Левицитам

Левицитам је антиконвулзив.

[ 1 ]

Индикације Левицитам

Користи се за елиминацију следећих поремећаја (као монотерапија): напади парцијалне природе и секундарни облик генерализације (или без њега) код адолесцената од 16 година и одраслих којима је први пут дијагностикована епилепсија.

Такође се користи у комбинованом лечењу следећих поремећаја:

• парцијални напади, са или без секундарне генерализације, код деце старије од 6 година и одраслих који пате од епилепсије;
• миоклонични напади код адолесцената старијих од 12 година и одраслих који пате од Јанцовог синдрома;
• генерализовани напади (тонично-клонични тип) примарне природе код адолесцената од 12 година и одраслих који пате од ИГЕ.

Образац за издавање

Производ се производи у таблетама од 0,25 и 0,5 г. У блистер паковању се налази 10 таблета. У кутији се налазе 3 или 6 таквих паковања.

Фармакодинамика

Леветирацетам је дериват пиролидона (S-енантиомер елемента α-етил-2-оксо-1-пиролидин-ацетамид), и разликује се по свом хемијском саставу од других познатих антиконвулзана. Шема деловања леветирацетама још није довољно проучена, али је већ откривено да се разликује од типа терапијског дејства других познатих антиконвулзана. Спроведени in vitro и in vivo тестови нам омогућавају да претпоставимо да лек не мења главне параметре нервних ћелија и стабилну неуротрансмисију.

Ин витро тестови су показали да Левицитам утиче на унутрашње неуронске параметре Ca2+ делимичним сузбијањем струје кроз Ca2+ канале (N-тип), као и смањењем запремине ослобађања Ca2+ елемента из интранеуронских депоа. Истовремено, делимично неутралише супресију GABA-, као и глицином регулисане струје, изазвану утицајем β-карболина и цинка. Поред тога, ин витро тестови су показали да је лек синтетисан са специфичним областима унутар можданог ткива глодара. Место синтезе је протеин синаптичких везикула 2А, који је укључен у повезивање везикула и процесе ослобађања неуротрансмитера.

Афинитет лека и његових аналога за протеин синаптичке везикуле 2А је у складу са јачином њихових антиконвулзивних ефеката код мишјих модела аудиогене епилепсије. Ови подаци указују на то да интеракција између лека и синаптичког везикуларног (2А) протеина може донекле објаснити образац антиконвулзивних ефеката лека.

Елемент леветирацетам ствара услове за заштиту од нападаја код животиња у широком спектру модела нападаја, који имају парцијални, као и пре свега генерализовани карактер, без изазивања развоја антиконвулзивног дејства. Главни метаболички производ нема лековиту активност.

Дејство лека је потврђено у вези са генерализованим и фокалним епилептичним нападима (епилептиформни знаци или фотопароксизмални феномени).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Фармакокинетика

Апсорпција.

Након оралне примене, супстанца се брзо апсорбује из гастроинтестиналног тракта. Величина порције лека и време уноса хране не утичу на степен апсорпције. Ниво биорасположивости је приближно 100%. Врхунски нивои у плазми се примећују 1,3 сата након оралне примене 1 г лека. Са једном дозом, овај индикатор је 31 мцг/мл, а са двоструком дневном употребом - 43 мцг/мл. Лек достиже равнотежне вредности након 2 дана са двоструком дневном употребом Левицитама.

Процеси дистрибуције.

Нема информација о дистрибуцији лека унутар ткива људског тела. Синтеза активне супстанце и њеног главног метаболичког производа са протеинима плазме је 10%. Запремина дистрибуције супстанце је око 0,5-0,7 л/кг, а ова бројка је приближно једнака укупној запремини течности у телу.

Метаболички процеси.

Леветирацетам се подвргава само мањем метаболизму у људском телу. Његов главни пут (24% узете дозе) је ензимска хидролиза елемената из ацетамидне групе. Формирање главног метаболичког производа, који нема лековиту активност (ucb L057), врши се без учешћа хемопротеина П450 у јетри. Процес хидролизе елемената ацетамидне групе одвија се унутар великог броја ћелија, укључујући крвне ћелије.

Поред тога, примећена су два мања производа разградње. Један настаје хидроксилацијом пиролидонског прстена (приближно 1,6% дела), а други настаје отварањем овог прстена (приближно 0,9% дела).

Остали неспецифицирани елементи чине само 0,6% порције.

Излучивање.

Полуживот супстанце из крвне плазме код одраслих је приближно 7±1 сат (овај индикатор не зависи од величине дозе и начина примене). Просечне вредности укупног клиренса су приближно 0,96 мл/минут/кг.

95% лека се излучује путем бубрега (око 93% дозе се излучује у року од 48 сати). Само 0,3% дозе се излучује фецесом. Кумулативно излучивање супстанце и њеног главног продукта разградње урином је 66% и 24%, респективно (током првих 48 сати).

Клиренс лека (активног елемента и метаболичког производа) унутар бубрега је 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, респективно. Ово показује да се супстанца излучује гломеруларном филтрацијом након чега следи тубуларна реапсорпција, а главни производ распада се излучује активном тубуларном секрецијом поред гломеруларне филтрације. Излучивање леветирацетама је повезано са вредностима креатинина креатинина.

Старији пацијенти.

Код старијих особа, полуживот лека је продужен за 40%, износећи приближно 10-11 сати – то је због смањења бубрежне функције код ове групе пацијената.

За бубрежну дисфункцију.

Привидни ниво укупног клиренса активне супстанце лека и његовог главног метаболичког производа повезан је са вредностима креатинина креатинина (CC). Због тога, особе са тешким или умереним оштећењем бубрега треба да прилагоде величину дозе одржавања лека узимајући у обзир ниво CC.

Код особа са ануријом у позадини терминалне фазе бубрежне болести, полуживот лека је приближно 25 и 3,1 сата, респективно, у фази између поступака дијализе и током њеног спровођења. Током 4-часовног поступка дијализе, елиминише се до 51% лека.

За проблеме са функцијом јетре.

Код особа са благом или умереном дисфункцијом јетре, нема значајних промена у брзини клиренса лекова. Код особа са тешком патологијом, брзина клиренса лекова се смањује за више од 50% (углавном због смањења брзине бубрежног клиренса).

Деца из узрасне категорије 4-12 година.

Када дете са епилепсијом узме једну дозу лека (20 мг/кг), полуживот активне супстанце је 6 сати. Привидна брзина клиренса је 1,43 мл/минут/кг.

Уз поновљену оралну примену (20-60 мг/кг/дан), леветирацетам се брзо апсорбује. Фармакокинетске вредности лека код деце су линеарне. У опсегу доза од 20-60 мг/кг/дан, лек достиже своје вршне вредности након 30-60 минута. Полуживот је приближно 5 сати. Привидна укупна брзина клиренса је приближно 1,1 мл/минут/кг.

Дозирање и администрација

Лек се узима орално са водом, без обзира на унос хране. Дневну дозу треба поделити на 2 једнаке дозе.

Монотерапија почиње дозом од 0,5 г/дан (0,25 г два пута дневно). Након 2 недеље, доза се може повећати на 1 г/дан (0,5 г два пута дневно). Затим се доза може повећати за 0,25 г два пута дневно у интервалима од 2 недеље, узимајући у обзир клиничку слику. Не сме се узимати више од 3 г лека дневно (1,5 г два пута дневно).

Адјувантни третман.

Као адјувантна терапија за децу узраста од 6 година и више и особе телесне тежине мање од 50 кг, лек треба прописивати почетном дозом од 10 мг/кг два пута дневно. Узимајући у обзир ефекат лека и подношљивост, доза се може повећати на 30 мг/кг са две дозе дневно. Забрањено је повећавати или смањивати дозу за више од 10 мг/кг два пута дневно током периода краћег од 14 дана.

Препоручује се употреба лека у минималним ефикасним дозама. Лекар треба да одабере оптимални облик лека, начин његове примене и број употреба, узимајући у обзир тежину пацијента и величину порције.

За адолесценте старије од 12 година (тежине преко 50 кг) и одрасле, терапија почиње са 1 г лека дневно (0,5 г два пута дневно). Узимајући у обзир ефикасност и подношљивост лека, дневна доза се може повећати до максимално 3 г/дан (1,5 г два пута дневно). Дозвољено је подешавање величине порције за 0,5 г два пута дневно у интервалима од 0,5-1 месеца.

Пошто се Левицитам излучује из организма путем бубрега, приликом прописивања особама са бубрежном инсуфицијенцијом и старијим пацијентима, потребно је променити величину дозе узимајући у обзир индикаторе креатинина креатинина.

С обзиром на нивое серумског креатинина, оптимални ниво креатинина креатинина (КК) за мушкарце се израчунава на следећи начин: нивои КК (мл/минут) = [140 минус старост особе (у годинама)], помножено са њеном тежином (кг), а затим подељено добијеним бројем: [72 помножено са нивоом серумског креатинина (мг/дл)].

Ниво ЦЦ код жена се израчунава множењем добијене цифре коефицијентом од 0,85.

Затим, индикатор CC се подешава у складу са површином тела (вредност BSA). То треба урадити према следећој шеми: ниво CC (ml/minut/1,73 m2 ⁾ = индикатор CC (ml/minut)/PBSA пацијента (m2 ⁾ (x1,73).

Дозирање за особе са бубрежном инсуфицијенцијом и за децу тежине преко 50 кг:

• нормална функција бубрега: ако је ниво креатинина креатинина >80 (мл/мин/1,73 м2 ⁾ – узимати 0,5-1,5 г лека два пута дневно;
• благи стадијум поремећаја: са индикатором ЦЦ унутар 50-79 мл/минут/1,73 м2 ^– узимати 0,5-1 г лека два пута дневно;
• умерени стадијум поремећаја: са вредностима КК у распону од 30-49 мл/минут/1,73 м2 ^– узимање 0,25-0,75 г лека два пута дневно;
• тешки стадијум поремећаја: са вредношћу CC <30 мл/минут/1,73 м2 ^– узимати 0,25-0,5 г лека два пута дневно;
• особе на дијализи (терминална фаза) – првог дана треба узети засићујућу дозу од 0,75 г, а затим лек треба узимати једном дневно у дози од 0,5-1 г (након поступка дијализе треба узети додатну дозу од 0,25-0,5 г).

Приликом израчунавања педијатријске дозе, узимају се у обзир вредности CC, израчунате помоћу Шварцове формуле: индикатор CC (мл/минут/1,73 м2 ⁾ = висина (у центиметрима) помножена са ks/серумским нивоом CC (мг/дл).

За децу млађу од 13 година, као и за тинејџерке, ниво ks = 0,55; а за тинејџерке – ks = 0,7.

Шеме прилагођавања дозе за децу тежине мање од 50 кг и са бубрежном дисфункцијом:

• нормална функција бубрега: са нивоом креатинина креатинина >80 мл/мин/1,73 м2 ^– узимање лека у дози од 10-30 мг/кг два пута дневно;
• благи облик поремећаја: са CC индикатором унутар 50-79 мл/минут/1,73 м2 ^– користити 10-20 мг/кг лека два пута дневно;
• умерени стадијум поремећаја: са нивоом КК унутар 30-49 мл/минут/1,73 м2 ^– узимати 5-15 мг/кг лека два пута дневно;
• тежак облик поремећаја: са вредностима CC <30 мл/минут/1,73 м2 ^– узимати 5-10 мг/кг лека два пута дневно;
• Особе које се подвргавају дијализи (терминална фаза) – узимају 10-20 мг/кг лека једном дневно. У овом случају, првог дана терапије треба узети засићујућу дозу од 15 мг/кг лека, а након поступка дијализе треба узети додатних 5-10 мг/кг супстанце.

Код особа са тешким облицима дисфункције јетре, ниво креатинина крвног притиска (CC) можда не одражава адекватно степен бубрежне инсуфицијенције. Због тога, особе са вредношћу CC <60 ml/min/1,73 ^m2 морају смањити дневну дозу одржавања за 50%.

Код старијих пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом, дозу треба прилагодити узимајући у обзир индикаторе креатинина креатинина (CC).

[ 11 ]

Користите Левицитам током трудноће

Подаци на животињама указују да леветирацетам има репродуктивну токсичност. Анализа података приближно 1.000 трудница које су користиле лек као монотерапију у првом тромесечју није потврдила значајно повећање ризика од тешких малформација, али се то не може потпуно искључити.

Истовремена употреба неколико антиконвулзива повећава ризик од феталних малформација (у поређењу са монотерапијом).

Забрањено је прописивање Левицитама трудницама, осим у случајевима када је неопходно користити га за строге индикације, јер се мора узети у обзир да интервали у антиконвулзивној терапији могу погоршати стање пацијенткиње, што ће наштетити и њој и фетусу.

Леветирацетам не треба прописивати женама у репродуктивном добу које не користе контрацепцију. Као и код других антиконвулзива, физиолошке промене које се јављају током трудноће могу променити параметре лека. Најприметније смањење параметара лека може се приметити у трећем тромесечју (приближно до 60% нивоа пре трудноће).

Лек се излучује у мајчино млеко, због чега је забрањено преписивање дојиљама. Уколико је његова употреба неопходна, потребно је проценити ризике и користи такве терапије, као и значај дојења за бебу.

Контраиндикације

Контраиндиковано за употребу у присуству нетолеранције на леветирацетам или друге деривате пиролидона, као и друге лековите елементе.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Последице Левицитам

Узимање лека може изазвати следеће нежељене ефекте:

• Дисфункција ЦНС-а: често се развијају главобоље и поспаност. Конвулзије, вртоглавица, тремор, летаргија и поремећаји равнотеже су прилично чести. Понекад се јављају дефицит пажње, губитак памћења, конфузија, амнезија, парестезија и проблеми са координацијом/атаксија. Повремено се јављају дискинезија или хиперкинезија, као и хореоатетоза;
• Ментални поремећаји: често се јавља осећај агресије, раздражљивости, непријатељства или анксиозности, као и несаница и депресија. Понекад се јављају психотични поремећаји, осећаји беса или узбуђења, халуцинације, напади панике, промене расположења, абнормално понашање, емоционална лабилност, као и суицидалне мисли и покушаји. Ретко се развија поремећај личности, јављају абнормалне мисли и дешава се самоубиство;
• проблеми са варењем: често се јављају дијареја, бол у стомаку, повраћање, диспептични симптоми и мучнина. Повремено се јавља панкреатитис;
• Оштећење јетре и жучних путева: повремено се развија хепатитис или отказивање јетре. Лек такође утиче на тестове функције јетре;
• метаболички поремећаји: често се примећује анорексија (вероватноћа развоја се повећава када се лекови комбинују са топираматом). Понекад се телесна тежина повећава или смањује. Повремено се развија хипонатремија;
• поремећаји слушне функције и вестибуларног апарата: често се јавља вртоглавица;
• проблеми са органима вида: понекад долази до губитка видне јасноће или се појављује диплопија;
• дисфункција везивног ткива и скелетних мишића: понекад се јавља мишићна слабост или мијалгија;
• Инфекције, ране и компликације: понекад се јављају случајне повреде;
• заразне или инвазивне лезије: често се развија назофарингитис. Повремено се јављају болести изазване инфекцијама;
• респираторни поремећаји: често се примећује кашаљ;
• имуни поремећаји: могу се јавити симптоми алергије на леветирацетам или додатне компоненте лека. Ретко се развија реакција на лек са еозинофилијом и синдромом преосетљивости на лек (DRESS синдром);
• проблеми са кожом и поткожним слојевима: често се јављају осипи. Понекад се развија алопеција (у неким случајевима, овај проблем је нестао након престанка узимања лека), екцем или свраб. Ретко се примећују еритем мултиформе, ТЕН или Стивенс-Џонсонов синдром;
• реакције из хематопоетског система: понекад се развија леукопенија или тромбоцитопенија. Ретко се јављају агранулоцитоза, неутро- или панцитопенија (понекад са супресијом функције коштане сржи);
• системски поремећаји: често постоји осећај тешког умора или астеније.

[ 10 ]

Прекомерна доза

Знаци интоксикације укључују осећај узнемирености, конфузије, агресије или поспаности, као и коматозно стање и супресију респираторне функције.

Да би се елиминисало акутно тровање, треба изазвати повраћање или извршити испирање желуца. Лек нема антидот. Ако је потребно, симптоматске мере могу се предузети у болници, укључујући хемодијализу (у овом случају се излучује до 60% активног елемента лека и 74% његовог примарног продукта распада).

Интеракције са другим лековима

Лек не интерагује са другим антиконвулзивима (као што су карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал са валпроинском киселином, као и примидон и габапентин са ламотригином).

Могуће је да је стопа клиренса лека код деце која узимају антиконвулзиве који садрже ензиме 22% већа, али нема потребе за прилагођавањем дозе.

Леветирацетам у дневној дози од 1 г не мења фармакокинетичка својства оралних контрацептива (етинилестрадиол са левоноргестрелом); ендокрине вредности (нивои прогестерона са лутеинизирајућим хормоном) се такође не мењају.

Дневна доза од 2 г леветирацетама не утиче на фармакокинетске параметре варфарина са дигоксином. ПТ параметри такође остају на истом нивоу. Варфарин са дигоксином и оралним контрацептивима такође не утичу на фармакокинетички профил леветирацетама.

Постоје информације да пробенецид (четири пута дневно у порцији од 0,5 г), блокирајући тубуларну секрецију унутар бубрега, инхибира клиренс главног продукта разградње Левитана који се јавља у њима (али се клиренс његовог активног елемента не мења). Али индикатори овог метаболичког производа остају ниски. Постоји мишљење да и други лекови који се излучују уз помоћ активне тубуларне секреције могу смањити клиренс метаболичког производа унутар бубрега.

Дејство лека на пробенецид није проучавано, а ефекат који има на друге лекове са активном секрецијом (као што су сулфонамиди и НСАИЛ са метотрексатом) није познат.

Нема информација о утицају антацида на апсорпцију Левитата. Степен његове апсорпције није под утицајем уноса хране, иако је брзина овог процеса смањена.

Нема информација о интеракцији лека са алкохолним пићима.

[ 12 ], [ 13 ]

Услови складиштења

Левицитам треба чувати ван домашаја деце. Температурни индикатори – максимално 25°C.

[ 14 ]

Рок трајања

Левицитам се може користити 3 године од датума пуштања лека у промет.

Пријава за децу

Таблете је забрањено прописивати деци млађој од 6 година. Ова категорија пацијената, као и они чија тежина не достиже 25 кг, морају узимати Левицитам у облику раствора за оралну примену (доза 100 мг/мл).

Ефикасност и безбедност прописивања лекова особама млађим од 16 година нису проучаване.

Аналоги

Следећи лекови су аналози лека: Леветирацетам-Тева и Леветирацетам Лупин, као и Нормег, Кеппра и Тирамакс.