Лечење остеоартритиса: Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ)

Први широко познати НСАИЛ била је салицилна киселина, први пут синтетисана 1874. године; њена ефикасност у лечењу реуматске грознице убрзо је откривена. Године 1875, натријум салицилат је први пут коришћен за лечење реуматске грознице. Средином 1880-их, натријум салицилат је широко коришћен као лек за лечење грозница различитог порекла (маларија, тифус), реуматске грознице, реуматоидног артритиса и гихта. Млади хемичар, Феликс Хофман, који је радио у лабораторији компаније Бајер у Немачкој, додао је ацетилну групу салицилној киселини како би побољшао њена органолептичка својства. Тако је, пре више од 100 година, Бајер први пут лансирао аспирин на фармацеутско тржиште, и до данас, ацетилсалицилна киселина остаје један од најпродаванијих лекова на свету (више од 45 хиљада тона годишње).

Индометацин, који се појавио на фармацеутском тржишту 1963. године, био је производ дуготрајне потраге за новим антиинфламаторним средствима. Убрзо након индометацина створени су лекови попут ибупрофена, напроксена итд.

Више од једног века након синтезе ацетилсалицилне киселине и 40 година од увођења индометацина на фармацеутско тржиште, група НСАИЛ лекова остаје предмет интересовања и многих контроверзи, углавном у вези са механизмима деловања и нежељеним ефектима.

Прва публикација која је истакла негативан ефекат ацетилсалицилне киселине на слузокожу дигестивног тракта појавила се 1938. године. Гастроскопија пацијената који су узимали ацетилсалицилну киселину открила је ерозије и хроничне пептичке улкусе. Остали нежељени ефекти овог лека описани су нешто касније. Успешна употреба ацетилсалицилне киселине код пацијената са артритисом допринела је потрази за лековима који нису били инфериорни у односу на њу по ефикасности, али безбеднији, углавном у погледу дигестивног тракта. Развијени су лекови као што су фенилбутазон, индометацин и фенамати. Међутим, сви они, имајући антипиретичке, аналгетске и антиинфламаторне ефекте сличне ацетилсалицилној киселини, изазвали су нежељене ефекте карактеристичне за њу. Када различите хемијске групе лекова имају иста терапеутска својства и карактерише их исти спектар нежељених ефеката, постаје очигледно да је њихова активност повезана са истим биохемијским процесом.

Фармаколози и биохемичари су неколико деценија трагали за механизмом деловања НСАИЛ лекова. Решење проблема настало је током проучавања простагландина, групе биолошки активних супстанци које се ослобађају из свих ткива осим еритроцита и формирају под дејством ензима циклооксигеназе (COX) на арахидонску киселину мобилисану из ћелијских мембрана. Џ. Р. Вејн и коаутори из Краљевског колеџа хирурга приметили су да је ослобађање простагландина из сензибилизованих ћелија плућа заморца спречено ацетилсалицилном киселином. Користећи супернатант хомогената оштећених ћелија плућа заморца као извор COX, Џ. Р. Вејн и коаутори (1971) су пронашли инхибицију формирања простагландина зависну од дозе под дејством салицилне и ацетилсалицилне киселине и индометацина.

Даља истраживања која су користила различите НСАИЛ лекове показала су да они не само да инхибирају COX, већ је њихова активност против COX била у корелацији са антиинфламаторном активношћу. Инхибиција COX, а самим тим и инхибиција стварања простагландина, почела је да се сматра јединственим механизмом деловања за НСАИЛ лекове.

Дакле, аналгетичко и антиинфламаторно дејство НСАИЛ-ова је последица инхибиције активности ЦОКС-а, кључног ензима у метаболизму арахидонске киселине. Прва фаза инфламаторне каскаде је ослобађање полинезасићених масних киселина (укључујући арахидонску киселину) повезаних естарском везом са глицеролом фосфолипида ћелијских мембрана под дејством фосфолипаза А2 _или Ц. Слободна арахидонска киселина је супстрат за комплекс ПГН синтетазе, који укључује активне центре ЦОКС-а и пероксидазе. ЦОКС претвара арахидонску киселину у nrG2 _, који се затим претвара у ПГН2 _под дејством пероксидазе. Дакле, НСАИЛ инхибирају конверзију арахидонске киселине у ПГС2 _. Поред тога, арахидонска киселина је супстрат за 5- и 12-липоксигеназе, катализујући њену конверзију у биолошки активне леукотриене и хидрокси-икозатетраенске киселине. ПГ имају проинфламаторна својства, повећавају пропустљивост васкуларног зида и ослобађање брадикинина.

Акумулација ПГ корелира са интензитетом упале и хипералгезије. Познато је да је сваки периферни бол повезан са повећањем осетљивости специјализованих неурона - ноцицептора, који стварају сигнал који се препознаје као бол. ПГ су снажан индуктор осетљивости на бол. Они сами по себи нису модератори бола, већ су само способни да повећају осетљивост ноцицептора на различите стимулусе. ПГ пребацују нормалне („тихе“) ноцицепторе у стање у којем се лако побуђују под утицајем било ког фактора.

Од посебног интереса је откриће две COX изоформе, COX-1 и COX-2, које играју различите улоге у регулацији синтезе PG. Могућност постојања две COX форме први пут је разматрана након што су JL Masferrer и др. (1990) објавили резултате студије о утицају бактеријског полисахарида на синтезу PG од стране људских моноцита in vitro. Аутори су показали да дексаметазон блокира повећање синтезе PG под дејством полисахарида, али није утицао на његов базални ниво. Поред тога, инхибиција производње PG дексаметазоном праћена је синтезом новог COX. Две COX изоформе открили су молекуларни биолози који су проучавали неопластичну трансформацију ћелија пилећих ембриона. Открили су да се структура индуцибилне форме COX разликује од конститутивне форме и да је кодирана другим генима.

Функционална активност COX-1 и COX-2

Функција	COX-1	COX-2
Хомеостатски/Физиолошки	Цитопротекција Активација тромбоцита Функција бубрега Диференцијација макрофага	Репродукција Функција бубрега Ремоделирање коштаног ткива Функција панкреаса Васкуларни тонус Репарација ткива
Патолошко	Упала	Упала Бол Грозница Пролиферативни поремећај

COX-1 је конститутивни ензим који је стално присутан у ћелијама различитих органа и регулише синтезу PG-ова који обезбеђују нормалну функционалну активност ћелија. Ниво активности COX-1 остаје релативно константан, док се експресија COX-2 повећава и до 80 пута током упале. Међутим, постоје докази да COX-1 може играти улогу и у упали, а COX-2 игра сложенију улогу у регулацији физиолошких и патолошких процеса у људском телу. Последњих година проучавана је улога COX-2 у развоју не само упале, већ и других патофизиолошких процеса, пре свега малигне трансформације ћелија.

Иако обе COX изоформе имају исту молекулску тежину (71 kDa), само 60% њихових аминокиселина је хомологно. Такође имају различите ћелијске локализације: COX-1 се налази првенствено у цитоплазми или ендоплазматском ретикулуму, док се COX-2 налази перинуклеарно и у ендоплазматском ретикулуму.

COX-2 изазива синтезу PG, који изазивају упалу, митогенезу, пролиферацију и уништење ћелија. Моћни индуктори активности COX-2 су IL-1, TNF, епидермални и тромбоцитни фактори раста и други, тј. управо ти биолошки активни фактори који учествују у развоју упале.

Недавно су се појавили подаци о значајној улози COX-2 у развоју хипералгезије. Према генерализованим подацима, COX-2 mRNA може бити индукована у кичменој мождини након развоја периферне упале. Према Институту за реуматологију Руске академије медицинских наука, са периферном упалом, ниво PG у цереброспиналној течности се повећава, а то је да су веома осетљиви на инхибицију COX-2. Студије последњих година су показале да је COX-2 природни (конститутивни) ензим који се експресује у кичменој мождини. Дакле, COX-2 индукује сва подручја преноса импулса бола - локална, кичмена и централна.

Дакле, резултати скорашњих студија „бришу“ јасну разлику између COX-1 и COX-2 као конститутивних и индуцибилних, као и физиолошких и патолошких ензима. Очигледно је да обе изоформе могу изазвати упалу у неким ткивима, а подржати нормалну функцију ћелија у другима.

Према најновијим подацима, могуће је постојање још једне изоформе, COX-3. Проучавајући ефекте COX инхибитора код лабораторијских пацова са експерименталним плеуритисом током 48 сати након ињекције иританта, аутори су открили да селективни COX-2 инхибитори, као и неселективни COX инхибитори (на пример, индометацин), показују антиинфламаторну активност на почетку инфламаторног одговора, што се поклапа са експресијом COX-2 протеина. Међутим, након 6 сати, селективни COX-2 инхибитори су престали да делују, док су неселективни наставили да делују. У овом тренутку, експресија COX-2 протеина није примећена. Најизненађујућа чињеница је била да се након 48 сати, када је инфламаторни процес скоро потпуно решен, поново појавила експресија COX-2. Овај COX-2 протеин није изазвао синтезу проинфламаторног PGE2 _ни у ex vivo експерименту са егзогеном арахидонском киселином нити in vivo. Напротив, у овом тренутку је примећена производња in vivo антиинфламаторних PG (PGO2 _и PGR2 ₎, као и представника породице циклопентенона (ShsohyD ₁₂₁₄^PP2 ).

Инхибиција нове COX изоформе селективним и неселективним COX-2 инхибиторима између 24 и 48 сати након примене стимулуса резултирала је тиме да се упала није повукла (као код нетретираних животиња), већ је перзистирала. Према Д.А. Вилоубију и др. (2000), описани феномен представља трећу COX изоформу, COX-3, која, за разлику од прва два, изазива стварање антиинфламаторних простаноида.

Показано је да НСАИЛ инхибирају активност обе ЦОКС изоформе, али је њихова антиинфламаторна активност повезана са инхибицијом ЦОКС-2.

Након проучавања тродимензионалне структуре COX-1 и COX-2, испоставило се да се изоформе међусобно разликују углавном по структури зоне везивања са супстратом - арахидонском киселином. Активна зона COX-2 је већа од зоне COX-1 и има секундарни унутрашњи џеп, који игра важну улогу, јер је обезбеђивањем фармаколошког средства са „репом“ комплементарним овом џепу могуће добити лек чије су димензије превелике за активну зону COX-1, али чији облик одговара активној зони COX-2.

Већина познатих НСАИЛ лекова првенствено сузбија активност ЦОКС-1, што објашњава појаву компликација као што су гастропатија, бубрежна дисфункција, агрегација тромбоцита, енцефалопатија, хепатотоксичност итд.

Нежељени ефекти изазвани НСАИЛ могу се јавити свуда где се производе ПГ, најчешће у дигестивном систему, бубрезима, јетри и крвном систему. Код старијих особа, неке промене (смањена производња хлороводоничне киселине у желуцу, покретљивост зидова желуца и црева и проток крви у њима, маса ћелија слузокоже, смањен проток бубрежне плазме, гломеруларна филтрација, тубуларна функција; смањен укупни волумен воде у телу, смањен ниво албумина у крвној плазми; смањен срчани излаз) доприносе повећаном ризику од развоја нежељених ефеката НСАИЛ. Истовремена примена лекова из неколико група (посебно глукокортикоида), присуство истовремене патологије ( болести кардиоваскуларног система, бубрега, јетре, бронхијална астма) такође повећавају ризик од развоја токсичности НСАИЛ.

Истраживања су показала да се гастроинтестинални симптоми јављају код чак 30% корисника НСАИЛ. Међу старијим пацијентима који узимају НСАИЛ, стопа хоспитализације због пептичког улкуса била је четири пута већа него у истој старосној групи пацијената који нису узимали НСАИЛ. Према Медицинском информационом систему за артритис, реуматизам и старење (ARAMIS), озбиљне гастроинтестиналне компликације су примећене код 733 од 1.000 пацијената са остеоартритисом који су узимали НСАИЛ током 1 године. У Сједињеним Државама, забележено је 16.500 смртних случајева од НСАИЛ међу пацијентима са реуматоидним артритисом и остеоартритисом, што је упоредиво са стопом смртности од АИДС-а и значајно премашује стопу смртности од Хоџкиновог лимфома, рака грлића материце, мултиплог мијелома или астме. Мета-анализа 16 контролисаних студија открила је да је релативни ризик од тешких гастроинтестиналних нежељених догађаја (оних који доводе до хоспитализације или смрти) био 3 пута већи код људи који узимају НСАИЛ него код људи који не узимају НСАИЛ. Према резултатима ове мета-анализе, фактори ризика за тешке нежељене реакције били су старост преко 60 година, истовремена употреба ГЦС-а; највећи ризик од развоја гастроинтестиналних нежељених реакција примећен је у прва три месеца лечења.

Нежељени ефекти НСАИЛ-а

Нежељени ефекти из дигестивног тракта укључују функционалне поремећаје, езофагитис, стриктуре једњака, гастритис, ерозије слузокоже, чиреве, перфорацију, гастроинтестинално крварење и смрт. Поред добро познатих ефеката НСАИЛ на слузокожу желуца и дванаестопалачног црева, све је више доказа о нежељеним ефектима на слузокожу танког и дебелог црева. Описане су ентеропатије изазване НСАИЛ, које су праћене стварањем стриктура танког и дебелог црева, чирева, перфорације и атрофије слузокожних ресица. С. Е. Габријел и др. (1991) описали су поремећену пропустљивост цревног зида код пацијената који узимају НСАИЛ.

Према ендоскопским студијама, НСАИЛ могу изазвати ерозије и хеморагије у субмукозном слоју у било ком делу дигестивног тракта, али најчешће у желуцу у препилоричном делу и антруму. У већини случајева, ерозивне и улцеративне компликације НСАИЛ терапије су асимптоматске.

Недавно је низ студија утврдио да се механизам формирања улкуса изазваних НСАИЛ не може објаснити само инхибицијом ЦОКС-1. Од великог значаја је директно штетно дејство НСАИЛ на ћелије желудачне слузокоже са оштећењем митохондрија и поремећајем оксидативне фосфорилације, што заузврат ремети енергетске процесе у ћелији. Могуће је да је за формирање улкуса потребно присуство два фактора - инхибиције ЦОКС-1 и поремећаја оксидативне фосфорилације. Стога, флурбипрофен и набуметон - лекови који не ремете оксидативну фосфорилацију - вероватно боље подносе пацијенти у поређењу са другим неселективним НСАИЛ.

Уз континуирану употребу НСАИЛ-а, развој нежељених ефеката зависи од дозе и трајања терапије. Узимање НСАИЛ-а током 3 месеца изазива нежељене ефекте из дигестивног тракта код 1-2% пацијената, током годину дана - код 2-5%.

Тренутно се разматра могућа улога Helicobacter pylori у развоју нежељених ефеката из дигестивног система изазваних НСАИЛ-има. Познато је да је 95% пацијената са пептичким улкусом дуоденума инфицирано са Helicobacter pylori, док се у већини случајева нежељени ефекти изазвани НСАИЛ-има развијају у слузокожи желуца, где је стопа инфекције 60-80%. Поред тога, механизам оштећења слузокоже дигестивног тракта од стране Helicobacter pylori није повезан са синтезом ПГ. Ипак, постоје докази да НСАИЛ-и играју улогу у рецидиву чира, тако да су пацијенти са историјом пептичког улкуса у ризику од развоја нежељених ефеката током терапије НСАИЛ-има. Тренутно није познато да ли ерадикација Helicobacter/ry/ori смањује ризик од развоја нежељених ефеката из дигестивног система код пацијената који примају НСАИЛ-ове.

НСАИЛ могу изазвати нежељене ефекте на бубреге, укључујући акутну бубрежну инсуфицијенцију/пререналну азотемију, бубрежну вазоконстрикцију, алергијски интерстицијални нефритис, нефротски синдром, хиперкалемијски/хипоренинемијски хипоалдостеронизам, задржавање натријума и воде, резистенцију на диуретике и хипонатремију. Међутим, епидемиолошки подаци указују на низак ризик од бубрежне дисфункције код НСАИЛ.

Фактори ризика за развој нежељених ефеката на бубреге код пацијената који узимају НСАИЛ.

• Присуство патологије бубрега
• Дијабетес мелитус
• Артеријска хипертензија
• Конгестивна срчана инсуфицијенција
• Цироза
• Смањен волумен циркулишуће крви (узимање диуретика, знојење)

Нефротоксичност НСАИЛ-ова се реализује путем два механизма - инхибицијом синтезе ПГ и идиосинкразијом на НСАИЛ-ове. У нормалним условима перфузије, бубрези не производе ПГ, тако да нема нежељених ефеката при употреби НСАИЛ-ова. Смањење бубрежне перфузије (код хроничне бубрежне инсуфицијенције и конгестивне срчане инсуфицијенције, дехидрације, болести јетре, у старости) праћено је производњом ПГЕ2 _и ПП2 _. Ови ПГ индукују локалну вазодилатацију како би одржали нормалан гломеруларни проток крви, а такође стимулишу диурезу, натриурезу и ослобађање ренина. Ако такав пацијент узима НСАИЛ-ове, његов бубрежни проток крви и гломеруларна филтрација се смањују, повећава се секреција антидиуретског хормона, задржавају се натријум хлорид и вода, а ослобађање ренина је потиснуто. Јавља се стање хипоренинемичког хипоалдостеронизма, а може се развити и акутна бубрежна инсуфицијенција. Инхибиција ЦОКС-а од стране НСАИЛ-ова такође може довести до хиперкалемије, посебно код пацијената са истовременим болестима, пре свега дијабетес мелитусом, и до изједначавања ефеката диуретичке и антихипертензивне терапије.

Алергијски интерстицијални нефритис је манифестација идиосинкразије на НСАИЛ, праћена грозницом, кожним осипом и еозинофилијом, јавља се 1-2 недеље након почетка терапије НСАИЛ и подлеже регресији након њиховог повлачења. Друге манифестације идиосинкразије на НСАИЛ укључују липоидну нефрозу и папиларну некрозу.

Упркос чињеници да је хепатотоксичност ретка манифестација нетолеранције на НСАИЛ, учесталост овог нежељеног дејства варира при употреби различитих лекова из ове групе. Дакле, оштећење јетре при узимању ацетилсалицилне киселине зависи од дозе лека и болести - код системског еритематозног лупуса и јувенилног реуматоидног артритиса, хепатотоксичност се развија чешће него код других болести. Хепатопатија изазвана узимањем ацетилсалицилне киселине често је асимптоматска, ретко доводи до развоја хроничне инсуфицијенције јетре и веома ретко - до смрти.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Врсте оштећења јетре изазваних НСАИЛ-ом

Хепатоцелуларни	Холестатски	Мешовито
Ацетилсалицилна киселина Диклофенак Ибупрофен	Беноксапрофен Набуметон	Сулиндак Пироксикам Напроксен

Поред тога, постоје подаци о оштећењу јетре изазваном нимесулидом.

Већина пацијената који узимају лекове ове класе припада групи старијих особа којима је потребна стална превенција акутних кардиоваскуларних догађаја. На основу анализе 181.441 историје случаја, WA Ray и др. (2002) су закључили да упркос комбинованој блокади COX-1 и COX-2, неселективни НСАИЛ немају кардиопротективни ефекат (за разлику од ниских доза ацетилсалицилне киселине), па се по потреби могу прописати заједно са ацетилсалицилном киселином. Дакле, ибупрофен блокира инхибиторни ефекат ниских доза ацетилсалицилне киселине на ослобађање тромбоксана и агрегацију тромбоцита, а диклофенак споријег дејства има одложене сличне ефекте и стога се боље комбинује са ацетилсалицилном киселином. Истовремено, утврђено је да коксиби и парацетамол не конкуришу ниским дозама ацетилсалицилне киселине у погледу функције дезагрегације. Међутим, ацетилсалицилна киселина може погоршати подношљивост НСАИЛ, што је показано у CLASS студији. Стога, при избору НСАИЛ за пацијента који прима ниске дозе ацетилсалицилне киселине, потребно је узети у обзир природу њихове интеракције.

НСАИЛ који изазивају нежељене ефекте на јетру

Веома ретко	Ибупрофен
	Индометацин
	Напроксен
	Оксапрозин
	Пироксикам
Ретко	Диклофенак
	Фенилбутазон
	Сулиндак

Последњих година, проблем интеракције између НСАИЛ и антихипертензивних лекова, као и употреба НСАИЛ код артеријске хипертензије, постао је актуелан. Познато је да због супресије ЦОКС-1, која је неопходна за одржавање многих физиолошких функција, укључујући бубрежну циркулацију, НСАИЛ могу неутралисати ефекат многих антихипертензивних средстава, посебно АЦЕ инхибитора и блокатора бета-адренергичких рецептора. Поред тога, ефекат специфичних ЦОКС-2 инхибитора на кардиоваскуларни систем није довољно проучен. У рандомизованој упоредној студији целекоксиба (200 мг/дан) и рофекоксиба (25 мг/дан) код више од 800 пацијената са остеоартритисом који су примали антихипертензивну терапију за есенцијалну артеријску хипертензију, Велтон и др. (2001) су открили да се систолни крвни притисак повећао код 17% пацијената који су узимали рофекоксиб и 11% оних који су узимали целекоксиб, а дијастолни крвни притисак се повећао код 2,3 и 1,5%, респективно. Након 6 недеља лечења, систолни крвни притисак се повећао у просеку за 2,5 mm Hg код пацијената који су примали рофекоксиб у поређењу са почетним нивоом, а чак се смањио за 0,5 mm Hg у групи која је примала целекоксиб. Аутори су закључили да су коксиби и антихипертензивни лекови компатибилни, али је целекоксиб боље толерисан - синдром едема и дестабилизација крвног притиска су се ређе развијали. Скоро половина пацијената у обе групе примала је диуретике, АЦЕ инхибиторе, антагонисте калцијума, блокаторе бета-адренергичких рецептора као монотерапију од антихипертензивних лекова, преостали пацијенти у свакој групи (48,5 и 44,9%, респективно - целекоксиб и рофекоксиб) примали су комбиновану терапију, а више од трећине (37,9 и 37,1%) у свакој групи - ацетилсалицилну киселину у ниским дозама. Дакле, резултати ове студије указују на компатибилност специфичних COX-2 инхибитора целекоксиба и рофекоксиба са различитим антихипертензивним лековима или њиховим комбинацијама, као и комбинацију са ацетилсалицилном киселином у присуству ризика од тромбозе.

Поред дејства посредованог ПГ, НСАИЛ имају и друге ефекте који нису повезани са ПГ и ЦОГ. Међу њима је директан ефекат на различите процесе у ћелијама и ћелијским мембранама. Дакле, НСАИЛ инхибирају активацију и хемотаксију неутрофилних гранулоцита, смањују производњу слободних кисеоничних радикала у њима. Будући да су липофилне супстанце, НСАИЛ су уграђене у липидни двослој ћелијских мембрана и, тиме спречавајући интеракцију између протеина, инхибирају пренос сигнала. Неки НСАИЛ ин витро инхибирају улазак фагоцита у зону упале.

Уз инхибицију синтезе ПГ, постоје подаци и о другим механизмима аналгетског дејства НСАИЛ. То укључује: централно опиоидно антиноцицептивно дејство: блокада НМДА рецептора (повећање синтезе кинуренске киселине), промена конформације алфа-подјединица Г-протеина, супресија аферентних сигнала бола (неурокинини, глутаминска киселина), повећање садржаја 5-хидрокситриптамина. Постојање ПГ-независних механизама индиректно је доказано подацима о дисоцијацији између антиинфламаторног (COX-зависног) и аналгетског (антиноцицептивног) дејства НСАИЛ.

Класификација НСАИЛ лекова

Бројни НСАИЛ лекови утичу на синтезу протеогликана од стране хондроцита in vitro. ЈТ Дингер и М. Паркер (1997) су предложили класификацију НСАИЛ лекова на основу њиховог in vitro дејства на синтезу компоненти хрскавичног матрикса код остеоартритиса:

Инхибиторно:

• индометацин,
• напроксен,
• ибупрофен,
• нимесулид,

Неутрално:

• пироксикам,
• набуметон,

Стимуланси:

• тенидап,
• ацеклофенак.

Међутим, екстраполација резултата таквих студија на људски организам је упитна. Г.Ј. Керол и др. (1992) су вршили месечну аспирацију зглобне течности из коленских зглобова код 20 пацијената са остеоартрозом који су узимали пироксикам и пронашли благо смањење концентрације кератан сулфата. Иако добијени резултати могу указивати на смањење катаболизма протеогликана, како аутори наглашавају, могућа су и друга тумачења.

Салицилати инхибирају активност фосфолипазе Ц у макрофагима. Неки НСАИЛ ин витро инхибирају производњу реуматоидног фактора, спречавају адхезију неутрофилних гранулоцита на ендотелне ћелије и смањују експресију Л-селектина, чиме инхибирају миграцију гранулоцита у зону упале.

Још један важан биолошки ефекат НСАИЛ-а, који није повезан са ПГ, јесте утицај на метаболизам азот-оксида. Дакле, НСАИЛ инхибирају NF-kB-зависну транскрипцију, што доводи до блокирања индуцибилне NO синтазе. Потоња, индукована проинфламаторним цитокинима, производи велику количину NO, што доводи до повећаних знакова упале - хиперемије, повећане васкуларне пермеабилности итд. Ацетилсалицилна киселина у терапијским дозама инхибира експресију индуцибилне NO синтазе и накнадну производњу NO.

Дакле, у зависности од природе блокирања COX, НСАИЛ се деле на селективне и неселективне COX инхибиторе. Селективни COX-2 инхибитори имају мањи спектар нежељених ефеката и боље се подносе. Релативна селективност НСАИЛ за сваки изомер дефинисана је као однос COX-2/COX-1 и израчунава се из 1C ₅₀ индекса лека за обе изоформе, који изражава концентрацију лека која инхибира синтезу PG за 50%. Коефицијент селективности испод 1 указује на релативну селективност према COX-2, док коефицијент изнад 1 указује на релативну селективност према COX-1.

Класификација НСАИЛ лекова на основу њихове способности да селективно блокирају активност ЦОКС-1 или ЦОКС-2

Селективни инхибитори COX-1	Инхибитори COX-1 и COX-2	Селективни COX-2 инхибитори	Високо селективни COX-2 инхибитори
Ацетилсалицилна киселина у малим дозама	Већина НСАИЛ лекова	Мелоксикам Набуметон Етодолак Нимесулид	Целекоксиб Рофекоксиб Флосулид

Различити експериментални модели користе се за одређивање селективности НСАИЛ лекова према ЦОКС-у. Треба напоменути да је директно поређење резултата студија селективности НСАИЛ добијених у различитим лабораторијама немогуће, јер се вредности IC50 _и однос ЦОКС-2/ЦОКС-1 значајно разликују чак и када се користи иста техника. Таква варијабилност може зависити од врсте ћелија које се користе као модел, врсте припреме ензима, времена инкубације са НСАИЛ лековима, методе индукције ЦОКС-2, садржаја протеина у хранљивој подлози итд. На пример, набуметон показује ЦОКС-2-селективна својства у моделу који користи мишји ензим у микрозомалним мембранама, али његова ЦОКС-2 селективност није довољна да би се то демонстрирало у моделима људског ензима у ћелијским или микрозомалним мембранама или у људским крвним ћелијама ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Стога, да би се прецизније проценила селективност НСАИЛ лекова, неопходно је да се резултати потврде на неколико модела. Студије које користе људске крвне ћелије показале су се као најиндикативније. Иако апсолутна вредност може да варира, редослед односа COX-2/COX-1 је генерално исти када се једињења тестирају помоћу неколико метода.

Неселективни ЦОКС инхибитори нису изгубили значај због високе антиинфламаторне активности и израженог аналгетског ефекта, али је њихова употреба повезана са већом вероватноћом развоја нежељених ефеката.

Постоји неколико десетина НСАИЛ лекова који су слични по хемијским и фармаколошким својствима и механизму деловања.

До данас не постоје јасни докази о супериорности једног НСАИЛ-а у односу на други у погледу ефикасности. Чак и ако мултицентрична студија открије предности лека у овој групи, то се често не потврђује у рутинској клиничкој пракси. Међутим, могуће је проценити и упоредити подношљивост НСАИЛ-а. Безбедност је главна карактеристика по којој се лекови у овој групи разликују.

Мултицентрична студија LINK студија је показала да се уз дуготрајну употребу индометацина губитак зглобне хрскавице повећава 2 пута у поређењу са плацебом. Хепатотоксичност се чешће примећује код диклофенака. Асептични менингитис је ретка, али тешка нежељена реакција на ибупрофен и сулиндак. Циститис је компликација која се примећује током лечења тиапрофенском киселином; алвеолитис може бити изазван напроксеном, индометацин изазива поспаност. Промене у крвној слици, као и разни кожни осипи, могу се повремено јавити код употребе свих НСАИЛ лекова. Према Н. Бејтману (1994), међу неселективним НСАИЛ лековима, ибупрофен и диклофенак су најбезбеднији, а пироксикам и азапропазон су најтоксичнији. Међутим, Д. Хенри и др. (1996) су утврдили да се толеранција ибупрофена у високим дозама не разликује од оне код напроксена и индометацина. Истовремено, ефикасност и безбедност деривата пропионске киселине послужили су као основа за пуштање у продају лекова без рецепта (ибупрофен, кетопрофен и напроксен), који се широко користе за ублажавање болова различитих етиологија.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Класификација НСАИЛ-а по хемијској структури

I. Деривати киселина
Арилкарбоксилне киселине
А. Деривати салицилне киселине (салицилати)	Б. Деривати антранилне киселине (фенамати)
Ацетилсалицилна киселина	Флуфенаминска киселина
Дифлунисал	Мефенаминска киселина
Трисалицилат	Меклофенаминска киселина
Бенорилат	Нифлуминска киселина
Натријум салицилат	Толфенаминска киселина
Арилалканске киселине
А. Деривати арилсирћетне киселине	Б. Деривати хетероарил сирћетне киселине
Диклофенак	Толметин
Фенклофенак	Зомепирак
Алклофенак	Клоперац
Фентијазак	Кеторолак
Б. Деривати индола/индолсирћетне киселине	Г. Деривати арилропионске киселине
Индометацин	Ибупрофен
Сулиндак	Флурбипрофен
Етодолак	Кетопрофен
Ацеметацин	Напроксен
	Фенопрофен
	Фенбуфен
	Супрофен
	Индопрофен
	Тиапрофенска киселина
	Пирпрофен
Енолне киселине
А. Деривати пиразолона (пиразолидиндиони)	Б. Оксикамс
Фенилбутазон	Пироксикам
Оксифенбутазон	Судоксикам
Азапропазон	Мелоксикам
Фепразон	Фепразон
II. Некисели деривати
Флуорпроквазон	Проквазон
Флумисол	Тиарамид
Тиноридин	Буфексамак
Колхицин	Епиризол
Набуметон	Нимесулид
III. Комбиновани лекови
Диклофенак + Мизопростол
Фенилбутазон + дексаметазон, итд.

Пошто су озбиљни гастроинтестинални нежељени ефекти изазвани НСАИЛ зависни од дозе, ЦОКС-неселективни НСАИЛ треба прописивати пацијентима са остеоартритисом ради ублажавања бола у ниској, тј. „аналгетичкој“ дози, која се може повећати на „антиинфламаторну“ дозу ако је прва доза неефикасна. За пацијенте са ризиком, ЦОКС-неселективни НСАИЛ, чак и у ниским дозама, треба прописивати у комбинацији са гастропротекторима.

У 6-месечном плацебо контролисаном клиничком испитивању MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment), додавање синтетичког ПГ аналога мисопростола (800 мцг/дан) НСАИЛ лековима је резултирало смањењем учесталости озбиљних гастроинтестиналних нежељених ефеката за 40% у поређењу са плацебом. Истовремено, упркос великом броју прегледаних пацијената (око 9.000 хиљада), смањење ризика од нежељених ефеката код мисопростола једва је достигло статистичку значајност (p=0,049). Штавише, примена мисопростола је била повезана са другим дозо-зависним нежељеним ефектима, посебно дијарејом. Мисопростол у дози од 400 мцг/дан је био боље толерисан него у дози од 800 мцг/дан, али је према подацима фиброгастроскопије изазвао мањи гастропротективни ефекат.

Као алтернатива мизопростолу, разумно је користити антагонисте Х2-рецептора ₍ нпр. фамотидин) или инхибиторе протонске пумпе (нпр. омепразол). Обе групе лекова су показале ефикасност у лечењу и превенцији улкуса изазваних НСАИЛ у студијама које су користиле фиброгастроскопију. Међутим, у уобичајеним терапијским дозама, Х2 антагонисти су били мање ефикасни од мизопростола, док омепразол није био инфериорнији у односу на њега у лечењу улкуса изазваних НСАИЛ, боље се подносио и имао је нижу стопу рецидива.

Мелоксикам је селективни COX-2 инхибитор. Безбедност мелоксикама in vivo и његова ефикасност код пацијената са остеоартритисом су објављене у бројним публикацијама.

Главни циљ мултицентричне, проспективне, двоструко слепе, рандомизоване студије безбедности мелоксикама велике међународне студије (MELISSA) био је проучавање подношљивости мелоксикама (лек Мовалис, произвођача Берингер Ингелхајм, регистрован је и користи се у Украјини) код великих, релативно нерандомизованих група пацијената и допуњавање података добијених у другим студијама под ограниченијим условима (Hawkey C. et al., 1998). Диклофенак, лек са релативно ниским нивоом токсичности за гастроинтестинални тракт, изабран је као лек за упоређивање. На основу резултата студија М. Дистела и др. (1996) и Ј. Хосија и др. (1996), препоручена је доза мелоксикама од 7,5 мг/дан за употребу у кратком курсу током погоршања симптома остеоартритиса. Студија је обухватила 10.051 пацијента са остеоартритисом, који су подељени у три групе у зависности од примљеног третмана (мелоксикам - 7,5 мг/дан, дозни облик диклофенака са модификованим ослобађањем - 100 мг/дан, или плацебо током 28 дана). У групи пацијената који су примали мелоксикам, забележено је значајно мање нежељених ефеката из дигестивног система него код пацијената лечених диклофенаком (Сл. 99). Озбиљни нежељени ефекти (улцерогени ефекат, перфорација улкуса, гастроинтестинално крварење) примећени су код 5 пацијената у групи мелоксикама и код 7 пацијената у групи диклофенака (p> 0,05). Ендоскопски, компликације улкуса су пронађене код 4 пацијента који су примали диклофенак, док у групи мелоксикама нису пронађене. У групи мелоксикама, укупно трајање хоспитализације због развоја нежељених ефеката било је 5 дана, док је у групи диклофенака било 121 дан. Међу онима који су због овога одбили лечење, 254 пацијента (5,48%) узимало је мелоксикам, а 373 пацијента (7,96%) диклофенак (p<0,001). Нежељени ефекти из гастроинтестиналног тракта били су разлог зашто пацијенти одбијају да наставе лечење у 3,02% случајева у групи са мелоксикамом и у 6,14% случајева у групи са диклофенак (p<0,001). Међутим, значајно већи број пацијената који су примали мелоксикам одбио је даље лечење због његове недовољне ефикасности (80 од 4635 у групи са мелоксикамом и 49 од 4688 у групи са диклофенак, p<0,01). У групи пацијената који су узимали диклофенак, такође је примећена израженија позитивна динамика у ВАС скору бола него у групи са мелоксикамом. Дакле, резултати студије указују да је профил подношљивости мелоксикама значајно бољи у поређењу са другим НСАИЛ лековима, укључујући диклофенак, што може бити последица селективности ЦОГ-2, као и других разлога (нпр. дозе).

Мета-анализа резултата 10 рандомизованих упоредних студија ефикасности и/или подношљивости мелоксикама у дозама од 7,5 мг/дан и 15 мг/дан и референтних НСАИЛ (пироксикам - 20 мг/дан, диклофенак - 100 мг/дан, напроксен - 750 мг/дан) показала је да први изазива значајно мање нежељених ефеката у поређењу са референтним НСАИЛ (релативни однос - OR - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Посебно, пацијенти који су узимали мелоксикам имали су мање шансе да доживе улцерогене ефекте, перфорацију чира и гастроинтестинално крварење (OR=0,52, 95% CI 0,28-0,96), мање су вероватно одбијали даље лечење због развоја нежељених ефеката (OR=0,59, 95% CI 0,52-0,67), а такође су се ређе жалили на диспепсију (OR=0,73, 95% CI 0,64-0,84).

Нимесулид је НСАИЛ који се хемијски разликује од осталих представника ове класе по одсуству киселих својстава. Нимесулид је представник релативно нове групе деривата сулфонанилида (Bennett A., 1996). Занимљиво је да је нимесулид у почетку окарактерисан као слаб ЦОКС инхибитор, што је утврђено у различитим in vitro студијама. Претпостављало се да је за нимесулид важнији „непростагландински“ механизам. Према JR Vane-у и RM Boning-у (1996), коефицијент селективности нимесулида, одређен in vitro коришћењем система интактних ћелија, износи 0,1.

Фармакокинетика лека повезана је не само са његовом селективношћу за ЦОКС-2, већ и са посебношћу његове хемијске структуре (за разлику од других НСАИЛ, нимесулид има слаба кисела својства) и полуживотом (нимесулид - 1,5-5 сати, пироксикам - око 2 дана).

Блокирање ензима фосфодиестеразе IV такође узрокује друге позитивне ефекте нимесулида:

• инхибиција производње слободних кисеоничних радикала,
• блокирање металопротеиназа (стромелизин (протеогликаназа) и колагеназа)
• антихистамински ефекат.

Резултати бројних студија указују на високу ефикасност и безбедност нимесулида код пацијената са остеоартрозом. У двоструко слепој, плацебо контролисаној студији, П. Бларди и др. (1991) проучавали су ефикасност нимесулида код 40 пацијената са „остеоартрозом различитих локализација“ и утврдили предност нимесулида у смањењу интензитета болова у зглобовима и јутарње укочености. У другој студији са сличним дизајном, Р.Л. Драјзер и др. (1991) пронашли су значајну предност нимесулида у поређењу са плацебом у лечењу 60 пацијената са остеоартрозом коленских зглобова током 2 недеље према VAS скали за бол и AFI Leken скали, док учесталост нежељених ефеката у групи пацијената који су примали лек није премашила ону у плацебо групи.

Табела сумира резултате контролисаних студија које упоређују ефикасност и безбедност нимесулида са референтним НСАИЛ лековима. Трајање лечења у овим студијама кретало се од 3 недеље до 6 месеци, нимесулид и лекови за упоређивање су прописивани у терапијским дозама, са изузетком студије коју су спровели В. Фосалуца и др. (1989), у којој је дневна доза напроксена (500 мг) била очигледно недовољна.

Целекоксиб је први представник групе коксиба - специфичних COX-2 инхибитора. Лек испуњава све критеријуме COX-2-специфичног NSAIL - инхибира COX-2 in vitro и in vivo, показује антиинфламаторно и аналгетско дејство код људи, доза лека потребна за сузбијање синтезе PG у желуцу и поремећај агрегације тромбоцита in vivo је вишеструко већа од терапијске дозе. Да би се инхибирала активност COX-1, концентрација целекоксиба треба да буде 375 пута већа од оне потребне за сузбијање активности COX-2.

Једна од првих великих упоредних студија ефикасности целекоксиба (Целебрекс, лек који заједнички промовишу Фајзен и Фармација Корп., регистрован је у Украјини) била је студија Л. Сајмона и др. (1999), у којој је 1.149 пацијената са остеоартритисом подељено у неколико група: целекоксиб у дози од 100, 200 и 400 мг два пута дневно (240, 235 и 218 пацијената, респективно), напроксен у дози од 500 мг два пута дневно (225 пацијената) и плацебо (213 пацијената). Ефикасност оба лека била је значајно већа него код плацеба. Учесталост чирева гастроинтестиналне слузокоже откривених ендоскопијом у плацебо групи била је 4%, што се није разликовало од оног код пацијената који су примали целекоксиб (у дози од 100 мг два пута дневно - 6%; у дози од 200 мг два пута дневно - 4%; у дози од 400 мг два пута дневно - 6%; p> 0,05 у свим случајевима). Учесталост гастроинтестиналних лезија код пацијената који су примали напроксен била је значајно већа - 26% (p< 0,001 у поређењу са плацебом и свим дозама целекоксиба).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) је мултицентрична (386 центара), контролисана, двоструко слепа, рандомизована студија толеранције целекоксиба код 8059 пацијената са остеоартритисом и реуматоидним артритисом. Испитивани лек је прописан у дози од 400 мг 2 или 4 пута дневно, односно у дози 2 или 4 пута већој од оне коју је одобрила FDA за пацијенте са реуматоидним артритисом и остеоартритисом, док су упоредни лекови прописани у терапијским дозама: ибупрофен у дози од 800 мг 3 пута дневно и диклофенак у дози од 75 мг 2 пута дневно. Поред тога, за превенцију акутних кардиоваскуларних догађаја, ацетилсалицилна киселина је дозвољена у дози испод 325 мг/дан. Резултати студије указују да је учесталост нежељених ефеката из горњег гастроинтестиналног тракта при употреби целекоксиба у дози 2-4 пута већој од максималне терапијске дозе током 6 месеци нижа него при узимању упоредних лекова (ибупрофен и диклофенак) у стандардним терапијским дозама. Код пацијената који су узимали НСАИЛ, симптоматски улкуси горњег гастроинтестиналног тракта и њихове компликације (перфорација, стеноза, крварење) примећени су значајно чешће него када су лечени целекоксибом - у групи која је примала целекоксиб, учесталост ових нежељених ефеката била је 2,08%, у групи са упоредним леком - 3,54% (p = 0,02). Детаљнија статистичка анализа није открила поуздане разлике у учесталости компликација чира на желуцу и дванаестопалачном цреву између испитиваних група (0,76 и 1,45%, респективно, p = 0,09). Према ауторима, ово је било због уноса ацетилсалицилне киселине код неких пацијената (>20%) - међу овом категоријом пацијената, учесталост компликација пептичког улкуса у групи која је примала целекоксиб и упоредни лек била је 2,01 и 2,12%, респективно (p = 0,92), учесталост симптоматских улкуса и њихових компликација била је 4,7 и 6%, респективно (p = 0,49). Истовремено, код пацијената који нису узимали ацетилсалицилну киселину, утврђена је статистички значајна разлика у учесталости компликација пептичког улкуса између групе која је примала Целебрекс (0,44%) и НСАИЛ (1,27%, p = 0,04), као и у учесталости симптоматских улкуса и њихових компликација (1,4 и 2,91%, респективно, p = 0,02). Међутим, учесталост нежељених ефеката из кардиоваскуларног система у групама које су примале целекоксиб и НСАИЛ била је иста без обзира на унос ацетилсалицилне киселине. Дакле, према студији CLASS, целекоксиб у дозама изнад терапијске дозе карактерише се мањом инциденцом симптоматских улкуса горњег гастроинтестиналног тракта у поређењу са НСАИЛ у стандардним дозама. Истовремена терапија са ниским дозама аспирина резултирала је погоршањем подношљивости целекоксиба код пацијената са остеоартритисом и реуматоидним артритисом.

С обзиром на то да целекоксиб не инхибира тромбоцитни COX-1 и, стога, за разлику од неселективних НСАИЛ лекова, не утиче на агрегацију тромбоцита, питање могућег повећања учесталости кардиоваскуларних догађаја услед хиперкоагулације (инфаркт миокарда, мождани удар), раније описаних код пацијената који су узимали други специфични COX-2 инхибитор, рофекоксиб, недавно је широко дискутовано. Међутим, анализа базе података која обухвата више од 13.000 пацијената лечених целекоксибом и резултати CLASS студије код пацијената са остеоартритисом и реуматоидним артритисом нису открили повећање учесталости ових компликација.

Циљ још једне двоструко слепе, плацебо контролисане, рандомизоване студије био је да се упореди ефикасност и подношљивост целекоксиба 200 мг/дан и диклофенака 150 мг/дан код 600 пацијената са остеоартритом колена. Динамика примарних критеријума ефикасности (VAS и WOMAC) током 6 недеља терапије целекоксибом и диклофенаком била је израженија него у плацебо групи. Истовремено, није пронађена статистички значајна разлика у ефикасности између оних који су примали Целебрекс и диклофенак. Нежељени ефекти су примећени код 51% пацијената (у плацебо групи - код 50%, у групи целекоксиба - код 50%, а у групи диклофенака - у 54% случајева).

Појава периферних едема, надимања и мијалгије чешће је примећена у групама које су примале целекоксиб и диклофенак него у плацебо групи: Остали нежељени ефекти били су подједнако чести код пацијената који су узимали целекоксиб и плацебо. Код пацијената који су узимали диклофенак, нежељени ефекти из дигестивног система су забележени чешће него у групама које су примале целекоксиб и плацебо (25, 19 и 18%, респективно), укључујући диспепсију, дијареју, бол у стомаку, мучнину и затвор. Поред тога, у групи која је примала диклофенак, примећено је статистички значајно повећање нивоа јетрених трансаминаза, серумског креатинина и смањење концентрације хемоглобина у поређењу са плацебом. Такви феномени нису откривени у групи која је примала целекоксиб. Може се закључити да је ефикасност целекоксиба у дози од 200 мг/дан у смањењу симптома остеоартритиса колена еквивалентна ефикасности диклофенака у дози од 150 мг/дан, али је целекоксиб супериорнији од овог другог у погледу безбедности и подношљивости.

Резултати скорашњих студија које указују на учешће COX-2 у нормалном развоју бубрега током ембриогенезе и одржавања електролитског баланса захтевају детаљније проучавање нефролошких и кардиоваскуларних нежељених ефеката целекоксиба. Поред тога, добијени су подаци о смањењу хипотензивног дејства инхибитора ангиотензин-конвертујућег ензима (АЦЕ) другим специфичним COX-2 инхибитором, рофекоксибом, и зависном повећању артеријског притиска и развоју периферних едема. Стога су посебно интересантни подаци А. Велтона и сарадника (2000), који су анализирали резултате 50 клиничких испитивања у којима је учествовало више од 13.000 пацијената, од којих је око 5.000 узимало целекоксиб најмање 2 године.

Најчешћи нежељени ефекти били су периферни едем (код 2,1%), артеријска хипертензија (код 0,8%), али њихов развој није зависио од дозе и трајања лечења. Генерално, учесталост периферног едема код пацијената који су примали целекоксиб није се разликовала од оне код оних који су примали плацебо и била је нижа него код узимања неселективних НСАИЛ лекова. Развој едема није довео до повећања телесне тежине или повећања крвног притиска ни у групи као целини нити код пацијената са факторима ризика за ову компликацију, на пример, код особа које су примале диуретичку терапију. Нису примећене негативне интеракције лекова између целекоксиба и блокатора бета-адренергичких рецептора, блокатора калцијумових канала, АЦЕ инхибитора и диуретика. Сви ови подаци пружају убедљиве доказе да целекоксиб не само да има повољан гастроинтестинални профил безбедности, већ га добро подносе и пацијенти са високим ризиком од оштећења бубрега и кардиоваскуларних болести изазваних НСАИЛ. Дакле, развој нефролошких и кардиоваскуларних нежељених ефеката није специфично својство ЦОКС-2 инхибитора и вероватно је повезан са идиосинкразијом на рофекоксиб или његове метаболите.

Прелиминарна анализа је показала фармакоекономске предности целекоксиба у поређењу са неселективним НСАИЛ код пацијената са ризиком од развоја тешких гастроинтестиналних компликација изазваних НСАИЛ, узимајући у обзир трошкове њихове превенције (употреба мизопростола или омепразола). На пример, код пацијената са РА без ризика од развоја НСАИЛ гастропатије, учесталост ових компликација је 0,4%. Ако претпоставимо да целекоксиб смањује учесталост ове компликације за 50%, онда ће се превенција једне компликације приметити само код 1 од сваких 500 пацијената. Истовремено, код старијих пацијената са ризиком од 5% од компликација изазваних НСАИЛ, лечење целекоксибом може спречити њихов развој код чак 1 од 40 пацијената. Ово је послужило као основа за укључивање ЦОКС-2 инхибитора (а првенствено целекоксиба) у стандард терапије остеоартритиса у САД (ACR, 2000).

Циљ наше студије био је оптимизација квалитета лечења на основу укључивања COX-2 инхибитора целекоксиба у комплекс медикаментозног лечења остеоартритиса и проучавање његовог утицаја на квалитет живота пацијената.

Прегледано је петнаест пацијената са остеоартритисом (ОА) старости 49-65 година; просечно трајање болести било је 5,0+2,3 године. Присуство оштећења зглоба колена био је обавезни критеријум за укључивање. Рендгенски снимљен стадијум II дијагностикован је код 10 пацијената са ОА, а стадијум III код 5 пацијената. Период испирања за НСАИЛ био је најмање 7 дана пре почетка студије. Пацијенти са ОА примали су целекоксиб у дози од 200 мг/дан током 3 месеца.

Ради утврђивања ефикасности терапије код пацијената са остеоартрозом, процењени су Лекенов индекс, бол према ВАС скали и успех лечења према пацијенту и лекару. Свим пацијентима са остеоартрозом је урађен ултразвучни преглед коленских зглобова пре и после курса терапије коришћењем SONOLINE Omnia (Siemens) уређаја са линеарним сензором 7,5L70 (фреквенција 7,5 MHz) у „орто“ режиму у уздужној и попречној равни. Током ултразвука извршена је слојевита процена стања зглобне капсуле и њене синовијалне мембране, као и синовијалне течности, хијалинске хрскавице, коштаних епифиза и периартикуларних ткива.

Квалитет живота је процењен помоћу упитника SF-36.

Код пацијената са остеоартритисом, на позадини терапије целекоксибом, интензитет бола према ВАС скали се смањио за 54%, а Лекенов индекс за 51%. Пацијенти су оценили ефикасност лечења целекоксибом као веома добру и добру (9 и 6 особа, респективно).

Према анализи SF-36 скала, утицај болести на емоционално стање, физичке функције и ментално здравље пацијената је изражен незнатно. Забележен је велики број позитивних одговора на лечење.

Подношљивост лечења је оцењена као добра и веома добра и од стране лекара и пацијената. Мучнина је примећена код 1 пацијента, бол у епигастичном региону и десном хипохондријуму код 2 пацијента, а оштрина вида је смањена код 1 пацијента (приликом прегледа офталмолога нису откривене објективне промене).

Сви нежељени ефекти су нестали сами од себе и нису захтевали прекид узимања или смањење дозе лека.

Код 85% пацијената са остеоартритисом, предложени режим лечења је омогућио потпуно ублажавање бола, а претходно забележени синовитис (према клиничком прегледу и ултразвуку) није откривен ни код једног пацијента.

Под утицајем комплексне терапије, пацијенти су значајно побољшали већину показатеља квалитета живота, посебно свакодневну активност и емоционално стање.

Још један представник групе коксиба је рофекоксиб. Серија клиничких студија утврдила је ефикасност рофекоксиба код пацијената са остеоартритисом (у дози од 12,5 мг/дан и 25 мг/дан), реуматоидним артритисом (25 мг/дан) и синдромом бола у доњем делу леђа (25 мг/дан). Према двоструко слепој, плацебо контролисаној, рандомизованој упоредној студији целекоксиба у дози од 200 мг/дан (63 пацијента са остеоартритисом колена) и рофекоксиба у дози од 25 мг/дан (59 пацијената са остеоартритисом колена), након 6 недеља лечења, нису утврђене статистички значајне разлике у позитивној динамици главних критеријума ефикасности код целекоксиба и рофекоксиба (p> 0,55), док су промене у индикаторима биле значајно веће него у плацебо групи (p<0,05). Укупна инциденца нежељених догађаја била је слична у групама које су примале целекоксиб и рофекоксиб, али је прва имала значајно мање гастроинтестиналних нежељених догађаја, што указује да је целекоксиб боље толерисан од рофекоксиба у проучаваним дозама.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]