Дијагноза синдрома ектопичне производње АЦТХ

Присуство синдрома ектопичног АЦТХ производње може се посумњати брзим повећањем мишићне слабости и необичном хиперпигментацијом код пацијената. Синдром се најчешће развија између 50. и 60. године живота са једнаком учесталошћу код мушкараца и жена, док Иценко-Кушингова болест почиње између 20. и 40. године, а код жена 3 пута чешће него код мушкараца. У већини случајева, жене оболевају након порођаја. Синдром ектопичног АЦТХ производње изазван карциномом коштаних ћелија, напротив, чешћи је код младих мушких пушача. Синдром ектопичног АЦТХ се ретко примећује код деце и старијих особа.

Код петогодишње јапанске девојчице описан је редак случај ектопичног синдрома продукције адренокортикотропног хормона изазваног нефробластомом. У року од 2 месеца, дете је развило Кушингоидну гојазност, заобљеност лица, потамњење коже и сексуални развој прилагођен узрасту. Крвни притисак је порастао на 190/130 mm Hg, садржај калијума у плазми је био 3,9 mmol/l. У дневном урину је откривено значајно повећање 17-OCS и 17-CS. Интравенска пијелографија је показала абнормалну конфигурацију левог бубрега, а селективна бубрежна артериографија је открила поремећену циркулацију крви у његовом доњем делу. Тумор, нефробластом, је уклоњен током операције, а метастазе нису откривене. Тумор је синтетизовао „велики“ ACTH, бета-липотропин, бета-ендорфин и активност сличну кортикотропин-ослобађању. Након уклањања тумора бубрега, симптоми хиперкортицизма су се повукли, а функција надбубрежне жлезде се вратила у нормалу.

Дијагноза ектопичног синдрома продукције АЦТХ састоји се од клиничких манифестација болести, одређивања функције хипоталамо-адреналног система и топикалне дијагностике ектопичног тумора.

Клиничке карактеристике хиперкортицизма, типичне за ектопични тумор, су одсуство гојазности, изражена мишићна слабост, хиперпигментација коже, оток лица, удова, симптоми интоксикације канцером. У случајевима развоја синдрома ектопичног АЦТХ производње са типичним манифестацијама хиперкортицизма, болест се развија током неколико месеци и тешка је. Код неких пацијената, болест се може развијати споро, као у случају хипофизног порекла. Ове варијанте клиничког тока синдрома ектопичног АЦТХ секреције повезане су са врстом секреције неоплазми, пошто ектопични тумори могу лучити облике АЦТХ са већом и мањом активношћу од АЦТХ.

Функција надбубрежне жлезде код синдрома ектопичног адренокортикотропног хормонског лучења карактерише се значајним повећањем садржаја 17-OCS и 17-KS у урину, веома високим нивоима кортизола у плазми и повећаним стопама лучења кортизола и кортикостерона у поређењу са другим облицима хиперкортицизма. Ако код Иценко-Кушингове болести стопа лучења кортизола флуктуира око 100 мг/дан, онда је код ектопичних тумора 200-300 мг/дан.

Садржај АЦТХ у плазми је важан индикатор за дијагнозу ектопичног синдрома. Његов ниво се обично повећава од 100 до 1000 пг/мл и више. Скоро 1/3 пацијената са синдромом ектопичног излучивања АЦТХ може имати исто повећање нивоа овог хормона као код Иценко-Кушингове болести.

У дијагностичком смислу, код синдрома ектопичне продукције АЦТХ, од значаја је повећање садржаја кортикотропина изнад 200 пг/мл и резултати селективног одређивања садржаја адренокортикотропног хормона у различитим венама. Важну улогу у дијагнози синдрома ектопичне продукције АЦТХ игра однос концентрације АЦТХ добијене катетеризацијом доњег темпоралног синуса према истовремено одређеном нивоу хормона у периферној вени. Овај индикатор код ектопичних тумора је 1,5 и мање, док код Иценко-Кушингове болести флуктуира од 2,2 до 16,7. Аутори сматрају да је употреба индикатора АЦТХ добијеног у доњем темпоралном синусу поузданија него у југуларној вени.

За локалну дијагнозу ектопичних тумора користи се ретроградна катетеризација доње и горње шупље вене, а крв се узима одвојено из десне и леве надбубрежне жлезде. Студије садржаја АЦТХ у овим узорцима омогућавају откривање ектопичног тумора.

Ектопични АЦТХ синдром изазван тумором надбубрежне медуле откривен је одређивањем садржаја АЦТХ у венској крви добијеној ретроградном катетеризацијом доње шупље вене. Показало се да тумор лучи АЦТХ и МСХ. Ниво АЦТХ у вени која тече из десне надбубрежне жлезде био је виши него из леве. Постављена је дијагноза: тумор десне надбубрежне жлезде. Хистолошким прегледом откривен је параганглиом који потиче из надбубрежне медуле и хиперплазија коре надбубрежне жлезде. Локализација ектопичног синдрома лучења АЦТХ у медијастинуму, штитној жлезди, панкреасу и другим органима могућа је одређивањем АЦТХ у крви добијеној дренажом плућног и спленичног венског система. Код ектопичних тумора праћених хиперкортицизмом, обично нема реакције хипофизно-адреналног система на увођење дексаметазона, метопирона и лизин вазопресина. То је због чињенице да тумор аутономно лучи АЦТХ, што заузврат стимулише лучење хормона коре надбубрежне жлезде и узрокује њену хиперплазију. Хиперкортизолемија сузбија лучење АЦТХ хипофизе. Стога, након примене егзогених кортикостероида (дексаметазон) и АЦТХ стимулатора (метопирон и лизин вазопресин), лучење адренокортикотропног хормона код већине пацијената са синдромом ектопичне продукције АЦТХ није активирано или инхибирано. Међутим, пријављен је низ случајева када је код пацијената са ектопичним тумором било могуће смањити ниво АЦТХ у крви и 17-OCS у урину интравенском и оралном применом великих доза дексаметазона. Неки пацијенти реагују на примену метопирона. Позитивна реакција на дексаметазон и метопирон се примећује када ектопични тумор лучи кортиколиберин. То се објашњава са два разлога: очувањем хипоталамо-хипофизног односа и способношћу ћелија примарног тумора да реагују на метопирон, тј. смањењем нивоа кортизола у плазми.

Код пацијента са раком дебелог црева откривена је производња кортиколиберина, што је заузврат стимулисало кортикотрофе хипофизе, а то је довело до очувања способности хипофизе да реагује на смањење нивоа кортизола изазваног применом метопирона. Аутори такође предлажу друго објашњење за позитиван одговор пацијената на овај лек. Фактор који ослобађа кортикотропин, који производи ектопични тумор, стимулише лучење АЦТХ у њему, што узрокује адреналну хиперплазију. Хиперкортизолемија потпуно сузбија хипоталамусно-хипофизну функцију. Стога, повећање АЦТХ као одговор на метопирон не јавља се на нивоу хипофизе, већ у тумору (у овом случају, код рака дебелог црева). Приказана је хипотетичка шема могућих физиолошких односа код ектопичних тумора између хипоталамусно-хипофизно-надбубрежног система и тумора који производи ЦРХ-АЦТХ. Под овим условима, туморски хормони истовремено стимулишу функцију хипофизе и надбубрежних жлезда у телу пацијента. Дакле, на њихову функцију утиче двострука стимулација - хипофизни и туморски АЦТХ. Принцип „повратне спреге“ није искључен између тумора и надбубрежних жлезда. Тешкоћа у дијагностиковању синдрома ектопичне производње АЦТХ је такође последица чињенице да се неки тумори карактеришу периодичним лучењем кортикотропина и кортикостероида. Механизам овог феномена још није у потпуности проучен, али је повезан са неравномерним развојем тумора или са крварењем које се јавља код ектопичних тумора. Забележено је неколико случајева периодичног лучења хормона карциноидним ћелијама плућа, тимуса и феохромоцитома.

Могуће је да цикличност секреције која се примећује код тумора са ектопичном продукцијом АЦТХ утиче на резултате тестова са дексаметазоном и метопироном. Стога је тумачење добијених података понекад тешко, на пример, у случају парадоксалног повећања кортикостероида када се прописује дексаметазон.

Локална дијагностика ектопичних тумора је компликована. Поред селективног одређивања АЦТХ, у ту сврху се користе различите методе рендгенског прегледа и компјутеризована томографија. Претрага треба да почне прегледом грудног коша као подручја најчешће локализације ектопичних тумора. Томографски преглед плућа се користи за одређивање главне групе тумора грудног коша (плућа и бронхије). Често су жаришта карцинома овсених ћелија овог органа веома мала, лоше и касно се дијагностикују, често након уклањања надбубрежних жлезда, 3-4 године након појаве синдрома. Медијастинални тумори (тимоми, хемодектоми) су обично видљиви на латералним рендгенским снимцима или се откривају компјутеризованом томографијом. Тумори штитне жлезде се откривају скенирањем са ¹³¹ 1 или технецијумом као „хладна“ подручја. У половини случајева тумора локализованих у грудном кошу открива се карцином плућа овсених ћелија, други најчешћи су тумори тимуса, затим бронхијални карциноид.

Дијагноза и лечење пацијената са ектопичним АЦТХ синдромом изазваним тумором панкреаса су тешки. Тумор је често случајан налаз. Симптоми болести имају низ карактеристика. Тако је пацијент са Иценко-Кушинговим синдромом и карциноидом панкреаса са вишеструким метастазама развио изражене симптоме хиперкортицизма током неколико месеци, чија је једна од манифестација била хипокалијемијска алкалоза, хиперпигментација коже и прогресивна мишићна слабост. Нагли пад садржаја калијума у крвном серуму може се објаснити високом стопом секреције кортизола (10 пута више него код здравих особа) и кортикостерона (4 пута више од нормалног).

Диференцијална дијагностика синдрома ектопичног АЦТХ производње. Клиничке манифестације хиперкортицизма су сличне код различитих етиологија болести - Иценко-Кушингова болест, тумор надбубрежне жлезде - глукостером и синдром ектопичног АЦТХ производње. Након 45 година, може се посумњати на други извор хиперкортицизма, а не на Иценко-Кушингову болест. Интензивна пигментација и изражена хипокалемија скоро увек одговарају синдрому ектопичног АЦТХ производње, иако се код 10% пацијената хиперпигментација налази и код Иценко-Кушингове болести. Код пацијената са тумором коре надбубрежне жлезде, она се никада не јавља. Тешка хипокалемија може се наћи и код Иценко-Кушингове болести и код глукостерома код тешких пацијената.

Диференцијални дијагностички критеријуми за хиперкортицизам

Индикатори	Иценко-Кушингова болест	Кортикостерома	Синдром ектопичне производње АЦТХ
Клиничке манифестације хиперкортицизма	Изражено	Изражено	Можда се не изражава у потпуности
Старост пацијената	20-40 година	20-50 година	40-70 година
Мелазма	Слабо изражено, ретко	Одсутан	Интензиван
Калијум у плазми	Нормално или ниско	Нормално или ниско	Значајно смањено
АЦТХ у плазми	До 200 пг/мл	Није дефинисано	100-1000 пг/мл
Плазма кортизол	Повећано за 2-3 пута	Повећано за 2-3 пута	Повећано за 3-5 пута
17-OCS у урину	Повећано за 2-3 пута	Повећано за 2-3 пута	Повећано за 3-5 пута
Реакција на дексаметазон	Позитивно или негативно	Негативно	Позитивно или негативно
Реакција на метопирон	Позитивно или негативно	Негативно	Позитивно или негативно

Прецизнији дијагностички критеријум је одређивање АЦТХ у плазми. Код Иценко-Кушингове болести, ниво хормона је често повишен поподне и ноћу и, по правилу, не расте изнад 200 пг/мл. Код пацијената са туморима коре надбубрежне жлезде, АЦТХ се или не детектује или остаје у границама нормале. Код синдрома ектопичне продукције АЦТХ, нивои адренокортикотропног хормона код већине пацијената су изнад 200 пг/мл. Код Иценко-Кушингове болести, значајно повећање АЦТХ се детектује у југуларној вени и темпоралном синусу, док код ектопичних тумора, детекција високе концентрације АЦТХ у вени зависи од локације тумора.

Садржај кортизола у плазми и урину и 17-OCS у урину је подједнако повишен код Иценко-Кушингове болести и глукостерома и значајно се повећава код пацијената са синдромом ектопичног производње ACTH. Тестови са дексаметазоном и метопироном су од великог значаја за диференцијалну дијагнозу.

Код већине пацијената са Иценко-Кушинговом болешћу, када се прописује 2 мг дексаметазона 4 пута дневно током 2 дана, ниво 17-ОКС у дневном урину се смањује за више од 50%, али се такав одговор не примећује код 10% пацијената. Код глукостерома нема смањења садржаја 17-ОКС након увођења дексаметазона. Код пацијената са синдромом ектопичне продукције АЦТХ, реакција на дексаметазон, као и код тумора коре надбубрежне жлезде, је негативна, али код неких може бити позитивна. Реакција на метопирон код већине пацијената са Иценко-Кушинговом болешћу је позитивна, али код 13% пацијената може бити негативна. Код глукостерома - увек негативна, код ектопичних тумора, по правилу, негативна, али код неких пацијената може бити позитивна.

Узрок хиперкортицизма није лако пронаћи у свим случајевима. На пример, веома је тешко разликовати карцином хипофизе од ектопичног АЦТХ синдрома. Ј. Д. Фашини и сарадници су посматрали пацијента са малигним тумором хипофизе, али са клиничким и лабораторијским подацима као код ектопичног АЦТХ синдрома. Код мушкарца средњих година, на позадини губитка тежине, повишеног крвног притиска, генерализоване мелазме, хипокалијемијске алкалозе, хипергликемије, утврђено је значајно повећање слободног кортизола у урину и АЦТХ у плазми. Ниво кортизола у плазми и 17-OCS у урину парадоксално се повећавао увођењем дексаметазона, а нормално се мењао прописивањем метопирона. Садржај АЦТХ у југуларној и периферној вени био је исти. Пнеумоенцефалографија и каротидна ангиографија откриле су тумор турског седла са супраселарним растом. Хистолошки преглед уклоњеног тумора открио је дегранулирани базофилни аденом хипофизе са цитолошком сликом карцинома. Дакле, у овом случају, Иценко-Кушингову болест је изазвао малигни тумор хипофизе.

Симптоми су били исти као код синдрома ектопичне продукције АЦТХ. Подаци пнеумоенцефалографије су омогућили постављање тачне дијагнозе.

Није ништа мање тешко разликовати глукостером од синдрома ектопичне продукције АЦТХ. ДЕ Штеингарт и сарадници су описали 41-годишњег пацијента са клиничким карактеристикама Иценко-Кушинговог синдрома. Узрок хиперкортизолемије био је тумор надбубрежне медуле који лучи АЦТХ. Детекција хиперпластичних надбубрежних жлезда и одређивање садржаја АЦТХ у венама које теку из надбубрежних жлезда омогућили су утврђивање тумора надбубрежне медуле.

Диференцијална дијагноза између Иценко-Кушингове болести, глукостерома и ектопичног тумора је понекад изузетно тешка. Код неких пацијената може се поставити годинама након адреналектомије. За све облике хиперкортицизма, неопходна је што ранија дијагноза, јер хиперкортизолемија представља велику претњу за организам. Ектопични тумор карактерише малигни ток и метастазе. Касна дијагноза ектопичног АЦТХ синдрома ограничава лечење.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]