Нексавар

Нексавар је лек који инхибира пролиферацију туморских ћелија.

Лек садржи компоненту сорафениб, која успорава дејство бројних ензима из поткатегорије киназа. Међу њима су интрацелуларне киназе, као и оне које се налазе на површини ћелије (BRAF и c-CRAF са FLT-3, а такође и KIT са VEGFR-1, -2 и -3, као и RET са PDGFR-β). Многе киназе, чије дејство успорава сорафениб, укључене су у кретање сигнала до неопластичних ћелија, као и у процесе ангиогенезе и апоптозе.

Индикације Нексавара

Користи се за лечење карцинома бубрежних ћелија широко распрострањене природе. На пример, лек се прописује у случају прогресивног облика болести код људи којима претходна терапија интерфероном-α или ИЛ-2 није помогла.

Поред тога, користи се за хепатоцелуларни карцином (као лек избора за ову патологију).

[ 1 ], [ 2 ]

Образац за издавање

Терапеутско средство се ослобађа у таблетама - 28 комада у блистер паковању. У кутији се налазе 4 паковања.

Фармакодинамика

У тестирању, показано је да сорафениб инхибира хумани хепатоцелуларни карцином, карцином бубрежних ћелија и неке друге ксенографте хуманих тумора код мишева којима је аблиран тимус.

Модели карцинома бубрежних ћелија и карцинома јетре показују смањену ангиогенезу унутар туморског ткива и повећану апоптозу унутар туморских ћелија. Модел рака јетре је такође показао смањену сигнализацију у туморске ћелије са сорафенибом.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Фармакокинетика

Након оралне примене сорафениба, биорасположивост је приближно 38-49%. Полуживот је у распону од 25-48 сати.

Након поновљене примене сорафениба у 7-дневном циклусу, акумулација лека унутар тела се повећава 2,5-7 пута (у поређењу са једном применом таблете). Током недељу дана континуиране употребе лека постиже се равнотежни ниво сорафениба у серуму (однос Cmax према Cmin је мањи од 2).

Након оралне примене, вредности Cmax сорафениба се примећују након 3 сата. Када се узима са храном која садржи умерену количину масти, биорасположивост лека остаје готово непромењена, али када се примењује са масном храном, смањује се за 29% (у поређењу са узимањем на празан стомак).

Примена дозе веће од 0,4 г доводи до нелинеарног повећања серумске Cmax и AUC (добијене вредности су ниже од оних које се очекивају у случају линеарне кинетике).

Ин витро тестирање је показало да је сорафениб синтетисан у протеин у 99,5%.

Оксидација сорафениба се врши у јетри помоћу елемента CYP3 А4. Уз то, глукуронидација се одвија помоћу UGT1 А9. Потребно је узети у обзир да се у гастроинтестиналном тракту коњугати лекова разлажу дејством бактеријске глукуронидазе, услед чега се некоњугована активна компонента реапсорбује (примена заједно са неомицином смањује формирање некоњугованог елемента у гастроинтестиналном тракту, због чега се просечан ниво биорасположивости лека смањује за 54%).

Након оралне примене раствора лека (доза од 0,1 г), око 96% супстанце се излучује у року од 14 дана (77% кроз црева, а 19% кроз бубреге у облику деривата). Приближно 51% лека се излучује непромењено - само кроз црева (не примећује се непромењена компонента у урину).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Дозирање и администрација

Само лекари са искуством у коришћењу антитуморских средстава могу спроводити лечење леком.

Потребна дневна доза је 0,8 г лека (2 таблете од 0,2 г, 2 пута дневно). Лек не треба узимати са храном богатом мастима. Таблете се прогутају целе, исперу са доста обичне воде.

Трајање циклуса лечења бира лекар, узимајући у обзир толеранцију и лековити ефекат. Ако се примете јаки токсични знаци, лек се прекида; у случају слабих или умерених негативних манифестација, доза лека се смањује или се лечење прекида на неко време.

Ако је потребно, дневна порција се може смањити на 0,4 г, што је подељено у 2 дозе.

Узимајући у обзир тежину индикатора токсичности, доза се мења према следећим шемама:

• 1. степен епидермалне токсичности – терапија се наставља без прилагођавања дозе лека; прописују се додатне симптоматске супстанце;
• 2. степен (1. епизода) - дневна доза лека се смањује на 0,4 г, а такође се прописују и симптоматске мере. Ако токсични знаци нестану или се смање на 1. степен токсичности након 28 дана, доза се повећава на 0,8 г. Ако нема ефекта, терапија се прекида док симптоми не нестану или не ослабе на 1. степен. Затим се лечење наставља дневном дозом од 0,4 г (циклус од 28 дана). Ако нема токсичности или је њен 1. степен, доза се повећава на 0,8 г;
• 2. степен (2/3. епизода) – доза се мења према шеми која се користи у случају 1. епизоде, али током обнављања курса треба користити дозу од 0,4 г неодређено време;
• Степен 2 (4. епизода) – узимајући у обзир стање пацијента и лични одговор на лечење, сорафениб треба прекинути;
• 3. степен (1. епизода) – симптоматске мере се предузимају одмах, а примена сорафениба се прекида на 7+ дана (док знаци токсичности не ослабе до 1. степена или потпуно не нестану). Након тога, лечење се наставља у дози од 0,4 г (28-дневни унос), а касније, ако се токсичност не развије више од 1. степена или се уопште не појави, доза се повећава на 0,8 г;
• 3. степен (2. епизода) – доза се мења у режиму који се користио током 1. епизоде, али током обнављања циклуса лечења, дневна доза од 0,4 г се узима у границама неодређеног периода;
• Степен 3 (3. епизода) – потребан је потпуни прекид лечења Нексаваром.

Особе са оштећењем бубрега или факторима ризика за отказивање бубрега треба да прате нивое ЕПВ-а док узимају овај лек.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Користите Нексавара током трудноће

Сорафениб је оштетио репродуктивну активност код животиња (без обзира на пол) током тестирања.

Адекватно тестирање лека током трудноће није спроведено. Информације добијене тестовима на животињама показале су значајну репродуктивну токсичност лека - на пример, Нексавар, када се примењује код трудница, може изазвати конгениталне аномалије код фетуса или његову интраутерину смрт.

Тестови на пацовима су показали да сорафениб пролази кроз плаценту, што указује на то да лек може инхибирати ангиогенезу код фетуса.

Током употребе сорафениба, мора се користити поуздана контрацепција. С обзиром на могући ризик, трудноћу не треба планирати током терапије (жене у репродуктивном добу треба обавестити о токсичном дејству лека). Поуздана контрацепција се такође мора користити најмање 14 дана након прекида узимања лека.

Током трудноће, лек се прописује само за строге индикације; одлуку о томе доноси лекар који лечи.

Нема информација о излучивању лека у мајчино млеко. У студијама на животињама, утврђено је да се непромењени сорафениб и његови деривати излучују у млеко.

Дојење треба прекинути током употребе Нексавара.

Контраиндикације

Главне контраиндикације:

• тешка преосетљивост повезана са сорафенибом или помоћним састојцима лека;
• примена код особа са сквамозноћелијским карциномом плућа које примају терапију карбоплатином и паклитакселом.

У случају таквих кршења потребан је опрез:

• коронарни синдром у активној фази или скорашња историја инфаркта миокарда (безбедност лека није проучавана код таквих група пацијената; повећан ризик од развоја исхемије миокарда је примећен код добровољаца);
• продужење индикатора КТ интервала, које има другачију природу (на пример, употреба лекова који утичу на овај индикатор, конгенитални поремећај или патологије код којих се примећују такве промене у ЕКГ очитавањима);
• тешка хепатобилијарна дисфункција (јер се сорафениб излучује првенствено кроз јетру; тестирање код људи са таквим поремећајима није спроведено).

[ 9 ], [ 10 ]

Последице Нексавара

Међу најтежим нежељеним ефектима сорафениба су: инфаркт миокарда или исхемија, хипертензивна криза, перфорација у гастроинтестиналном тракту, као и хепатитис и хеморагија изазвани лековима.

Често је употреба лека доводила до појаве симптома као што су поремећаји црева, алопеција, епидермални осип и ЛПС.

Током клиничких испитивања примећен је развој следећих негативних симптома:

• лезије које имају инфективни или инвазивни облик: фоликулитис или компликације изазване инфекцијом;
• поремећаји крвне функције: неутро-, леукопенија, тромбоцито- или лимфопенија, као и анемија;
• проблеми са функционисањем централног нервног система: депресивне епизоде, тинитус, сензорна полинеуропатија, као и излечива леукоенцефалопатија постериорне природе;
• поремећаји који утичу на кардиоваскуларни систем: конгестивна срчана инсуфицијенција, хипертензивна криза, исхемија или инфаркт миокарда, продужење QT интервала и крварење (које утиче на гастроинтестинални тракт или церебралне артерије);
• симптоми повезани са респираторним системом: пнеумонитис или упала плућа (такође интерстицијална), ринореја, промуклост или респираторни дистрес;
• гастроинтестинални поремећаји: повраћање, стоматитис, поремећаји црева, ГЕРБ, знаци диспепсије и мучнине, као и перфорације у гастроинтестиналном тракту, гастритис, дисфагија или панкреатитис;
• проблеми са хепатобилијарном функцијом: жутица, хепатитис изазван лековима, хипербилирубинемија, холангитис или холециститис;
• лезије које погађају мишићно-скелетни систем: мијалгија, рабдомиолиза или артралгија;
• поремећаји повезани са урогениталним системом: гинекомастија, бубрежна инсуфицијенција или еректилна дисфункција;
• метаболички поремећаји: анорексија, хипокалцемија или -натремија, хипо- или хипертиреоза, дехидрација, повећани нивои АЛТ или АСТ, као и липазе са амилазом и алкалном фосфатазом, као и смањење вредности серумског фосфора, промене у нивоима ИНР или протромбина;
• други негативни знаци: симптоми слични грипу, промена тежине, повећан умор, бол на различитим местима и слабост;
• симптоми алергије: анафилакса, уртикарија, Квинкеов едем и епидермалне манифестације (укључујући свраб, екцем, алопецију, ЛПС, СЈС, акне, сквамозно-ћелијски епидермални карцином, еритем, ТЕН, радијациони дерматитис и леукоцитокластични васкулитис).

У случају повећања вредности крвног притиска отпорног на лечење током узимања лека, може бити потребно прекинути његову употребу. Поред тога, прекид узимања Нексавара може бити неопходан ако дође до јаког крварења.

[ 11 ], [ 12 ]

Прекомерна доза

Тестови су спроведени коришћењем лека у дози од 0,8 г, која се узима два пута дневно. У таквим случајевима, код појединачних пацијената су примећени епидермални симптоми и дијареја. Студије са вишим дозама нису спроведене. Уколико се сумња на предозирање код пацијента, потребно је обуставити терапију и спровести курс употребом симптоматских супстанци.

Тренутно нема информација о специфичном лечењу у случају тровања сорафенибом.

[ 16 ], [ 17 ]

Интеракције са другим лековима

Потребан је изузетан опрез приликом истовремене примене лека са доцетакселом или иринотеканом.

Супстанце које индукују дејство CYP3 А4, када се комбинују са сорафенибом, повећавају његове метаболичке процесе и смањују нивое непромењеног елемента у серуму. Нексавар треба комбиновати са дексаметазоном, фенитоином и рифампицином, као и са кантарионом, фенобарбиталом и карбамазепином, са великим опрезом.

Приликом тестирања, кетоконазол није утицао на ниво AUC сорафениба када су комбиновани. Када се примењују заједно са лековима који инхибирају активност CYP3 A4, вероватноћа промена у фармакокинетици лека је изузетно мала.

У тестовима, лек је имао мали утицај на нивое INR код људи који користе варфарин, али њихова истовремена примена захтева пажљиво праћење нивоа PT и INR.

Комбинација лека и карбоплатина са паклитакселом узрокује повећање вредности експозиције ових супстанци. У случају 3-дневне паузе у примени сорафениба током периода карбоплатина са паклитакселом, нису примећене значајне промене у фармакокинетици ових лекова. Потребно је прекинути употребу Нексавара на 3 дана ако је потребан паклитаксел са карбоплатином.

Лек повећава ниво изложености капецитабину за 15-50% (али нема информација о клиничком значају такве активности).

Комбинација са неомицином узрокује смањење биорасположивости сорафениба (због утицаја на метаболичке процесе лека у јетри и цревима, као и на гастроинтестиналну микрофлору).

[ 18 ], [ 19 ]

Услови складиштења

Нексавар треба чувати на стандардним температурама, ван домашаја мале деце.

[ 20 ]

Рок трајања

Нексавар се може користити у року од 36 месеци од датума продаје фармацеутског производа.

Пријава за децу

Употреба лекова у педијатрији је забрањена.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Аналоги

Аналоги лека су Тиверб, Вотриент, Сутент са Гиотрифом, Сприцел и Ибранс са Тафинларом, а поред тога Иматеро, Тасигна и Иматиниб.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]