Хоџкинов лимфом (Хоџкинова болест)

Хоџкинов лимфом (Хоџкинова болест) је локализована или дисеминована малигна пролиферација ћелија лимфоретикуларног система, која погађа углавном ткиво лимфних чворова, слезине, јетре и коштане сржи.

Симптоми укључују безболну лимфаденопатију, понекад са грозницом, ноћним знојењем, постепеним губитком тежине, сврабом, спленомегалијом и хепатомегалијом. Дијагноза се заснива на биопсији лимфних чворова. Лечење је 75% куративно и састоји се од хемотерапије и/или радиотерапије.

У Сједињеним Државама се сваке године дијагностикује око 75.000 нових случајева Хоџкиновог лимфома. Однос мушкараца и жена је 1,4:1. Хоџкинов лимфом је редак пре 10. године, а најчешћи је између 15. и 40. године.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Узроци и патофизиологија Хоџкиновог лимфома

Хоџкинов лимфом је резултат клонске трансформације Б ћелија, што доводи до формирања двоједарних Рид-Штернбергових ћелија. Узрок болести је непознат, али постоји веза са наслеђем и факторима околине (нпр. занимања као што је обрада дрвета; лечење фенитоином, радиотерапија или хемотерапија; инфекција Епштајн-Баровим вирусом, Mycobacterium tuberculosis херпес вирусом типа 6, ХИВ-ом). Ризик од болести је повећан код особа са одређеном врстом имуносупресије (нпр. пацијенти који су прошли трансплантацију, примају имуносупресоре), код пацијената са конгениталним имунодефицијенцијским стањима (нпр. атаксија-телангиектазија, Клајнефелтеров, Чедијак-Хигаши, Вискот-Олдричов синдром), код пацијената са одређеним аутоимуним болестима (реуматоидни артритис, нетропска спру, Сјогренов синдром, системски лупус еритематозуса).

Већина пацијената има споро прогресивно оштећење ћелијског имунитета (функције Т-ћелија), што подстиче развој бактеријских, атипичних гљивичних, вирусних и протозојских инфекција. Хуморални имунитет (производња антитела) је такође оштећен код пацијената са прогресивном болешћу. Сепса је често узрок смрти.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Симптоми Хоџкинове болести

Већина пацијената се јавља са безболним, увећаним вратним лимфним чворовима. Међутим, бол у погођеном подручју може се јавити након конзумирања алкохола, што је један од раних знакова болести, иако механизам бола није јасан. Друга манифестација болести се јавља када се тумор шири кроз ретикулоендотелни систем на суседна ткива. Карактерише га рана појава интензивног свраба. Уобичајени симптоми укључују грозницу, ноћно знојење, спонтани губитак тежине (>10% телесне тежине током 6 месеци) и знаке оштећења унутрашњих лимфних чворова (медијастиналних или ретроперитонеалних), висцералних органа (јетре) или коштане сржи. Спленомегалија је често присутна, а може се развити и хепатомегалија. Понекад је присутна Пел-Ебштајнова грозница (наизменично повишена и нормална телесна температура; висока телесна температура се јавља неколико дана, а затим се мења у нормалну или ниску температуру током наредних неколико дана или недеља). Кахексија се јавља како болест напредује.

Захваћеност костију је често асимптоматска, али се могу јавити остеобластичне лезије вертебрала (слонски пршљенови) и, ређе, бол услед остеолитичких лезија и компресионих прелома. Интракранијалне, желудачне и кожне лезије су ретке и указују на Хоџкинов лимфом повезан са ХИВ-ом.

Локалне компресије туморским масама често изазивају симптоме као што су жутица услед интрахепатичне или екстрахепатичне опструкције жучних канала; едем ногу услед опструкције лимфних путева у ингвиналном региону или карлици; диспнеја и звиждање са трахеобронхијалном компресијом; плућни апсцеси или шупљине услед инфилтрације плућног паренхима, што може симулирати лобарну консолидацију или бронхопнеумонију. Епидурална инвазија може довести до компресије кичмене мождине и изазвати параплегију. Хорнеров синдром и парализа ларинкса могу бити узроковани компресијом симпатичких цервикалних и рекурентних ларингеалних живаца увећаним лимфним чворовима. Неуралгије могу настати услед компресије нервних коренова.

Стадијум Хоџкинове болести

Када се дијагноза постави, избор терапије се одређује стадијумом болести. Систем стадијума који се најчешће користи је систем стадијума Ан Арбор, који се заснива на следећим подацима: спољашњи лекарски преглед; резултати инструменталних студија, укључујући ЦТ грудног коша, абдоминалних органа и карлице; биопсија коштане сржи. Лапаротомија није предуслов. Остали прегледи за одређивање стадијума болести могу укључивати ПЕТ скенирање, функционалне кардијалне и плућне тестове.

Котсволдова модификација НН РБОР система стадијума за Хоџкин и не-Хоџкинове лимфоме

Позорница	Критеријуми
Ја	Лезија једне лимфоидне зоне
Други	Лезија 2 или више лимфоидних зона на једној страни дијафрагме
III	Укљученост лимфних чворова, слезине или оба са обе стране дијафрагме
IV	Екстранодалне лезије (коштана срж, плућа, јетра)

Подкатегорија Е указује на захваћеност екстранодалних подручја поред захваћених лимфних чворова (нпр. захваћеност медијастиналних лимфних чворова, плућног хилума са инфилтрацијом суседних подручја плућног ткива класификује се као стадијум ХЕ). Категорија класификована као „А“ указује на одсуство системских симптома, „Б“ указује на присуство системских симптома (губитак тежине, грозница или ноћно знојење). Системски симптоми се обично налазе у стадијумима III или IV (20-30% пацијената); „X“ се користи за означавање величине лезије, која је већа од 10 цм у максималној димензији или већа од 1/3. пречник грудног коша на рендгенском снимку.

Слово А у било којој фази указује на одсуство системских клиничких манифестација код пацијента. Слово Б указује на присуство најмање једног системског симптома у историји пацијента. Присуство системских симптома је у корелацији са одговором на лечење.

Дијагноза Хоџкиновог лимфома

Хоџкинов лимфом се сумња код пацијената са безболном лимфаденопатијом или медијастиналном аденопатијом откривеном рутинском рендгенском снимком грудног коша. Таква лимфаденопатија може бити последица инфективне мононуклеозе, токсоплазмозе, цитомегаловирусне инфекције, не-Хоџкиновог лимфома или леукемије. Рендгенски изглед грудног коша је сличан раку плућа, саркоидози или туберкулози.

Рендгенски снимак грудног коша обично је праћен биопсијом лимфних чворова ако ЦТ или ПЕТ скенирање потврде налазе. Ако су увећани само медијастинални чворови, изводи се медијастиноскопија или Чемберленова процедура (ограничена горња торакотомија леве стране која омогућава биопсију медијастиналног чвора помоћу медијаноскопа). Биопсија вођена ЦТ-ом се такође може препоручити за дијагностиковање лимфома.

Треба урадити комплетну крвну слику, седиментацију еритроцита (СЕ), алкалну фосфатазу, тестове функције јетре и бубрега. Остали тестови треба да се изводе у зависности од индикација (нпр. магнетна резонанца за симптоме кичмене мождине, скенирање костију за осалгију).

Биопсија открива Рид-Стернбергове ћелије (велике бинокуларне ћелије) у карактеристичном хетерогеном ћелијском инфилтрату који се састоји од хистиоцита, лимфоцита, моноцита, плазма ћелија и еозинофила. Класични Хоџкинов лимфом има 4 хистолошка подтипа; постоји и тип са претежно лимфоцитима. Одређени антигени на Рид-Стернберговим ћелијама могу помоћи у разликовању Хоџкиновог лимфома од НХЛ и класичног Хоџкиновог лимфома са типом са претежно лимфоцитима.

Абнормалности у другим тестовима могу се открити, али су од мале дијагностичке вредности. Општа анализа крви може показати благу полиморфонуклеарну леукоцитозу. Лимфопенија се понекад види рано, а постаје све тежа како болест напредује. Еозинофилија и тромбоцитоза могу бити присутне код 20% пацијената. Анемија, често микроцитна, обично се развија како болест напредује. Анемију карактерише оштећена реутилизација гвожђа и ниски нивои гвожђа у серуму, ниски капацитет везивања гвожђа и повишен гвожђе у коштаној сржи. Панцитопенија се развија са инфилтрацијом коштане сржи, што је типично за тип лимфоидног осиромашења. Хиперспленизам се може јавити код пацијената са израженом спленомегалијом. Серумска алкална фосфатаза може бити повишена, али то не указује увек на захваћеност јетре или коштане сржи. Повишени нивои леукоцитне алкалне фосфатазе, серумског хаптоглобина, седиментације еритроцита и других индикатора акутне фазе обично одражавају активност болести.

Хистолошки подтипови Хоџкиновог лимфома (класификација СЗО)

Хистолошки тип	Морфолошке карактеристике	Имунофенотип	Сукобљивост
Класична
Нодуларна склероза	Густо фиброзно ткиво око Хоџкинових чворића	CD15, CD30	67%
Мешовита ћелија	Умерен број Рид-Стернбергових ћелија са мешовитим инфилтратом	ЦД30	25%
Лимфоидна превласт	Мало Рид-Стернбергових ћелија, много Б ћелија, ретикуларна склероза	ЦД30
Лимфоидно смањење	Бројне Рид-Стернбергове ћелије и интензивна фиброза	ЦД30	Ретко
Тип са претежно нодуларним лимфоидним ћелијама
	Мало неопластичних ћелија (Л&Х ћелије), много малих Б ћелија, нодуларне карактеристике	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Лечење Хоџкиновог лимфома

Лечење пацијената са стадијумима IA, IIA, IB или IIB болести се обично спроводи употребом хемотерапије у комбинацији са радиотерапијом. Таква терапија доводи до опоравка 80% пацијената. Код пацијената са присуством главне туморске масе у медијастинуму, трајање хемотерапије може бити дуже и пре почетка радиотерапије користе се различити режими хемотерапије.

Стадијум IIIA се обично лечи комбинованом хемотерапијом, са или без радиотерапије примарне лезије. Излечење се постиже у 75-80% случајева.

Стадијум IIIB захтева полихемотерапију, понекад у комбинацији са радиотерапијом. Само употреба радиотерапије не доводи до излечења. Опоравак се постиже у 70-80% случајева.

У стадијумима IVA или IVB, полихемотерапија се користи према ABVD режиму [доксорубицин (Адриамицин), блеомицин, винбластин, дакарбазин], што доводи до потпуне ремисије код 70-80% пацијената, са преживљавањем без болести од 10-15 година код 50% пацијената. MOPP режим [мехлоретамин, винкристин (Онковин), прокарбазин, преднизолон] се више не користи због нежељених ефеката, укључујући секундарну анемију. Следећи лекови су такође ефикасни: нитрозоуреје, ифосфамид, цисплатин или карбоплатин, етопозид. Обећавајућа комбинација лекова је Станфорд V, 12-недељни режим хемотерапије. Пацијенти који не постигну потпуну ремисију или који имају рецидив болести у року од 12 месеци имају лошу прогнозу. Код пацијената са рецидивираном или рефракторном болешћу који су одговорили на хемотерапију, аутологна трансплантација хематопоетских матичних ћелија може бити ефикасна.

Компликације терапије Хоџкинове болести

Хемотерапија режимима сличним MORR-у повећава ризик од секундарне леукемије, која се обично развија након 3 године. Хемотерапија и радиотерапија повећавају ризик од малигних солидних тумора (нпр. рак дојке, гастроинтестиналног тракта, рак плућа, сарком меких ткива). Медијастинално зрачење повећава ризик од коронарне атеросклерозе. Ризик од рака дојке повећава се код жена 7 година након завршетка радиотерапије оближњих лимфних чворова.

Хоџкинов лимфом. Праћење након завршетка лечења

Оцена	Програм
Лекарски преглед, комплетна крвна слика, тромбоцити, седиментација еритроцита, биохемијска анализа крви	Прве 2 године - после 3-4 месеца, 3-5 година - после 6 месеци, > 5 година - после 12 месеци
Рендгенски снимак грудног коша при свакој посети ако није урађен ЦТ грудног коша	Прве 2 године - после 3 месеца, 3-5 година - после 6 месеци, > 5 година - после 12 месеци
ЦТ скенирање органа грудног коша	Прве 2 године - после 6-8 месеци, 3-5 година - после 12 месеци, > 5 година ако се абнормалности открију на радиографији
КГ трбушне дупље и карличних органа	Фазе I и II: првих 5 година годишње, остале фазе: прве 2 године сваких 6 месеци, од 3 до 5 година - годишње
Нивои хормона штитне жлезде	Сваких 6 месеци након зрачења врата
Годишњи мамограф 7 година након лечења	При зрачењу изнад дијафрагме код пацијената млађих од 30 година
Годишњи мамограф почев од 37. године	За зрачење изнад дијафрагме код пацијената старијих од 30 година

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Прогноза за Хоџкинов лимфом

Код Хоџкиновог лимфома, одсуство рецидива болести током 5 година сматра се излечењем; рецидив након 5 година је изузетно редак. Хемотерапија са или без радиотерапије омогућава излечење код више од 75% новодијагностикованих пацијената. Избор лечења је прилично сложен и зависи од стадијума болести.