Иринотекан

Иринотекан има цитостатске и антитуморске лекове. Лек специфично инхибира активност топоизомеразе I, делујући углавном током С-фазе ћелијског циклуса.

Лек је прекурсор липофилног производа разградње SN-38 (тип растворљив у води). Елемент SN-38 је приближно 1000 пута јачи од иринотекана, инхибира активност топоизомеразе I коју луче ћелијске линије тумора код глодара или људи. [ 1 ]

Индикације Иринотекан

Користи се у лечењу метастатских или локално узнапредовалих облика карцинома ректума и дебелог црева: у комбинацији са калцијум фолинатом и флуороурацилом код особа које претходно нису биле подвргнуте хемотерапији.

Прописује се као монотерапија за особе са прогресијом патологије након стандардних поступака антитуморског лечења.

Образац за издавање

Лековита супстанца се ослобађа у облику концентрата за инфузијску течност (0,04, 0,1 и 0,3 г) - унутар бочице од 2 мл. У паковању се налази 1 таква бочица.

Фармакодинамика

Лек је укључен у метаболичке процесе са формирањем активног метаболичког производа SN-38, који је снажнији од иринотекана. Ове компоненте нормализују везу ДНК и топоизомеразе I, чиме спречавају репликацију. Иринотекан има антихолинестеразни ефекат.

Тестирање цитотоксичности in vitro показало је да је SN-38 активнији од иринотекана (2-2000 пута). Вредност AUC за метаболит SN-38 је унутар 2-8% од вредности иринотекана; синтеза протеина (углавном са албумином) је 95% за SN-38, у поређењу са 30-68% за иринотекан. Због тога је немогуће утврдити тачан допринос елемента SN-38 системској изложености леку. [ 2 ]

Обе компоненте имају активни лактонски облик и такође постоје у неактивном облику хидроксикиселинског ањона. Оба ова облика постоје у равнотежи зависној од киселости (повећање pH вредности подстиче стварање лактона, док алкална средина постаје фактор у стварању хидроксикиселинског ањона). [ 3 ]

Фармакокинетика

Када се примењује интравенозно, брзина елиминације иринотекана из плазме је мултиекспоненцијална; терминално време полуелиминације је 6-12 сати. За SN-38, терминално време полуелиминације је 10-20 сати.

Приликом примене доза од 0,05-0,35 г/м2, вредност AUC иринотекана се повећава линеарно; вредност AUC SN-38 се не повећава пропорционално са повећањем дозе. Плазматски ниво Cmax компоненте SN-38 се често примећује у периоду од 1 сата након завршетка 1,5-часовне инфузије лека.

Метаболизам лека се одвија углавном у јетри под утицајем ензима карбоксилестеразе са формирањем SN-38. Овај метаболит затим учествује у коњугацији са формирањем глукуронида, који није толико активан. Ниво активности глукуронида SN-38 елемента био је 1/50–1/100 вредности SN-38 током in vitro тестирања цитотоксичности коришћењем 2 ћелијске линије.

Ренална екскреција је 11-20% за непромењени иринотекан, мање од 1% за SN-38 и 3% за SN-38 глукуронид. Системска билијарна и бубрежна екскреција лека током периода од 48 сати након примене код 2 пацијента била је приближно 25% (0,1 г/м2) и 50% (0,3 г/м2).

Вредност Vd у терминалној фази излучивања иринотекана је 110 л/м2. Укупне вредности клиренса иринотекана су 13,3 л/х/м2.

Дозирање и администрација

Лек треба примењивати путем интравенске инфузије, која траје 0,5-1,5 сати. За избор личног режима и дозирања потребно је користити специјалну литературу.

За монотерапију, доза иринотекана је 0,125 г/м2, сваке недеље током првог месеца као интравенска инфузија у трајању од 1,5 сати у интервалима од 2 недеље. Доза од 0,35 г/м2 може се користити и у интервалима од 3 недеље, као интравенска инфузија у трајању од 60 минута.

У комбинованој хемотерапији са калцијум фолинатом и флуороурацилом, доза лека за недељну употребу је 0,125 г/м2. За дуготрајну инфузију једном у интервалима од 2 недеље, доза је 0,18 г/м2.

• Пријава за децу

Не користи се у педијатрији (нема информација о терапијској ефикасности и безбедности лека у овој категорији).

Користите Иринотекан током трудноће

Забрањено је прописивање Иринотекана током дојења и трудноће.

Контраиндикације

Међу контраиндикацијама:

• тешка нетолеранција на иринотекан;
• запаљење у цревном подручју, које је хроничне природе, или цревна опструкција;
• снажно сузбијање хематопоетских процеса унутар коштане сржи;
• ниво билирубина у серуму који је више од три пута већи од горње границе нормалности (ULN);
• здравствено стање пацијента, према ECOG оцени, је >2;
• користити у комбинацији са вакцином против амарилозе.

Последице Иринотекан

Главни нежељени ефекти:

• проблеми са хематопоетском функцијом: често се јављају леукопенија, неутро- или тромбоцитопенија и анемија. Поред тога, постоје извештаји о тромбоемболијским компликацијама у венама и артеријама (укључујући инфаркт миокарда, тромбозу (такође артеријску), ангину пекторис, исхемију миокарда, тромбофлебитис (такође дубоку венску тромбозу ногу) и мождани удар; могући су и поремећаји циркулације у мозгу или периферним крвним судовима, плућна емболија или тромбоемболија крвних судова ногу, изненадна смрт, срчани застој и васкуларни поремећаји);
• гастроинтестинални поремећаји: дијареја, анорексија, мучнина, штуцање, бол у стомаку, мукозитис, повраћање, затвор и кандидијаза у гастроинтестиналном тракту. Ретко су примећени цревна опструкција, перфорација црева, псеудомембранозни колитис, интрагастроинтестинално крварење, повећана активност липазе или амилазе. Дијареја која се развија више од 24 сата након употребе лека (одложена) је његов токсични симптом који ограничава дозу;
• поремећаји нервног система: невољни грчеви или трзање мишића, астенија, цефалгија, парестезија, конфузија и поремећај хода;
• лезије у респираторном систему: инфилтрати унутар плућа, диспнеја и цурење из носа;
• знаци алергије: повремено се јављају епидермални симптоми, осип, анафилактоидне манифестације и анафилакса;
• Остало: грозница, локални симптоми, алопеција, пролазни поремећај говора и дехидрација. Поред тога, могу се јавити пролазно повећање нивоа алкалне фосфатазе, трансаминазе и ГГТ-а, креатинина, билирубина и серумског урејног азота, бол, сепса, хипонатремија, -волемија, -калемија или -магнеземија, кардиоваскуларна дисфункција, губитак тежине и синкопа. Такође се могу јавити бол у грудима, урогениталне инфекције и синдром лизе тумора. Ретко се могу јавити акутна бубрежна инсуфицијенција и бубрежна дисфункција, слаб проток крви или хипотензија код људи који су доживели дехидрацију услед повраћања или дијареје, или код људи са сепсом.

Прекомерна доза

У случају предозирања, могу се јавити дијареја и неутропенија.

Потребна је хоспитализација, симптоматске мере и пажљиво праћење виталних система организма. Лек нема антидот.

Интеракције са другим лековима

Пошто лек има антихолинестеразни ефекат, када се користи заједно са суксаметонијумским солима, неуромускуларна блокада може бити продужена; када се користи у комбинацији са недеполаризујућим мишићним релаксансима, може се развити антагонистички ефекат у односу на неуромускуларну блокаду.

Употреба у комбинацији са радиотерапијом и мијелосупресивима повећава токсични ефекат на коштану срж (тромбоцитопенија, леукопенија).

Комбиновање лека са ГЦС-ом (на пример, дексаметазоном) повећава вероватноћу хипергликемије (посебно код дијабетичара или особа са ниском толеранцијом на глукозу) и лимфопеније.

Примена са диуретицима повећава дехидрацију услед повраћања и дијареје. Употреба лаксатива у комбинацији са иринотеканом може повећати тежину и учесталост дијареје.

Употреба у комбинацији са прохлорперазином повећава ризик од развоја симптома акатизије.

Комбинација лека са биљним супстанцама које садрже Hypericum perforatum, као и са антиконвулзивима који индукују CYP3A изоензим (као што су фенобарбитал, карбамазепин или фенитоин), узрокује смањење нивоа активног производа разградње SN-38 у плазми.

Лек и његов активни метаболит SN-38 учествују у метаболичким процесима уз помоћ изоензима CYP3A4 и UDP-GT1A1. Уношење лекова са супстанцама које успоравају дејство изоензима CYP3A4 или UDP-GT1A1 може изазвати повећање укупне изложености активне супстанце и производа разградње SN-38. Ову тачку треба узети у обзир приликом употребе комбинације таквих лекова.

Истовремена примена са атазанавиром, кетоконазолом, као и са лековима који инхибирају изоензиме CYP3A и UGT1A1, може довести до повећања нивоа разградње SN-38 у плазми.

Лек се не сме мешати са другим лековима у истој бочици.

Употреба ослабљене или живе вакцине код људи који се лече лековима против рака (укључујући иринотекан) може изазвати тешке или смртоносне инфекције. Живе вакцине треба избегавати код људи који узимају иринотекан. Инактивиране или убијене вакцине могу се применити, али одговор на њих може бити ослабљен.

Комбинација лека са бевацизумабом може довести до међусобног повећања токсичних ефеката.

Услови складиштења

Иринотекан треба чувати на температури не вишој од 25°C. На температури од 15-25°C, лек се може чувати највише 24 сата, а у случају разблаживања са 5% декстрозом - на температури од 2-8°C, током 48 сати.

Рок трајања

Иринотекан се може користити у периоду од 24 месеца од датума продаје терапеутске супстанце.