемија може се наслеђивати аутозомно рецесивно; око 10-20% пацијената је рођено из крвних бракова. Цитогенетске студије спроведене код деце са Фанконијевом анемијом откриле су изразите промене у структури хромозома у облику различитих хромозомских аберација (хроматидни прекиди, празнине, преуређења, замене, ендоредупликације) узрокованих променама на хромозомима 1 и 7 (потпуна или делимична делеција или трансформација). Раније се веровало да је патогенеза Фанконијеве анемије заснована на дефекту у поправци ДНК, пошто се за дијагнозу Фанконијеве анемије користе многи агенси звани кластогени, што сугерише горе поменути механизам. Ови агенси (митомицин Ц, диепоксибутан, азотни сенф) оштећују ДНК изазивајући међуланчане унакрсне везе, унутарланчане унакрсне везе и прекиде. Тренутно, алтернативна хипотеза је да је повећана осетљивост ћелија Фанконијеве анемије на митомицин Ц последица оштећења изазваног кисеоничним радикалима, а не абнормалности у унакрсним везама ДНК. Слободни радикали кисеоника укључују супероксидни анјон, водоник-пероксид и хидроксилни радикал. Они су мутагени, а посебно хидроксилни јон може изазвати хромозомске абнормалности и прекиде ДНК. Постоје различити механизми детоксификације за уклањање слободних радикала кисеоника и заштиту ћелија од оштећења. То укључује ензимске системе супероксид дисмутазу (СОД) и каталазу. Додавање СОД или каталазе лимфоцитима пацијената са Фанконијевом анемијом смањује оштећење хромозома. Клиничке студије које користе рекомбинантни СОД показале су да његова примена у неким случајевима смањује број прекида. Добијени подаци послужили су као основа за поновно разматрање улоге слободних радикала кисеоника у постојању повећане осетљивости ћелија пацијената са Фанконијевом анемијом на митомицин Ц и за проучавање улоге апоптозе у овој ситуацији. Митомицин Ц постоји у инактивираном стању и као оксид. Многи ензими у ћелији могу катализовати губитак једног електрона у молекулу митомицина Ц, који постаје веома активан. При ниским концентрацијама кисеоника, које постоје у ћелијама хипоксичних ћелијских линија, митомицин Ц реагује са ДНК и доводи до формирања унакрсних веза. Међутим, при високим концентрацијама кисеоника, које су типичне за нормалну ћелијску културу, митомицин Ц се прекомерно оксидује кисеоником да би формирао слободне радикале кисеоника, а његова способност умрежавања ДНК је значајно смањена. Студије апоптозе коришћењем посебних истраживачких система показале су да при ниским (5%) концентрацијама кисеоника нема разлика у тежини апоптозе у нормалним ћелијама и ћелијама пацијената са Фанконијевом анемијом. Међутим, при високим концентрацијама кисеоника (20%),који подстичу стварање слободних радикала под утицајем митомицина Ц, апоптоза у ћелијама пацијената са Фанконијевом анемијом је израженија и квалитативно другачија него у нормалним ћелијама.
Код Блекфан-Дајмондове анемије, утврђено је да болест није повезана ни са губитком способности микроокружења да подржи еритропоезу нити са имунолошким одговором против еритроидних прекурсора (студије које подржавају ову хипотезу показале су алоимунизацију зависну од трансфузије). Највероватнија хипотеза за развој Блекфан-Дајмондове анемије је интрацелуларни дефект у механизмима преноса сигнала или транскрипционим факторима у фази ране хематопоезе (најранији еритроидни прекурсор или плурипотентна матична ћелија). Такве промене могу довести до повећане осетљивости еритроидних ћелија на апоптозу: када се култивишу in vitro без еритропоетина, такве ћелије брже улазе у програмирану ћелијску смрт од нормалних ћелија из контролне групе јединки.
Генетика Блекфан-Дајмонд анемије: више од 75% случајева је спорадично, 25% пацијената има мутацију у гену који се налази на хромозомима 19ql3, који кодира рибозомални протеин S19. Последица ове мутације је развој Блекфан-Дајмонд анемије. Мутација гена је пронађена и у спорадичним и у фамилијарним случајевима анемије, када се у једној породици примећује неколико пацијената са овом анемијом. Фамилијски случајеви укључују јасно доминантно наслеђивање анемије код испитаника и код једног од родитеља или појаву аномалија код браће и сестара рођених један за другим; могућност аутозомно рецесивног и X-везаног типа наслеђивања не може се искључити. Случајне аномалије су пронађене код већине пацијената са Блекфан-Дајмонд анемијом, на пример, аномалије хромозома 1 и 16.