Хронична бубрежна инсуфицијенција - узроци и патогенеза

Главни узроци хроничне бубрежне инсуфицијенције су ендокрине и васкуларне болести. Проценат пацијената са дијабетичком нефропатијом, атеросклеротском и хипертензивном нефроангиосклерозом међу свим пацијентима на хроничној дијализи стално расте.

Узроци хроничне бубрежне инсуфицијенције:

• Упални: хронични гломерулонефритис, хронични пијелонефритис, оштећење бубрега код системских болести везивног ткива (системски еритематозни лупус, реуматоидни артритис, склеродерма, некротизирајући васкулитис, хеморагични васкулитис), туберкулоза, ХИВ нефропатија, ХЦВ нефритис, ХБВ нефритис, маларијска нефропатија, шистосомална нефропатија.
• Метаболички и ендокрини: дијабетес мелитус типа 1 и 2, гихт, амилоидоза (АА, АЛ), идиопатска хиперкалциурија, оксалоза, цистиноза.
• Васкуларне болести: малигна хипертензија, исхемијска болест бубрега, хипертензија.
• Наследне и конгениталне болести: полицистична болест, сегментна хипоплазија, Алпортов синдром, рефлуксна нефропатија, Фанконијева нефронофтиза, наследна онихоартроза, Фабријева болест.
• Опструктивна нефропатија: нефролитијаза, тумори уринарног система, хидронефроза, урогенитална шистосомијаза.
• Токсична и лековима изазвана нефропатија: аналгетик, циклоспорин, кокаин, хероин, алкохол, олово, кадмијум, зрачење, узроковано германијум-диоксидом.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Патогенеза хроничне бубрежне инсуфицијенције

Хроничну бубрежну инсуфицијенцију првенствено узрокује задржавање воде и супстанци ниског молекуларног система у бубрезима, што ремети хомеостазу. Најважнији поремећаји хомеостазе укључују:

• хиперхидратација;
• задржавање натријума;
• артеријска хипертензија зависна од волумена Ca ^+;
• хиперкалемија;
• хиперфосфатемија;
• хипермагнезијемија;
• метаболичка ацидоза;
• азотемија са хиперурицемијом.

Истовремено, хронична бубрежна инсуфицијенција изазива акумулацију уремичких токсина из фракција „средњих молекула“ узрокујући уремску енцефалопатију и полинеуропатију, као и бета _2- микроглобулина, гликозилованих протеина и многих цитокина. Као одговор на смањење функције филтрације са задржавањем натријума, калијума, фосфора и H ⁺ јона у телу, повећава се производња алдостерона, антидиуретичких (АДХ), натриуретичких и паратироидних (ПТХ) хормона, стичући својства уремичких токсина.

Смањење бубрежног паренхима доводи до недостатка еритропоетина (епоетина), метаболита витамина Д3 _, вазодепресорских простагландина и активације бубрежног РААС-а, што резултира развојем анемије, ренин-зависне хипертензије и уремичног хиперпаратиреоидизма. Патогенеза хипертензије код хроничне бубрежне инсуфицијенције је такође последица активације симпатичког нервног система бубрега, акумулације уремичких инхибитора NO-синтетазе (асиметрични диметиларгинин) и метаболита сличних дигоксину, као и резистенције на инсулин и лептин. Одсуство ноћног смањења крвног притиска код бубрежне хипертензије повезано је са уремијском полинеуропатијом.

Симптоми хроничне бубрежне инсуфицијенције узроковане дисбалансом воде и електролита и хормона

Системи	Клинички знаци
Кардиоваскуларни	Хипертензија, хипертрофија леве коморе, кардиомиопатија, хронична срчана инсуфицијенција, акутни коронарни синдром
Ендотелни	Прогресивна системска атеросклероза
Хематопоеза	Анемија, хеморагични синдром
Кост	Остеитис фиброза, остеомалација
Гастроинтестинални	Пептични улкуси, ангиодисплазија гастроинтестиналне слузокоже, синдром малапсорпције
Имуни	Носилац вируса и бактерија, заразне и онколошке болести, дисбактериоза
Сексуално	Хипогонадизам, гинекомастија
Метаболизам протеина	Хиперкатаболизам, синдром малнутриције*
Метаболизам липида	Хиперлипидемија, оксидативни стрес
Метаболизам угљених хидрата	Инсулинска резистенција. де ново дијабетес

* Неухрањеност - синдром протеинско-енергетског дефицита.

Кардиоваскуларна патологија је на првом месту међу узроцима смрти код хроничне бубрежне инсуфицијенције.

• Уремична кардиомиопатија узрокована хипертензијом представљена је концентричном хипертрофијом леве коморе (ЛКХ). Код уремијске кардиомиопатије узроковане преоптерећењем волуменом (хиперволемија, анемија), развија се ексцентрична хипертрофија леве коморе са њеном сталном постепеном дилатацијом. Тешка уремична кардиомиопатија карактерише се систолном или дијастолном дисфункцијом са хроничном срчаном инсуфицијенцијом (ХСФ).
• Прогресију атеросклерозе код хроничне бубрежне инсуфицијенције узрокују генерализована ендотелна дисфункција, хипертензија, хиперфосфатемија, атерогена хиперлипидемија, хиперинсулинемија, дисбаланс аминокиселина (недостатак аргинина, вишак хомоцистеина). Хиперфосфатемија не само да убрзава прогресију хроничне бубрежне инсуфицијенције и индукује хиперплазију паратироидних жлезда, већ делује и као фактор ризика за морталитет од кардиоваскуларних компликација хроничне бубрежне инсуфицијенције, независно од уремичног хиперпаратиреоидизма.

Прогресија: водећа улога неспецифичних механизама

Брзина прогресије хроничне бубрежне инсуфицијенције пропорционална је брзини склерозе бубрежног паренхима и у великој мери је предодређена етиологијом нефропатије.

• Прогресија хроничне бубрежне инсуфицијенције код хроничног нефритиса зависи од њене клиничке варијанте и морфолошког типа (видети „Гломерулонефритис“). Хронична бубрежна инсуфицијенција код нефротског или мешовитог нефритиса (ФСГС или мезангиокапиларни), по правилу, развија се у 3.-5. години болести.
• Хронична бубрежна инсуфицијенција код АА амилоидозе је упоредива по брзини прогресије са дифузним нефритисом. Развија се на позадини перзистентног нефротског синдрома у оквиру хепатоспленичног синдрома, синдрома малапсорпције, адреналне инсуфицијенције. Понекад се јавља акутна тромбоза бубрежних вена.
• Хронична бубрежна инсуфицијенција код дијабетичке нефропатије напредује брже него код латентног нефритиса и хроничног пијелонефритиса. Месечна стопа смањења функције филтрације код дијабетичке нефропатије је директно пропорционална степену хипергликемије, тежини хипертензије и количини протеинурије. Код 20% пацијената са дијабетес мелитусом типа 2, посебно брз развој хроничне бубрежне инсуфицијенције се примећује због развоја иреверзибилне акутне бубрежне инсуфицијенције: пререналне, бубрежне, постреналне (видети „акутна бубрежна инсуфицијенција“).
• Хронична бубрежна инсуфицијенција код хроничног пијелонефритиса и полицистичне болести напредује споро, па се остеодистрофија и уремична полинеуропатија понекад јављају чак и у конзервативној фази хроничне бубрежне инсуфицијенције, а први клинички симптоми хроничне бубрежне инсуфицијенције су полиурија и синдром бубрега са губитком соли.

Неспецифични, неинфламаторни механизми укључени у прогресију хроничне бубрежне инсуфицијенције:

• хипертензија;
• протеинурија (више од 1 г/л);
• билатерална стенотична атеросклероза бубрежних артерија;
• преоптерећење хране протеинима, фосфором, натријумом;

Фактори који доприносе убрзању прогресије хроничне бубрежне инсуфицијенције

Поремећај ауторегулације гломеруларног протока крви	Оштећење гломерула са развојем гломерулосклерозе
Смањена функција бубрежног паренхима Пуњење натријум хлоридом Активација бубрежног РААС-а Хипергликемија, кетонемија Хиперпродукција NO, простагландина, хормона раста Пушење Употреба алкохола, кокаина Оксидативни стрес	Хипертензија са поремећајем циркадијалног ритма Пуњење протеинима, фосфатима Хиперпродукција ангиотензина II, алдостерона Гликозилација албумина, протеина гломеруларне базалне мембране Хиперпаратиреоидизам (CachP >60) Атеросклероза бубрежних артерија Протеинурија > 1 г/л Хиперлипидемија

• пушење;
• зависност;
• хиперпаратиреоидизам;
• активација РААС-а;
• хипералдостеронизам;
• гликозилација ткивних протеина (код дијабетичке нефропатије).

Фактори који погоршавају ток хроничне бубрежне инсуфицијенције такође укључују интеркурентне акутне инфекције (укључујући инфекцију уринарног тракта), акутну опструкцију уретера, трудноћу. Поред тога, у условима уремијског дефекта ауторегулације гломеруларног протока крви, поремећаји водено-електролитског баланса лако изазивају спазам аферентне артериоле. Стога се преренална акутна бубрежна инсуфицијенција развија посебно често код хроничне бубрежне инсуфицијенције. Код хроничне бубрежне инсуфицијенције, ризик од оштећења бубрега изазваног лековима са развојем акутне бубрежне инсуфицијенције је значајно повећан.

Као одговор на прогресивно смањење функционалног бубрежног паренхима, јавља се ангиотензин II-зависни спазм еферентне гломеруларне артериоле заједно са простагландин-зависном вазодилатацијом аферентне артериоле, што подстиче хиперфилтрацију. Перзистентна хиперфилтрација и интрагломеруларна хипертензија доводе до гломеруларне хипертрофије са гломеруларним оштећењем, гломерулосклерозом и прогресијом хроничне бубрежне инсуфицијенције.