Орални лекови за снижавање шећера

Орални хипогликемијски лекови су подељени у две групе на основу њиховог хемијског састава и механизма деловања на тело: сулфонамиди и бигваниди.

Орални хипогликемијски сулфаниламидни лекови (СП) су деривати сулфонилуреје који се међусобно разликују по врсти додатних једињења уведених у главну структуру. Карактеристике деривата сулфонилуреје који се користе у медицинској пракси дате су у табели.

Механизам хипогликемијског дејства сулфонамида повезан је са стимулацијом ендогене секреције инсулина, сузбијањем производње глукагона и смањењем уласка глукозе из јетре у крвоток, као и са повећањем осетљивости инсулин-зависних ткива на ендогени инсулин због стимулације везивања рецептора за њега или повећања његовог пострецепторског механизма деловања. Постоје докази да је уз истовремену употребу неколико сулфонамида, ефекат на један или други од наведених патогенетских фактора ефикаснији. То објашњава употребу комбинације различитих сулфонамида у клиничкој пракси. Већина сулфонамида се метаболише у јетри (осим хлорпропамида) и излучује се путем бубрега. Продужење хипогликемијског ефекта својственог неким сулфонамидима последица је или додатног хипогликемијског ефекта њихових метаболита (ацетохексамид) или везивања за протеине плазме (хлорпропамид). Препарати који делују 6-8 сати брзо се метаболишу у организму. Фундаментално нови препарати сулфонамида су гликлазид и глуренорм. Гликлазид, поред ефекта снижавања шећера, има и ангиопротективни ефекат, одређен смањењем акумулације фибрина у аорти, смањењем агрегације тромбоцита и еритроцита, као и пресорним ефектом катехоламина на периферне судове, доприносећи побољшању микроциркулације. Препарат се метаболише у јетри и излучује бубрезима. Глуренорм се разликује од свих сулфаниламидних препарата по томе што се 95% излучује цревима, а само 5% бубрезима.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Карактеристике сулфаниламидних лекова

Име		Садржај лека у 1 таблети, г	Максимална дневна доза, г	Трајање дејства, h	Земља порекла
Међународни	Комерцијално
Лекови прве генерације
Толбутамид	Бутамид, орабет	0,5	3.0	6-12	Летонија, Немачка
Карбутамид	Букарбан, оранил	0,5	3.0	6-12	Мађарска, Немачка
Хлорпропамид	Хлорпропамид, апохлорпропамид	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Пољска, Канада
Лекови друге и треће генерације
Глибенкламид	Антибет, дианти, апоглибурид, генглиб, гилемал, глибамид, глибенкламид Тева Глибенкламид	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	Индија, Канада, Мађарска, Израел, Русија, Естонија, Аустрија, Немачка, Хрватска
Глипизид	Глукобен Даонил, Манинил Еуглукон Антидијабетици Глибенез Глипизид Минидијабетес	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Словенија, Белгија, Италија, Чешка, САД, Француска
Гликлазид	Глукотрол XL Дијабетон Медоклазид Предиан, Глиорал Гликлазид, Диабрезид	0,005-0,01 0,08	0,32	8-12	Француска, Кипар, Југославија, Белгија, САД
Гликвидон	Глуренорм	0,03	0,12	8-12	Немачка
Глимипирид	Амарил	Од 0,001 до 0,006	0,008	16-24	Немачка
Репаглинид	Новонорм	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Данска

Нови лек репаглинид (Новонорм) карактерише се брзом апсорпцијом и кратким периодом хипогликемијског дејства (1-1,5 сати), што омогућава његову употребу пре сваког оброка ради отклањања посталиментарне хипергликемије. Треба напоменути да мале дозе лека имају изражен терапеутски ефекат код почетних благих облика дијабетес мелитуса. Пацијентима са дуготрајним дијабетес мелитусом умерене тежине потребно је значајно повећање дневне дозе или комбинација са другим лековима сулфаниламидне групе.

Сулфаниламидни препарати, као што је раније речено, користе се у лечењу пацијената са дијабетесом типа II, али само у случајевима када дијететска терапија није довољно ефикасна. Прописивање сулфаниламидних препарата пацијентима овог контингента обично узрокује смањење гликемије и повећање толеранције на угљене хидрате. Лечење треба започети минималним дозама, повећавајући их под контролом гликемијског профила. Ако изабрани сулфаниламидни препарат није довољно ефикасан, може се заменити другим или се може прописати комплекс сулфаниламидних препарата, који укључује 2 или 3 лековите супстанце. Узимајући у обзир ангиопротективни ефекат гликлазида (диамикрон, предиан, диабетон), препоручљиво је да се укључи као једна од компоненти у сет сулфаниламидних препарата. Дуготрајно дејство сулфаниламидних препарата, посебно хлорпропамид, треба прописивати са опрезом код нефропатије I стадијума и код старијих и сенилних пацијената због немогућности његове акумулације и последичног настанка хипогликемијских стања. У присуству дијабетичке нефропатије, глуренорм се користи као монотерапија или у комбинацији са инсулином, без обзира на њен стадијум.

Дуготрајно лечење сулфаниламидним лековима (преко 5 година) узрокује смањену осетљивост на њих (резистенцију) код 25-40% пацијената, што је узроковано смањеним везивањем сулфаниламидног лека за рецепторе инсулин-сензитивних ткива, поремећајем пострецепторског механизма или смањеном активношћу Б-ћелија панкреаса. Деструктивни процес у Б-ћелијама, праћен смањењем секреције ендогеног инсулина, најчешће има аутоимуно порекло и детектује се код 10-20% пацијената. Студије садржаја Ц-пептида у крви 30 одраслих пацијената који су пребачени на инсулин након неколико година лечења сулфаниламидним леком откриле су значајно смањење нивоа првог код 10% пацијената. У другим случајевима, његов садржај је одговарао норми или је премашио, што је омогућило поновно прописивање оралних хипогликемијских лекова пацијентима. У многим случајевима, резистенција на сулфаниламид се елиминише након 1-2 месеца лечења инсулином, а осетљивост на сулфаниламид се потпуно обнавља. Међутим, у неким случајевима, посебно након хепатитиса, на позадини тешке хиперлипидемије, упркос високом нивоу Ц-пептида, није могуће надокнадити ток дијабетес мелитуса без употребе инсулинских лекова. Дозирање сулфонамидног лека не би требало да прелази 3-4 таблете дневно у 2 дозе (за хлорпропамид - не више од 2 таблете), јер повећање њихове дозе, без побољшања хипогликемијског ефекта, само повећава ризик од нежељених ефеката лекова. Пре свега, нежељени ефекат сулфонамидног лека се изражава у појави хипогликемијских стања са предозирањем леком или на позадини неблаговременог уноса хране у комбинацији са физичком активношћу или конзумирањем алкохола; са комбинованом употребом сулфонамидног лека са одређеним лековима који појачавају њихов хипогликемијски ефекат (салицилна киселина, фенилбутазол, ПАС, етионамид, сулфафенол). Употреба сулфонамидних лекова може такође резултирати алергијским или токсичним реакцијама (свраб коже, уртикарија, Квинкеов едем, леукопенија, гранулоцитопенија, тромбоцитопенија, хипохромна анемија), ређе - диспептичним појавама (мучнина, бол у епигастичном региону, повраћање). Понекад долази до поремећаја функције јетре у облику жутице изазване холестазом. На позадини употребе хлорпропамида, задржавање течности је вероватно као резултат појачавања ефекта антидиуретичког хормона. Апсолутне контраиндикације за употребу сулфонамидних лекова су кетоацидоза, трудноћа, порођај, лактација, дијабетичка нефропатија (осим глуренорма), болести крви праћене леукопенијом и тромбоцитопенијом, абдоминална хирургија, акутна болест јетре.

Велике дозе сулфонамидних лекова и њихова поновљена употреба током дана доприносе секундарној резистенцији на њих.

Елиминација посталиментарне хипергликемије. Упркос доступности великог броја сулфаниламидних лекова који се користе у лечењу дијабетес мелитуса, већина пацијената доживљава посталиментарну хипергликемију, која се јавља 1-2 сата након јела, што спречава добру компензацију дијабетес мелитуса.

Да би се елиминисала посталиментарна хипергликемија, користи се неколико метода:

1. узимање лека Новонорм;
2. узимање других сулфонамидних лекова 1 сат пре оброка како би се створила довољно висока концентрација лека која се временски поклапа са повећањем шећера у крви;
3. узимање акарбозе (Глукобај) или гуарема пре оброка, који блокирају апсорпцију глукозе у цревима;
4. употреба хране богате влакнима (укључујући мекиње).

Бигваниди су деривати гванидина:

1. диметилбигваниди (глукофаг, метформин, глиформин, диформин);
2. бутилбигваниди (адебит, силубин, буформин).

Трајање дејства ових супстанци је 6-8 сати, а ретардираних облика - 10-12 сати. Карактеристике различитих бигванидних препарата су приказане у табели.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Карактеристике бигванида

Име		Садржај лека у 1 таблети, мг	Максимална дневна доза, мг	Трајање дејства, h	Земља порекла
Међународни	Комерцијално
Метформин Буформин	Глиформин Гликон, метформин Глукофаг, метформин БМС, Сиофор-500, Сиофор-850 Адебит Силубин ретард	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Русија Француска, Немачка, Канада, Пољска, САД Мађарска Немачка

Њихов хипогликемијски ефекат је последица повећаног коришћења глукозе од стране мишићног ткива појачавањем анаеробне гликолизе у присуству ендогеног или егзогеног инсулина. За разлику од сулфонамида, бигваниди не стимулишу лучење инсулина, али имају способност да инхибирају његов ефекат на рецепторском и пострецепторском нивоу. Поред тога, њихов механизам деловања повезан је са инхибицијом глуконеогенезе и ослобађања глукозе из јетре и, делимично, са смањењем апсорпције глукозе у цревима. Повећана анаеробна гликолиза узрокује прекомерно накупљање млечне киселине, која је крајњи производ гликолизе, у крви и ткивима. Смањење активности пируват дехидрогеназе смањује брзину конверзије млечне киселине у пирувинску киселину и метаболизам ове друге у Кребсовом циклусу. То доводи до накупљања млечне киселине и померања pH вредности на киселу страну, што заузврат узрокује или погоршава хипоксију ткива. Група лекова бутил бигванида има мању способност да изазове лактацидозу. Метформин и његови аналози практично не изазивају накупљање млечне киселине. Бигваниди, поред хипогликемијског ефекта, имају аноректичко (подстичу губитак тежине до 4 кг годишње), хиполипидемијско и фибринолитичко дејство. Лечење почиње малим дозама, повећавајући их по потреби у зависности од гликемијских и глукозурија индикатора. Бигваниди се често комбинују са различитим сулфонамидним лековима ако су ови последњи недовољни. Индикација за употребу бигванида је дијабетес мелитус типа II у комбинацији са гојазношћу. С обзиром на могућност лактатне ацидозе, треба их користити са опрезом код пацијената са истовременим променама у јетри, миокарду, плућима и другим органима, пошто су ове болести повезане са повећањем концентрације млечне киселине у крви чак и без употребе бигванида. У свим случајевима, препоручљиво је користити однос лактат/пируват пре прописивања бигванида пацијентима са дијабетес мелитусом у присуству патологије унутрашњих органа и започети лечење само ако норме овог индикатора нису прекорачене (12:1). Клиничка испитивања метформина и његовог домаћег аналога, глиформина, спроведена на Одељењу за ендокринологију Руске медицинске академије за постдипломско образовање (РМАПО), показала су да се не јавља акумулација млечне киселине у крви и повећање односа лактат/пируват код пацијената са дијабетес мелитусом. Приликом употребе лекова адебитне групе, као и при лечењу само сулфонамидима (код пацијената са истовременим болестима унутрашњих органа), неки су показали тенденцију ка повећању односа лактат/пируват, што је елиминисано додавањем дипромонијума, метаболичког лека који промовише активацију пируват дехидрогеназе, у дозама од 0,08-0,12 г/дан. Апсолутне контраиндикације за употребу бигванида укључују кетоацидозу, трудноћу, лактацију, акутне инфламаторне болести, хируршке интервенције, нефропатију стадијума II-III,хроничне болести праћене хипоксијом ткива. Нежељени ефекат бигванида се изражава у лактатној ацидози, алергијским реакцијама на кожи, диспептичким феноменима (мучнина, нелагодност у стомаку и обилна дијареја), погоршању дијабетичке полинеуропатије (због смањене апсорпције витамина Б12 у танком цреву). Хипогликемијске реакције се ретко јављају.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]