Интерстицијални циститис

Интерстицијални циститис је клинички синдром, чији се главни симптоми сматрају хроничним болом у карлици, често болно мокрење, императивним позивима и ноктуријом (у присуству стерилног урина). Код већине пацијената, у одсуству Хунеровог улкуса, који је карактеристичан за ову болест, ово је дијагноза искључивања.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиологија

С обзиром на сложеност и двосмисленост дијагностичких критеријума, епидемиолошке студије су изузетно тешке. Према Оравистоу, у Финској је 1975. године инциденца интерстицијалног циститиса код жена била 18,1 случај на 100.000; комбинована инциденца мушкараца и жена била је 10,6 на 100.000. Тешки интерстицијални циститис дијагностикован је код 10% пацијената. Године 1989, популациона студија у Сједињеним Државама открила је 43.500 пацијената са потврђеном дијагнозом интерстицијалног циститиса. Нешто касније, 1990. године, Хелд је дијагностиковао 36,6 случајева болести на 100.000. Године 1995, у Холандији је пронађено 8 до 16 случајева интерстицијалног циститиса на 100.000 становника. Међутим, нема података о његовој преваленцији у нашој земљи.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Узроци интерстицијални циститис

Фактори ризика за развој интерстицијалног циститиса укључују хируршке интервенције у гинекологији, акушерству, спастични колитис, синдром иритабилног црева, реуматоидни артритис, бронхијалну астму, алергијске реакције на лекове, аутоимуне и неке друге болести.

Дакле, упркос разноврсности теорија о развоју интерстицијалног циститиса (поремећена пропустљивост уротелних ћелија, аутоимуни механизми, генетска предиспозиција, неурогени и хормонски фактори или изложеност токсичним агенсима), његова етиологија и патогенеза су непознате. У том смислу, лечење ове категорије пацијената је сложен задатак, а од многих лекова који се користе у лечењу болести, ниједан није 100% ефикасан.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Симптоми интерстицијални циститис

Главни симптоми интерстицијалног циститиса су бол у карличном подручју и често мокрење (до сто пута дневно без инконтиненције) и трају ноћу, што доводи до социјалне неприлагођености пацијената: 60% пацијената избегава сексуалне односе; број самоубистава међу пацијентима је двоструко већи него у популацији.

Интерстицијски циститис је један од узрока хроничног бола у карлици код жена и хроничног абактеријског простатитиса или простатодиније код мушкараца.

Усвојена је мултифакторска теорија промена зида бешике код пацијената са интерстицијалним циститисом, која обухвата промене на површини уротела и екстрацелуларног матрикса, повећану пропустљивост уротела, утицај мастоцита и промене у аферентној инервацији зида бешике (неуроимуни механизам).

Обрасци

Чиреви су фисуре, често прекривене фибрином, које продиру у ламину проприју, али не дубље од мишићног слоја. Око чира се јавља инфламаторни инфилтрат који се састоји од лимфоцита и плазма ћелија. Улцеративне лезије бешике код интерстицијалног циститиса морају се разликовати од радиоактивних повреда, туберкулозе и тумора бешике и карличних органа.

Само присуство Хунер-овог улкуса бешике сматра се индикацијом за ендоскопски третман (ТУР, коагулација, трансуретрална ласерска ресекција).

Када се капацитет бешике смањи, праћен поремећајима уродинамике горњих уринарних трактова, изводе се разне врсте аугментационе цревне пластике или цистектомија са заменском пластиком бешике.

Резултати мултицентричних студија доказали су да се монотерапија не може користити у лечењу интерстицијалног циститиса (синдрома болне бешике). Само комплексна терапија заснована на индивидуалним карактеристикама пацијента, употреба лекова са доказаном ефикасношћу, који утичу на познате везе патогенезе болести, може бити успешна. Дакле, упркос разноврсности лекова који се користе за лечење интерстицијалног циститиса, ниједан од њих се не може сматрати потпуно ефикасним.

Потребне су мултицентричне рандомизоване плацебо контролисане студије како би се одлучило да ли је један или други метод лечења одговарајући. И као што су Ханаш и Пул рекли о интерстицијалном циститису још 1969. године: „... узрок је непознат, дијагноза је тешка, а лечење је палијативно, ефекат је краткотрајан.“

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Дијагностика интерстицијални циститис

Главне фазе дијагностике интерстицијалног циститиса: анализа тегоба пацијената (укључујући различите врсте упитника - скалу бола у карлици и скалу хитности/учесталости симптома пацијента), подаци прегледа, цистоскопија (присуство Хунер-овог улкуса, гломерулација) и улкус уринарног тракта; тест калијума, искључивање других болести доњих уринарних трактова, које се јављају са сличном клиничком сликом.

NIH/NIDDK критеријуми за дијагнозу интерстицијалног циститиса

Критеријуми за искључење	Позитивни фактори	Критеријуми за укључивање
Старост млађа од 18 година; Тумор бешике; Камење уретера, бешике; Туберкулозни циститис; Бактеријски циститис; Пост-зрачни циститис, Вагинитис; Генитални тумори; Генитални херпес; Дивертикулум уретре; Учесталост мокрења мање од 5 пута на сат; Ноктурија мање од 2 пута; Трајање болести је мање од 12 месеци	Бол у бешици када је пуна, који се повлачи током мокрења. Константан бол у карличном подручју, изнад пубиса, у перинеуму, вагини, уретри. Цистометријски капацитет бешике је мањи од 350 мл, нема нестабилности детрузора. Гломерулације у цистоскопији	Присуство Хунеровог чира у бешици

Према цистоскопској слици, разликују се два облика интерстицијалног циститиса: улцеративни (развој Хунеровог чира), примећен у 6-20% случајева, неулцеративни, који се открива много чешће.

Као што је горе наведено, једна од теорија развоја интерстицијалног циститиса сматра се оштећењем гликозаминогликанског слоја. Тест калијума који се користи у дијагнози ове болести указује на присуство повећане пропустљивости уротелијума за калијум, што заузврат доводи до појаве јаких болова у бешици када се уведе. Треба напоменути да овај тест има ниску специфичност, а негативан резултат не искључује присуство интерстицијалног циститиса код пацијента.

Методологија за спровођење теста калијума

• Раствор 1: 40 мл стерилне воде. У року од 5 минута, пацијент процењује бол и присуство императивног нагона за мокрењем користећи систем од 5 тачака.
• Раствор 2: 40 мл 10% калијум хлорида у 100 мл стерилне воде. У року од 5 минута, пацијент процењује бол и присуство императивног нагона за мокрењем користећи систем од 5 тачака.

Корелација позитивног теста калијума и резултата на PUF скали током теста калијума

Резултати на PUF скали	Позитиван резултат теста, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

Због повременог и прогресивног повећања знакова болести, као и неспецифичности симптома, које могу изазвати и друге гинеколошке и уролошке болести, дијагностиковање интерстицијалног циститиса је прилично тешко.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Третман интерстицијални циститис

Принципи лечења интерстицијалног циститиса:

• обнављање интегритета уротелијума;
• смањење неурогене активације;
• сузбијање каскаде алергијских реакција.

На основу механизма деловања, главне врсте конзервативног лечења интерстицијалног циститиса подељене су у три категорије:

• лекови који директно или индиректно мењају нервну функцију: наркотични или ненаркотични аналгетици, антидепресиви, антихистаминици, антиинфламаторни лекови, антихолинергици, антиспазмодици;
• цитодеструктивне методе које уништавају ћелије кишобрана бешике и доводе до ремисије након њихове регенерације: хидробугијенаж бешике, инстилација диметил сулфоксида, сребр нитрата;
• цитопротективне методе које штите и обнављају муцински слој у бешици. Ови лекови укључују полисахариде: натријум хепарин, натријум пентосан полисулфат и, могуће, хијалуронску киселину.

Европско удружење уролога развило је нивое доказа и препоруке за лечење интерстицијалног циститиса (синдрома болне бешике).

• Нивои доказа:
  • 1а - подаци из мета-анализа или рандомизованих испитивања;
  • 1ц - подаци из најмање једне рандомизоване студије;
  • 2а - једна добро осмишљена контролисана студија без рандомизације;
  • 2ц - једна добро организована студија другог типа;
  • 3 неекспериментална истраживања (упоредна истраживања, серије посматрања);
  • 4 - стручни одбори, стручна мишљења.
• Ниво препоруке:
• A - Клиничке препоруке се заснивају на висококвалитетним истраживањима, укључујући најмање једно рандомизовано испитивање:
• Б - клиничке препоруке се заснивају на студијама без рандомизације;
• C - недостатак применљивих клиничких студија одговарајућег квалитета.

Лечење интерстицијалног циститиса: употреба антихистаминика

Хистамин је супстанца коју ослобађају мастоцити и која изазива развој бола, вазодилатације и хиперемије. Општеприхваћено је да је инфилтрација и активација мастоцита једна од многих карика у патогенези интерстицијалног циститиса. Ова теорија је послужила као основа за употребу антихистаминика у лечењу интерстицијалног циститиса.

Хидроксизин је трициклични антагонист пиперазин-хистамин-1 рецептора. TS Theoharides и др. су први пријавили његову ефикасност у дози од 25-75 мг дневно код 37 од 40 пацијената са интерстицијалним циститисом.

Циметидин је блокатор H2-рецептора. Клиничка ефикасност циметидина (400 мг два пута дневно) доказана је у двоструко слепој, рандомизованој, плацебо контролисаној проспективној студији код 34 пацијента са неулцеративним интерстицијалним циститисом. Значајно смањење тежине клиничке слике добијено је у групи пацијената који су примали лечење (са 19,7 на 11,3) у поређењу са плацебом (19,4 на 18,7). Бол изнад пубиса и ноктурија су симптоми који су се повукли код већине пацијената.

Треба напоменути да током биопсије пре и после лечења антихистаминицима нису откривене промене на слузокожи бешике, тако да механизам деловања ових лекова остаје нејасан.

Лечење интерстицијалног циститиса: употреба антидепресива

Амитриптилин је трициклични антидепресив који утиче на централну и периферну антихолинергичку активност, има антихистаминске, седативне ефекте и инхибира поновни преузимање серотонина и норепинефрина.

Године 1989, Напо и сарадници су први указали на ефикасност амитриптилина код пацијената са супрапубичним болом и честим мокрењем. Безбедност и ефикасност лека током 4 месеца у дози од 25-100 мг доказана је у двоструко слепој, рандомизованој, плацебо контролисаној проспективној студији. Бол и хитност мокрења у групи која је примала лечење значајно су се смањили, капацитет бешике се повећао, али незнатно.

Деветнаест месеци након завршетка лечења, добар одговор на лек је одржан. Амитриптилин има изражен аналгетски ефекат у препорученој дози од 75 мг (25-100 мг). То је нижа доза од дозе која се користи за лечење депресије (150-300 мг). Регресија клиничких симптома се развија прилично брзо - 1-7 дана након почетка узимања лека. Употреба дозе преко 100 мг повезана је са ризиком од изненадне коронарне смрти.

Гликозаминогликански слој је део здраве уротелне ћелије који спречава оштећење ове друге различитим агенсима, укључујући и инфективне. Једна од хипотеза за развој интерстицијалног циститиса је оштећење гликозаминогликанског слоја и дифузија штетних агенаса у зид бешике.

Натријум пентозан полисулфат је синтетички мукополисахарид произведен у облику за оралну примену. Његово дејство се састоји у корекцији дефеката гликозаминогликанског слоја. Користи се у дози од 150-200 мг два пута дневно. У плацебо контролисаним студијама примећено је смањење мокрења, смањење његове хитности, али не и ноктурије. Никел и др., користећи различите дозе лека, доказали су да њихово повећање не доводи до значајнијег побољшања квалитета живота пацијента. Трајање употребе лека је од одређеног значаја. Именовање натријум пентозан полисулфата је прикладније за неулцеративне облике интерстицијалног циститиса.

Нежељени ефекти лека у дози од 100 мг три пута дневно примећују се прилично ретко (мање од 4% пацијената). Међу њима су реверзибилна алопеција, дијареја, мучнина и осип. Крварење се јавља веома ретко. С обзиром на то да лек in vitro повећава пролиферацију ћелија рака дојке MCF-7, треба га са опрезом прописивати пацијентима са високим ризиком од развоја овог тумора и женама у пременопаузалном добу.

Други орални лекови који су икада коришћени за лечење интерстицијалног циститиса укључују нифедипин, мизопростол, метотрексат, монтелукаст, преднизолон и циклоспорин. Међутим, групе пацијената који узимају лекове су релативно мале (од 9 до 37 пацијената), а ефикасност ових лекова није статистички доказана.

Према Л. Парсонсу (2003), лечење интерстицијалног циститиса следећим лековима може бити успешно код 90% пацијената:

• пентосан натријум полисулфат (орално) 300-900 мг/дан или натријум хепарин (интравезикално) 40 хиљада ИЈ у 8 мл 1% лидокаина и 3 мл изотоничног раствора натријум хлорида;
• хидроксизин 25 мг ноћу (50-100 мг у пролеће и јесен);
• амитриптилин 25 мг ноћу (50 мг сваких 4-8 недеља) или флуоксетин 10-20 мг/дан.

Лечење интерстицијалног циститиса: натријум хепарин

С обзиром на то да је оштећење гликозаминогликанског слоја један од фактора у развоју интерстицијалног циститиса, натријум хепарин се користи као аналог мукополисахаридног слоја. Поред тога, има антиинфламаторно дејство, инхибира ангиогенезу и пролиферацију фибробласта и глатких мишића. Парсонс и др. указују на ефикасност примене 10 хиљада ИЈ натријум хепарина 3 пута недељно током 3 месеца код 56% пацијената; ремисија је трајала 6-12 месеци (код 50% пацијената).

Употреба натријум хепарина након интравезикалне примене диметил сулфоксида сматра се ефикасном методом лечења.

Добри резултати су добијени интравезикалном применом натријум хепарина са хидрокортизоном у комбинацији са оксибутинином и толтеродином. Ефикасност методе је била 73%.

Лечење интерстицијалног циститиса: хијалуронска киселина

Хијалуронска киселина је компонента гликозаминогликанског слоја, који се налази у високим концентрацијама у субепителном слоју зида бешике и дизајниран је да заштити његов зид од иритирајућих компоненти урина. Поред тога, хијалуронска киселина везује слободне радикале и делује као имуномодулатор.

Моралес и др. истраживали су ефикасност интравезикалне примене хијалуронске киселине (40 мг једном недељно током 4 недеље). Побољшање је дефинисано као смањење тежине симптома за више од 50%. Ефикасност употребе повећала се са 56% након примене током 4 недеље на 71% након употребе током 12 недеља. Ефекат је одржан током 20 недеља. Нису откривени знаци токсичности лека.

Лечење интерстицијалног циститиса: диметил сулфоксид

Дејство лека заснива се на повећању пропустљивости мембране, антиинфламаторном и аналгетском дејству. Поред тога, подстиче растварање колагена, опуштање мишићног зида и ослобађање хистамина од стране мастоцита.

Спроведене су три студије које су показале смањење тежине симптома код 50-70% пацијената који користе диметил сулфоксид у концентрацији од 50%. Перез Мареро и др. у плацебо контролисаној студији код 33 пацијента потврдили су ефикасност (у 93% случајева) интравезикалне примене диметил сулфоксида у поређењу са плацебом (35%). Подаци су потврђени УДИ, упитницима и дневницима мокрења. Међутим, након четири курса лечења, стопа рецидива болести била је 59%.

Лечење интерстицијалног циститиса: употреба БЦГ терапије

Патогенетско образложење за употребу БЦГ вакцине за имунотерапију рака бешике укључује имунолошку дисрегулацију са могућим развојем неравнотеже између Т2 и Т2 помоћника. Интравезикална примена вакцине је метод имунотерапије за површински рак бешике.

Подаци о ефикасности БЦГ терапије су веома контрадикторни - од 21 до 60%. Студија ICCTG указује да је неприкладно лечити интерстицијални циститис употребом БЦГ вакцине за имунотерапију рака бешике са умереним и тешким клиничким симптомима.

Упоредна студија употребе диметил сулфоксида и БЦГ вакцина за имунотерапију рака бешике показала је да нису пронађене предности БЦГ терапије.

Његово дејство се заснива на исхемијској некрози сензорних нервних завршетака у зиду бешике, повећању концентрације фактора раста везаног за хепарин и промени микроваскуларизације, али тренутно је ниво доказа за ову методу лечења 3Ц.

Не препоручује се извођење сакралне неуромодулације ван специјализованих одељења (ниво доказа - 3Б).