
Сви иЛиве садржаји су медицински прегледани или проверени како би се осигурала што већа тачност.
Имамо стриктне смјернице за набавку и само линкамо на угледне медијске странице, академске истраживачке институције и, кад год је то могуће, медицински прегледане студије. Имајте на уму да су бројеви у заградама ([1], [2], итд.) Везе које се могу кликнути на ове студије.
Ако сматрате да је било који од наших садржаја нетачан, застарио или на неки други начин упитан, одаберите га и притисните Цтрл + Ентер.
Депресија - Лекови (антидепресиви)
Медицински стручњак за чланак
Последње прегледано: 07.07.2025
Фармаколошки третман депресије
Ефикасност антидепресива код велике депресије доказана је у бројним плацебо контролисаним студијама, у којима је заједно учествовало десетине хиљада пацијената. У просеку, антидепресиви су ефикасни код 55-65% пацијената. Током протекле деценије, арсенал лекова за лечење депресије се значајно проширио. Значајан напредак је постигнут у развоју нових лекова који су безбеднији и подношљивији.
Прочитајте такође: 8 ствари које треба да знате о антидепресивима
Почетком 20. века, главни третман за велику депресију била је „шок“ терапија, која је подразумевала давање инсулина, који је изазивао хипогликемију, или коњског серума. Тридесетих година 20. века уведена је електроконвулзивна терапија (ЕКТ), што је био велики напредак у овој области. ЕКТ се и даље сматра веома ефикасним и безбедним третманом за велику депресију. Заједно са другим методама, ова метода се користи код тешке депресије, депресије са психотичним симптомима, мешовитих епизода биполарног поремећаја и када постоји непосредна претња по живот због суицидалне намере или одбијања јела или пића.
Током 1940-их и 1950-их, психостимуланси (нпр. Д-амфетамин и метилфенидат) су коришћени као антидепресиви, али је њихова употреба била ограничена нежељеним ефектима. Психостимуланси се и даље користе као адјуванси (за појачавање дејства антидепресива), а понекад и као монотерапија код старијих или соматски ослабљених пацијената, иако њихова ефикасност није доказана у контролисаним испитивањима. Велики пробој у фармакотерапији велике депресије догодио се средином 1950-их, када је случајно откривено да ипронијазид, инхибитор моноаминооксидазе (МАОИ) који се користи за лечење туберкулозе, има својства подизања расположења. Слична својства су пронађена код имипрамина, који је развијен као алтернатива неуролептику хлорпромазину. Међутим, испоставило се да лек нема антипсихотичка својства, али се може користити као антидепресив. Имипрамин је уведен у Сједињене Државе за лечење депресије 1988. године. Током наредних неколико година, појавила се серија нових трицикличних антидепресива (ТЦА), који су имали сличне фармаколошке и клиничке ефекте. Секундарни амински ТЦА (као што су дезипрамин, метаболит имипрамина, или нортриптилин, метаболит амитриптилина) били су безбеднији од терцијарних амина, али су и даље могли изазвати низ озбиљних нежељених ефеката. Тразодон је уведен у клиничку праксу 1982. године и широко се користио све док се 1988. године није појавио први селективни инхибитор поновног преузимања серотонина, флуоксетин (Прозак). Флуоксетин је био први ССРИ који је одобрила ФДА за лечење депресије. Међутим, пет година раније, у Швајцарској је уведен још један ССРИ, флувоксамин (Лувокс). ССРИ су револуционисали лечење велике депресије јер су изазвали знатно мање нежељених ефеката и били су погоднији за употребу, не захтевајући тако дугу титрацију дозе као ТЦА и МАО инхибитори.
Значај SSRI-ја превазишао је медицинску сферу, постајући саставни део америчке културе и покрећући питања о њиховој употреби. Ови лекови су повећали свест јавности да тешке менталне болести имају биолошке корене и дестигматизовали су психијатријску дијагнозу и потребу за лечењем код психијатра. Истовремено, појавила су се питања о томе да ли се антидепресиви прекомерно прописују и да ли терапија лековима потискује друге ефикасне третмане за менталне поремећаје.
Године 1993, четири године након флуоксетина, сертралин (Золофт), а затим и пароксетин (Паксил), одобрила је ФДА за употребу у лечењу велике депресије. ФДА је касније одобрила употребу ова два лека за панични поремећај и опсесивно-компулзивни поремећај (ОКП). Флувоксамин је одобрен за употребу у Сједињеним Државама само за ОКП, али се користи и у многим земљама за лечење депресије. Нешто касније, још један ССРИ, циталопрам (ципрамил), постао је широко коришћен.
Недавно су у клиничку праксу уведени такозвани атипични антидепресиви, који се по механизму деловања разликују од SSRI. Бупропион (Wellbutrin), моноциклични аминокетон, први пут се појавио на фармацеутском тржишту 1989. године. Међутим, његов механизам деловања остаје нејасан до данас. Венлафаксин (Effexor), двоструки инхибитор поновног преузимања (и серотонина и норепинефрина), сличан је по механизму деловања TCA, али, за разлику од њих, лишен је бројних озбиљних нежељених ефеката, укључујући и недостатак токсичног дејства на срце. Нефазодон (Serzone), лек фармаколошки сродан тразодону, је слаб инхибитор поновног преузимања серотонина и норепинефрина и снажан антагонист 5-HT2 рецептора. Најскорије одобрени антидепресив је миртазапин (Re-meron), антагонист 5-HT2 и 5-HT3 рецептора и агонист алфа 2 адренергичких рецептора. Многе земље (али не и САД) користе реверзибилне инхибиторе моноаминооксидазе као што је моклобемид, који, за разлику од традиционалних иреверзибилних МАО инхибитора, не захтевају ограничења у исхрани.
Избор антидепресива
У нешто више од половине случајева, након прве епизоде велике депресије, болест постаје рецидивирајућа, али је немогуће предвидети њен даљи ток на почетку депресије.
Приликом избора лека који се може прописивати дуги низ година, потребно је узети у обзир његову ефикасност, нежељене ефекте, могуће интеракције са другим лековима, цену лека и његов механизам деловања. Циљ лечења је обнављање стања потпуне еутимије, а не само ублажавање симптома, што се може сматрати само делимичним терапијским ефектом. Ефекат монотерапије првим изабраним леком може бити недовољан за постизање циља на дужи рок, али пре него што се пређе на комбиновану терапију, треба покушати пронаћи лек који би имао жељени ефекат као монотерапија.
Потенцијални нежељени ефекти антидепресива су стални извор забринутости и за пацијента и за лекара. Многи од њих се могу предвидети познавањем интеракција лека са различитим типовима рецептора.
Међутим, понекад нежељени ефекти имају позитиван ефекат. На пример, код пацијента са великом депресијом и коморбидним синдромом иритабилног црева, способност антидепресива да блокира М-холинергичке рецепторе имаће благотворан ефекат, али код старијег пацијента са деменцијом, антихолинергички ефекат лека ће погоршати когнитивно оштећење. Ортостатска хипотензија је опаснија за старије жене са остеопорозом (јер могу сломити кук ако падну) него за млађе пацијенте. Један од главних проблема повезаних са дуготрајном употребом ТЦА је могућност повећања телесне тежине, што може бити значајно. Пацијенти са потешкоћама са заспивањем често су у искушењу да користе антидепресив са јаким седативним ефектом, али мора се запамтити да је ово само једна манифестација депресије и стога се мора лечити болест у целини, а не њени појединачни симптоми. Дакле, за пацијента који пати од несанице, такав третман може у почетку помоћи, али затим, како депресија слаби, појавиће се проблеми повезани са потешкоћама са буђењем ујутру.
Интеракције лекова су могуће између антидепресива и лекова из других група. То се обично дешава инхибицијом ензима цитохрома П450 који врше метаболичку разградњу других лекова и истискивањем другог лека из његовог везивања за протеине. Интеракције лекова су детаљније размотрене у наставку.
Трошкови лечења су релевантни не само за пацијенте, већ и за лекаре и здравствени систем. Генерички ТЦА су много јефтинији (по таблети) од антидепресива нове генерације. Међутим, треба узети у обзир да је цена лека само 4-6% трошкова амбулантног лечења, а употреба модернијих лекова који су безбеднији и обезбеђују већу придржаваност пацијената лечењу (комплијансу) на крају доводи до нижих трошкова лечења.
Постоји неколико фаза лечења велике депресије. Према Купферу (1991), разликују се акутна, континуирана и фаза одржавања лечења. Акутна фаза је почетак лечења у симптоматској фази болести. Она подразумева дијагнозу, прописивање лекова и титрацију њихове дозе. Трајање ове фазе се обично мери недељама. Чим се постигне значајно побољшање или ремисија, почиње континуирана фаза, која траје 4-9 месеци. Епизода депресије која се развије у овој фази сматра се рецидивом и обично се процењује као наставак исте епизоде због које је лечење започето у акутној фази. До краја ове фазе, пацијент је у стању ремисије након ове завршене депресивне епизоде. Терапија одржавања се примењује код пацијената којима је потребно континуирано лечење. Њено трајање није ограничено, циљ је спречити развој нове епизоде. Терапија одржавања је индикована за рекурентну велику депресију, посебно у случајевима када је пацијент већ претрпео три или више депресивних епизода било које тежине или најмање две тешке епизоде. Ако се симптоми погоршају током терапије одржавања, то се сматра новом епизодом депресије, а не рецидивом старе.
Номенклатура антидепресива. Групе антидепресива се називају према механизму деловања (нпр. МАО инхибитори или ССРИ) или хемијској структури (нпр. ТЦА или хетероциклични антидепресиви). Дејство већине антидепресива повезано је са утицајем на норадренергички, серотонергички или допаминергички систем. Антидепресиви се разликују по интензитету инхибиције поновног преузимања различитих моноамина.
Однос ефеката антидепресива на поновно преузимање серотонина (5-ХТ) и норепинефрина (НА), изражен у логаритамском облику (према подацима добијеним in vitro). Што је дужа трака, то лек селективније утиче на преузимање серотонина; што је краћа трака, то лек селективније утиче на поновно преузимање норепинефрина.
[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]
Трициклични антидепресиви
Током протеклих тридесет година, ефикасност трицикличних антидепресива је више пута потврђена у плацебо контролисаним испитивањима. Пре појаве антидепресива новије генерације, трициклични антидепресиви су били лекови избора, а лекови попут имипрамина или амитриптилина се и даље сматрају „златним стандардом“ лечења у многим студијама. Претпоставља се да је главни механизам деловања трицикличних антидепресива инхибиција поновног преузимања норепинефрина пресинаптичким завршецима у мозгу, иако лекови из ове групе такође инхибирају поновно преузимање серотонина. Изузетак је кломипрамин (Анафранил), који је снажнији и селективнији инхибитор поновног преузимања серотонина од других трицикличних антидепресива. Кломипрамин се у САД користи углавном за лечење опсесивно-компулзивног поремећаја, али се у европским земљама већ дуги низ година користи и као антидепресив. Трициклични антидепресиви, који су секундарни амини, селективније инхибирају поновно преузимање норепинефрина од својих терцијарних прекурсора. Сугерише се да је инхибиција поновног преузимања норепинефрина узрок активације понашања и артеријске хипертензије код неких пацијената који узимају трицикличне антидепресиве.
Трициклични антидепресиви су једина класа антидепресива која показује везу између нивоа лека у серуму и антидепресивне активности. Терапеутска концентрација имипрамина у плазми је већа од 200 нг/мл (укључујући имипрамин и дезипрамин). Насупрот томе, нортриптилин има терапеутски прозор од 50–150 нг/мл; изнад или испод ових нивоа, његов антидепресивни ефекат је смањен.
Нежељени ефекти трицикличних антидепресива могу ограничити њихову употребу код неких пацијената. Неки од њих могу се ублажити започињањем лечења ниском дозом и постепеним повећањем. Седативни ефекат се обично повлачи дуготрајном употребом, док се ортостатска хипотензија обично не побољшава током времена. Треба избегавати нагло прекидање узимања ТЦА због ризика од поновног ефекта изазваног престанком антихолинергичког дејства, који се манифестује као несаница и дијареја. Озбиљнији проблем је то што, у поређењу са многим антидепресивима новије генерације, трициклични антидепресиви имају низак терапеутски индекс и нежељене ефекте на срце. Предозирање једном дозом лека у трајању од 7 до 10 дана може бити фатално. Кардиотоксичност код предозирања је последица блокаде брзих натријумових канала, што је типично за антиаритмике типа 1а.
Лечење се обично започиње са 25-50 мг/дан амитриптилина, дезипрамина или имипрамина или 10-25 мг/дан нортриптилина. У присуству коморбидног паничног поремећаја, треба се придржавати доње границе назначеног распона доза, јер су такви пацијенти веома осетљиви на нежељене ефекте. Доза се постепено повећава током 7-14 дана до ниже терапијске дозе. Након 2-3 недеље, могуће је даље повећање дозе. Код деце и особа старијих од 40 година, ЕКГ треба урадити пре прописивања трицикличних антидепресива. Међутим, многи клиничари раде ЕКГ код свих пацијената код којих се разматрају трициклични антидепресиви.
Значајне информације су акумулиране у вези са приступима дозирању ТЦА у терапији одржавања и њиховој ефикасности код рекурентне депресије. Супротно пракси коришћења релативно високих доза у акутној фази лечења и нижих доза у фази одржавања, студије са ТЦА показују да дозу која се показала ефикасном у акутној фази треба накнадно одржавати у континуираној и терапији одржавања. Дуготрајна терапија ТЦА показала се ефикасном код рекурентне депресије. У једној студији, одабрани су пацијенти са просечним бројем великих депресивних епизода од 4,2, са две епизоде које су се јавиле у последње 4 године. Свим испитаницима су прописане терапијске дозе имипрамина. Пацијенти са добрим одговором на лечење су рандомизовани. Осамдесет процената пацијената који су наставили да узимају имипрамин у почетној терапијској дози након рандомизације нису имали рецидива током 3 године. У истој групи где су пацијенти узимали плацебо након рандомизације, 90% њих је развило рецидиве или нове депресивне епизоде.
Иако су амоксапин и мапротилин тетрациклични антидепресиви, они су на много начина слични ТЦА. Мапротилин је инхибитор поновног преузимања норепинефрина. Амоксапин се метаболише у неуролептик локсапин, тако да може истовремено утицати и на афективне и на психотичне поремећаје. Међутим, пошто је то нека врста комбинације антидепресива и антипсихотика са фиксним односом њихове активности, обично није лек избора, јер је немогуће индивидуално прилагодити дозу метаболита са антипсихотичном активношћу. Поред тога, код дуготрајног лечења амоксапином постоји ризик од развоја тардивне дискинезије.
Кломипрамин је трициклични антидепресив са јединственим фармаколошким дејством. За разлику од других трицикличних антидепресива, кломипрамин је селективнији инхибитор поновног преузимања серотонина (приближно 5 пута јачи од норепинефрина). Многи га сматрају „мешаним инхибитором поновног преузимања“ који има неке предности у лечењу најтежих случајева депресије. Међутим, не деле сви ово мишљење. Истраживачка група за антидепресиве на Универзитету у Данској упоредила је ефикасност кломипрамина са ефикасношћу пароксетина или циталопрама у две различите студије. Према резултатима ових студија, кломипрамин, мешовити инхибитор поновног преузимања, био је супериорнији у односу на оба SSRI. У другој студији, која је упоређивала ефикасност имипрамина и пароксетина, нису пронађене значајне разлике, иако је просечна доза имипрамина (150 мг/дан) можда била прениска. Болничко поређење ефикасности флуоксетина и имипрамина није открило никакве разлике.
Трициклични антидепресиви имају неке предности у односу на антидепресиве новије генерације, укључујући добро доказану ефикасност, више од 35 година употребе, нижу цену по пилули и могућност узимања лека једном дневно. Међутим, значајно су инфериорни због нежељених ефеката и релативно ниске безбедности. Трициклични антидепресиви и даље играју важну улогу у лечењу велике депресије, иако више нису лекови прве линије.
Инхибитори моноаминооксидазе
У Сједињеним Државама се тренутно користе углавном иреверзибилни неселективни МАО инхибитори, који блокирају и МАО-А и МАО-Б. У другим земљама се користе реверзибилни и селективнији лекови попут моклобемида. Пошто ови лекови селективно делују само на једну изоформу ензима, њихова употреба не захтева дијететска ограничења, која су била неопходна приликом коришћења ранијих лекова у овој групи. МАО инхибитори су тренутно заступљени на америчком фармацеутском тржишту са три лека: фенелзин (Нардил), транилципромин (Парнате) и изокарбоксазид (Марплан). Сви они инхибирају МАО-А, који метаболише норепинефрин, серотонин и епинефрин, и МАО-Б, који метаболише фенилетиламин, фенилетаноламин, тирамин и бензиламин. Допамин је супстрат за обе изоформе ензима, али у ЦНС-у се метаболише првенствено помоћу МАО-Б.
Терапеутски ефекат МАО инхибитора је пропорционалан њиховој способности да инхибирају МАО активност тромбоцита. Терапеутска доза фенелзина је обично 45-90 мг/дан, транилципромина - 10-30 мг/дан, изокарбоксазида - 30-50 мг/дан. Лечење фенелзином се често започиње дозом од 15 мг/дан током 2-4 дана, затим се повећава на 30 мг/дан, а потом се додаје по 15 мг сваке недеље. Лечење транилципромином се обично започиње дозом од 10 мг/дан током 2-4 дана, затим се повећава на 20 мг/дан, а након 7 дана доза се може додатно повећати. Почетна доза изокарбоксазида је обично 10 мг/дан, затим се повећава на 30-50 мг/дан.
Нежељени ефекти МАО инхибитора укључују ортостатску хипотензију, поспаност, несаницу, едем, тахикардију, палпитације, сексуалну дисфункцију и повећање телесне тежине. Повећање телесне тежине и едем су израженији код фенелзина, МАО инхибитора из групе хидразина, него код транилципромина. Да би се кориговала ортостатска хипотензија, препоручује се повећање уноса воде и соли, ношење еластичних чарапа и прописивање флудрохидрокортизона (флоринефа) или малих доза кофеина.
Због потенцијала за нежељене интеракције са храном која садржи тирамин и неким лековима за прехладу, МАО инхибитори нису лекови избора за депресију. Приликом узимања МАО инхибитора, треба избегавати храну богату тирамином. Стога су контраиндиковане намирнице које су дуже време одлежавале и ферментисале (нпр. многи сиреви, димљена храна, кисели краставчићи, квасац и многа вина и пива), већина лекова за прехладу, декстрометорфан, меперидин и епинефрин, који се често користе са локалним анестетицима. Неки пацијенти могу да прекрше дијету без озбиљних последица, али треба их подсетити да садржај тирамина чак и у једном комаду сира може значајно да варира и да могуће последице укључују повећан ризик од можданог удара и инфаркта миокарда. Многи клиничари унапред преписују пацијентима нифедипин (10 мг) или хлорпромазин (100 мг), које пацијент треба да узме када се појави јака главобоља, а затим одмах потражи медицинску помоћ.
МАО инхибитори су ефикасни антидепресиви. Њихова ефикасност је доказана код велике депресије, депресије са атипичним симптомима, депресије код биполарног поремећаја и два анксиозна поремећаја - паничног поремећаја и социјалне фобије.
Тразодон. Тразодон је триазолопиридин и разликује се од других антидепресива по својим хемијским својствима и механизму деловања. За разлику од ТЦА, тразодон практично нема антихолинергичка или антиаритмичка својства, што га чини атрактивним за лечење депресије. За лечење депресије обично су потребне дозе од 400-600 мг/дан, али приликом узимања ове дозе, многи пацијенти доживљавају тешку ортостатску хипотензију и седацију, што ограничава употребу лека. Лечење обично почиње дозом од 50-150 мг/дан, затим се повећава на 400-600 мг/дан (дневна доза се дели на неколико доза).
Ретка, али озбиљна нуспојава је приапизам, који се јавља у просеку код 1 од 6.000 мушкараца. Било која манифестација еректилне дисфункције, попут ерекције која траје предуго или се јавља у неприкладној ситуацији, треба одмах испитати. Тренутно, с обзиром на његова седативна својства, тразодон се често користи у комбинацији са SSRI за упорну несаницу. У ту сврху се обично прописује 25-100 мг тразодона 30-60 минута пре спавања.
Бупропион. Бупропион је једињење из групе аминокетона, слаб је инхибитор поновног преузимања допамина и норепинефрина, али не утиче на поновно преузимање серотонина. Обично се узима три пута дневно, или два пута дневно када се користи недавно уведени облик са спорим ослобађањем. За разлику од других антидепресива, посебно SSRI, бупропион не утиче на сексуалну функцију, што је његова велика предност. Поред тога, бупропион нема антихолинергички ефекат, а повећање телесне тежине је веома ретко када се узима. Постоје докази да је мање вероватно да ће бупропион изазвати прелазак из депресије у манију код пацијената са биполарним поремећајем.
Бупропион је повучен са америчког фармацеутског тржишта након неколико случајева епилептичних напада код пацијената са булимијом који су узимали лек. Приликом узимања стандардног облика бупропиона у дози која не прелази 450 мг/дан, вероватноћа развоја напада је 0,33-0,44% (поређења ради: при узимању 100 мг/дан ТЦА, то је 0,1%, а при узимању 200 мг/дан ТЦА - 0,6-0,9%). Лечење стандардним обликом бупропиона почиње дозом од 75-100 мг/дан, затим се повећава на 150-450 мг/дан. Да би се смањио ризик од нападаја при коришћењу стандардног облика бупропиона, препоручује се узимање више од 150 мг одједном, док интервал између доза треба да буде најмање 4 сата. Облик са спорим ослобађањем се обично прописује у дози од 150 мг два пута дневно. Ризик од нападаја је мањи код овог облика, вероватно због ниже вршне концентрације лека. Бупропион је недавно одобрила ФДА за лечење зависности од никотина и сада се продаје под трговачким називом Зибан.
Селективни инхибитори поновног преузимања
Тренутно се користи пет лекова из групе SSRI: флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин и циталопрам. Сви су ефикасни у лечењу велике депресије. Неки су се такође показали ефикасним код дистимије, велике депресивне епизоде биполарног поремећаја, дисфоричног поремећаја касне лутеалне фазе (предменструални синдром), паничног поремећаја, посттрауматског стресног поремећаја, опсесивно-компулзивног поремећаја и социјалне фобије. Сматра се да сви делују инхибирањем поновног преузимања серотонина од стране пресинаптичких терминала. Иако сви SSRI имају више сличности него разлика и изгледа да имају исти механизам деловања, разликују се по нежељеним ефектима, интеракцијама лекова и фармакокинетици. Недостатак ефекта једног антидепресива у овој групи не искључује ефикасност другог. Међутим, многе смернице препоручују прелазак на антидепресив из друге фармаколошке групе у случају неуспеха.
Флуоксетин. Флуоксетин је један од најчешће коришћених антидепресива данас. Његово увођење 1988. године довело је до значајних промена у пракси лечења депресије. Флуоксетин је тренутно одобрен за употребу код велике депресије, опсесивно-компулзивног поремећаја и булимије. Поред тога, према контролисаним студијама, ефикасан је код бројних других афективних и анксиозних поремећаја, укључујући дисфорични поремећај касне лутеалне фазе (предменструални синдром) и панични поремећај.
За разлику од ТЦА, који имају прилично стрму криву доза-ефекат за депресију, флуоксетин има равну криву доза-ефекат у опсегу од 5 до 80 мг/дан. Одређене тешкоће у тумачењу ове везе повезане су са дугим периодом полуелиминације флуоксетина и његовог примарног метаболита норфлуоксетина, који је такође способан да инхибира поновни преузимање серотонина. За флуоксетин, то је 1-3 дана (на почетку лечења) и 4-6 дана (уз дуготрајну употребу). Период полуелиминације норфлуоксетина, без обзира на трајање употребе, је 4-16 дана.
Плацебо контролисана испитивања и упоредне студије са другим антидепресивима, у којима је учествовало хиљаде пацијената са депресијом, доследно су показале предности флуоксетина. Флуоксетин не изазива нежељене ефекте из кардиоваскуларног система, тако да је безбеднији од ТЦА. Флуоксетин нема клинички значајан ефекат на М-холинергичке рецепторе, хистаминске Х1 рецепторе, алфа1-адренергичке рецепторе, као и серотонин 5-ХТ1 и 5-ХТ2 рецепторе, што објашњава повољнији спектар нежељених ефеката у поређењу са ТЦА. Најчешћи нежељени ефекти флуоксетина укључују главобољу, раздражљивост, несаницу, поспаност, анксиозност и тремор. Акатизија (осећај унутрашњег немира који се смањује са моторичком активношћу) и дистонија, које се често јављају приликом узимања неуролептика, ретке су. Нежељени ефекти из гастроинтестиналног тракта су чести: мучнина, дијареја, сува уста, анорексија, диспепсија. Након што је лек уведен у праксу, испоставило се да не изазива мучнину тако често као што је то забележено у студијама регистрације. Поред тога, мучнина се може смањити ако се лек узима током или после оброка, а почетна доза се смањује код пацијената који су посебно осетљиви на њега. По правилу, мучнина је пролазна.
Напротив, учесталост сексуалне дисфункције у регистрационим студијама била је нижа него што се испоставило у пракси. То може бити због чињенице да у раним студијама пацијенти нису питани о таквим поремећајима. ССРИ могу изазвати одложени почетак оргазма или аноргазмију, смањен либидо. Предложене су разне мере за исправљање овог нежељеног ефекта: смањење дозе, паузе од лекова (за лекове са релативно кратким полуживотом) и додатна примена буспирона, јохимбина, амантадина, ципрохептадина или бупропиона.
Препоручена почетна доза флуоксетина је 20 мг/дан, мада пацијенти који су преосетљиви на његове нежељене ефекте могу почети са нижом дозом. Код многих пацијената са депресијом или дистимијом, доза од 20 мг/дан обнавља еутимију, али другим пацијентима су потребне веће дозе. Дозу треба титрирати веома споро, јер се стабилно стање након сваког повећања дозе успоставља након 40-80 дана. Ако се антидепресивни ефекат смањи током дуготрајне терапије SSRI, често се може појачати повећањем или смањењем дозе. Веће дозе флуоксетина су често потребне за лечење опсесивно-компулзивног поремећаја него за велику депресију.
Сертралин. Био је други SSRI који је коришћен у Сједињеним Државама за лечење депресије. Такође је одобрен за лечење опсесивно-компулзивног поремећаја и паничног поремећаја. Сертралин се не метаболише у активна једињења са терапеутским ефектима.
Сертралин се показао ефикасним код велике депресије у бројним клиничким испитивањима. Мала студија је открила да је сертралин ефикаснији од флувоксамина у спречавању понављајућих епизода депресије. Већа студија је открила да је сертралин у просечној дози од 139,6 ± 58,5 мг/дан еквивалентан имипрамину у дози од 198,8 ± 91,2 мг/дан у лечењу дистимије.
Најчешћи нежељени ефекти сертралина су гастроинтестинални поремећаји као што су мучнина, дијареја и диспепсија. Поред тога, често изазива тремор, вртоглавицу, несаницу, поспаност, знојење, сува уста и сексуалну дисфункцију.
Препоручује се да лечење започне дозом од 50 мг/дан. Међутим, многи пацијенти боље подносе нижи почетни режим дозирања: 25 мг/дан током 4 дана, затим 50 мг/дан током 5 дана, а затим 100 мг/дан. У контролисаној, слепој студији са флексибилном дозом код пацијената са депресијом, просечна ефикасна доза је прешла 100 мг/дан, при чему је многим пацијентима била потребна доза у распону од 100 до 200 мг/дан.
Пароксетин. У САД се користи за лечење депресије од 1993. Касније су регистроване и друге индикације: опсесивно-компулзивни и панични поремећаји. Ефикасност пароксетина код велике депресије убедљиво је доказана у серији двоструко слепих, плацебо контролисаних студија. Поређење ефикасности различитих доза код велике депресије показало је да пароксетин има равну криву доза-ефекат - у распону доза од 20 до 50 мг/дан. Међутим, код неких пацијената, повећање дозе доводи до повећања ефекта. Упоредне студије код амбулантних пацијената показале су да пароксетин није инфериорнији по ефикасности од имипрамина, кломипрамина, нефазодона и флуоксетина. Две упоредне студије спроведене у болничком окружењу показале су да пароксетин није инфериорнији по ефикасности од имипрамина и амитриптилина. Међутим, у другој упоредној студији спроведеној у болничком окружењу, пароксетин је био инфериорнији од кломипрамина по ефикасности. У свим упоредним студијама, пароксетин је изазвао мање нежељених ефеката од ТЦА. У 12-месечној студији, продужени ефекат пароксетина био је упоредив са ефектом имипрамина, али су ТЦА имали двоструко већи број повлачења због неподношљивих нежељених ефеката него пароксетин.
Најчешћи нежељени ефекти пароксетина су мучнина, сува уста, главобоља, астенија, затвор, вртоглавица, несаница, дијареја и сексуална дисфункција. Треба напоменути да је главобоља била веома честа и код пацијената који су узимали плацебо. Као и код других ССРИ, мучнина током лечења пароксетином може се смањити узимањем лека током или после оброка. Код већине пацијената, мучнина је пролазна. Препоручена почетна доза пароксетина је 20 мг/дан. Код пацијената који су посебно осетљиви на његове нежељене ефекте, боље је започети лечење са нижом дозом од 10 мг/дан, а након 4 дана може се повећати на 20 мг/дан. Контролисана клиничка испитивања су показала да је минимална ефикасна доза 20 мг/дан. Ако је потребна већа доза, она се повећава у интервалима од 1 недеље.
Флувоксамин. У Сједињеним Државама се користи за лечење опсесивно-компулзивног поремећаја. Али као и други SSRI, флувоксамин је ефикасан и код велике депресије. Терапеутска доза се обично креће од 100 до 250 мг/дан.
Венлафаксин. Инхибира поновно преузимање и серотонина и норепинефрина. Према неким подацима, дисфункција и норадренергичког и серотонергичког система је важна у патогенези депресије. Венлафаксин утиче на оба ова система, али је лишен нежељених ефеката карактеристичних за ТЦА и не захтева ограничења у узимању других лекова и исхрани, као што то чине МАО инхибитори. У том смислу, венлафаксин има низ јединствених својстава која га разликују од других антидепресива. За разлику од ССРИ, при лечењу депресије венлафаксином, крива доза-ефекат је линеарна, као и код ТЦА.
Амбулантна испитивања су показала да је венлафаксин једнако ефикасан као имипрамин и тразодон. Клиничка студија спроведена у болничком окружењу показала је да је венлафаксин (у просечној дози од 200 мг/дан) био ефикаснији од флуоксетина (у просечној дози од 40 мг/дан) након 4 и 6 недеља терапије. Једна студија је показала да венлафаксин може бити користан код депресије отпорне на лечење. У овој студији, депресија је сматрана отпорном на лечење ако:
- три различита антидепресива, чије је дејство појачано адјувансима, или
- ЕКТ и два различита антидепресива са адјувансима. У 12. недељи терапије венлафаксином, приближно 20% пацијената је показало или потпуни одговор (скор на Хамилтоновој скали за процену депресије < 9) или делимичан одговор (смањење резултата на Хамилтоновој скали за процену депресије за најмање 50%).
Спектар нежељених ефеката венлафаксина је сличан оном код ССРИ, а најчешћи су астенија, знојење, мучнина, затвор, анорексија, повраћање, поспаност, сува уста, вртоглавица, раздражљивост, анксиозност, тремор, поремећај акомодације, поремећај ејакулације/оргазма и смањена потенција код мушкараца. Клиничко искуство са леком показало је да се сексуална дисфункција може јавити и код жена. Многи од ових нежељених ефеката, посебно мучнина, могу се минимизирати започињањем лечења нижом дозом него што је препоручено у упутству за лек. Многи пацијенти добро подносе венлафаксин ако је почетна доза 18,75 мг (пола таблете од 37,5 мг) два пута дневно. Након 6 дана, доза се повећава на 37,5 мг два пута дневно. Ефективна доза венлафаксина креће се од 75 до 375 мг/дан.
Венлафаксин у облику са продуженим ослобађањем (ефексор XR) сада је доступан у облику капсула које садрже 37,5 мг, 75 мг и 150 мг активне супстанце. Лечење овим леком започиње дозом од 37,5 мг/дан, која се повећава на 75 мг/дан након једне недеље. Ефективни распон дозе у овом случају је вероватно исти као и код регуларног облика венлафаксина, иако је венлафаксин XR тестиран у клиничким испитивањима у дозама до 225 мг/дан. Облик са продуженим ослобађањем изазива мање нежељених ефеката од регуларног облика венлафаксина.
Нефазодон (Серзоне) је антидепресив сличан тразодону по својој хемијској структури. Нефазодон је слаб инхибитор поновног преузимања серотонина и норепинефрина и антагонист серотонин 5-HT2 рецептора. Поред тога, нефазодон блокира алфа1-адренергичке рецепторе, чиме изазива ортостатску хипотензију. Изгледа да нефазодон нема клинички значајан ефекат на алфа1- и бета-адренергичке рецепторе, М-холинергичке рецепторе, 5-HT1A рецепторе, допаминске рецепторе и GABA рецепторе. Нефазодон се метаболише у бројна активна једињења, укључујући хидроксинефазодон (који је по својим фармаколошким својствима сличан матичном једињењу), метахлорофенилпиперазин (мЦПП), који је агонист 5-HT, β- и 5-HT1C рецептора и антагонист 5-HT2- и 5-HT3 рецептора, и метаболит триазолдиона, чија су својства слабо схваћена. Концентрације нефазодона у плазми достижу стабилно стање у року од 4-5 дана, при чему се нефазодон и хидроксинефазодон акумулирају до концентрација 2-4 пута већих од оних које се примећују након једне дозе лека. Узимање нефазодона са храном успорава његову апсорпцију, што резултира смањењем вршних концентрација у плазми за 20%.
У Сједињеним Државама, нефазодон је добио одобрење ФДА као лек за лечење велике депресије. Његова ефикасност код велике депресије доказана је у плацебо контролисаним студијама. Просечна терапијска доза за лечење велике депресије је 400-600 мг/дан, подељена у две дозе. Амбулантно лечење се препоручује почети дозом од 50 мг 2 пута дневно, а затим се повећава сваких 4-7 дана.
Најчешћи нежељени ефекти нефазодона укључују: поспаност, сува уста, мучнину, вртоглавицу, затвор, астенију, конфузију и поремећај акомодације.
Нефазодон инхибира активност цитохрома П450 3А и може да интерагује са лековима који су супстрати овог ензима. Поред тога, он интерагује са оним лековима који се везују за протеине плазме. Стога, произвођачи не препоручују комбиновање нефазодона са терфенадином (селдан), астемизолом (гисманал), цисапридом (пропулсид). Када се узима истовремено са дигоксином код младих мушкараца, нефазодон повећава своју максималну и минималну концентрацију за 29 и 27%, респективно, док се површина испод криве концентрација-време (AUC) повећава за 15%. Триазол (халцион) и алпразолам (ксанакс) треба комбиновати са нефазодоном са опрезом, јер инхибирају метаболизам бензодиазепина. МАО инхибитори се не могу комбиновати са нефазодоном. Приликом преласка са МАО инхибитора на нефазодон (или обрнуто), потребан је прилично дуг период испирања. Нефазодон је доступан у таблетама од 100 мг, 150 мг, 200 мг и 250 мг.
Миртазапин (Ремерон) је тетрациклични антидепресив са пиперазин-азепинском структуром. Терапеутски ефекат миртазапина објашњава се појачавањем норадренергичке и серотонергичке трансмисије у централном нервном систему. У једном експерименту је показано да миртазапин блокира алфа1-адренергичке рецепторе, што доводи до повећања ослобађања норепинефрина и серотонина из нервних завршетака. Поред тога, миртазапин је антагонист 5-HT2- и 5-HT3-рецептора, али не делује на 5-HT1A- и 5-HT1B-рецепторе. Блокада хистаминских H1-рецептора је вероватно узрок израженог седативног ефекта који се јавља при узимању нижих доза лека. Ортостатска хипотензија се примећује релативно ретко и може бити последица умереног алфа-адренергичког блокирајућег ефекта лека на периферији.
Максималне концентрације миртазапина у плазми достижу се 2-4 сата након примене. Полуживот је 20-40 сати. Миртазапин се метаболише деметилацијом и хидроксилацијом, након чега следи коњугација глукуронида. Хидроксилација се посредује изоензимима 1А2 и 2Д6 цитохрома П450, док изоензим 3А катализује стварање N-десметил и N-оксид метаболита. Постоји линеарна веза између дозе и концентрације лека у плазми у распону доза од 15 до 80 мг/дан. Средње време полуживота миртазапина је дуже код жена (37 сати) него код мушкараца (26 сати), иако клинички значај ове разлике није утврђен.
Ефикасност миртазапина код велике депресије је доказана у четири плацебо контролисане студије код одраслих амбулантних пацијената. Просечна ефикасна доза у овим студијама кретала се од 21 до 32 мг/дан. Најчешћи нежељени ефекти миртазапина укључују поспаност, повећан апетит, повећање телесне тежине и вртоглавицу. Петнаест процената пацијената који су узимали миртазапин доживели су повећање холестерола за више од 20% након оброка (у поређењу са нормалном вредности). У студијама регистрације, два од 2.796 пацијената су развила агранулоцитозу, а трећи пацијент је развио неутропенију. Мартазапин не треба комбиновати са МАО инхибиторима, а потребан је прилично дуг период испирања при преласку са њега на МАО инхибиторе (или обрнуто). Нема података о клинички значајним интеракцијама миртазапина са системом цитохрома П450, и ово питање није довољно проучено.
Миртазапин је доступан у таблетама од 15 мг и 30 мг. Почетна доза је обично 15 мг/дан, затим се повећава сваких 7-14 дана. Ако се поспаност примети при дози од 7,5-15 мг/дан, она често нестаје након повећања дозе на 30-45 мг/дан. Код старијих особа, као и у случајевима болести јетре и бубрега, дозу миртазапина треба смањити.
Фармакокинетика и интеракције лекова
Антидепресиви нове генерације значајно се разликују по трајању периода полуелиминације (варира од неколико сати до неколико дана) и степену везивања за протеине плазме.
Могућност интеракција лекова између антидепресива нове генерације и других лекова привлачи све већу пажњу. Међутим, још увек нема довољно информација о клиничком значају и учесталости интеракција између ових лекова. Две врсте интеракција лекова су посебно честе код антидепресива: истискивање других лекова из везивања за протеине плазме и инхибиција цитохрома П450. Индукција ензима цитохрома П450 антидепресивима је ређа. У плазми, лекови се неспецифично везују првенствено за албумин или киселе алфа1-гликопротеине. Када се супстанца истисне из везивања за протеине, концентрација активног лека се повећава, што може довести до повећаног ефекта при истој дози. Постоји још више података о интеракцијама лекова које настају услед инхибиције ензима цитохрома П450.
Интеракције лекова треба узети у обзир када се терапеутски или нежељени ефекти јаве при нижој дози од уобичајене. Неке интеракције лекова нису клинички очигледне и остају непримећене док не изазову озбиљне компликације. На крају крајева, фармакокинетске интеракције доводе до фармакодинамичких резултата.
Клинички значај инхибиције цитохрома П450 зависи од бројних фактора. Фактори ризика за интеракције лекова укључују узимање великог броја различитих лекова, оштећену функцију бубрега и јетре и старост. Фактори ризика такође укључују узимање активних инхибитора цитохрома П450 као што су кинидин и кетоконазол. Свест о могућим интеракцијама лекова и њихово пажљиво праћење је оптимална тактика за побољшање исхода лечења и смањење вероватноће нежељених ефеката.
Пажња!
Да бисте поједноставили перцепцију информација, ова упутства за употребу дроге "Депресија - Лекови (антидепресиви)" су преведена и представљена у посебном облику на основу званичних упутстава за медицинску употребу лека. Пре употребе прочитајте примедбу која је долазила директно на лек.
Опис обезбеђен у информативне сврхе и није водич за самоделивање. Потреба за овим леком, сврху режима лечења, метода и доза лека одређује само лекар који присуствује. Само-лек је опасан за ваше здравље.