Циклофосфан

Циклофосфамид је цитостатик који припада хемијској категорији оксазафосфорина. Процес активације циклофосфамида се спроводи микрозомалним ензимима унутар ћелија јетре, где се он претвара у метаболички елемент 4-хидрокси-циклофосфамид.

Цитотоксични ефекат лека се у великој мери заснива на интеракцији дезоксирибонуклеинске киселине са њеним алкилним метаболичким компонентама. Као резултат тога, хемијске унакрсне везе између ланаца ДНК су поремећене. То доводи до успоравања Г2 фазе ћелијског циклуса. [ 1 ]

Индикације Циклофосфан

Користи се у случају следећих поремећаја и патологија:

• карцином плућа, јајника или дојке, лимфосарком, НХЛ и Хоџкинов лимфом, остеогени сарком, ретикулосарком, мултипли мијелом, АЛЛ, хронична лимфоцитна леукемија, ендотелни мијелом, нефробластом и тестикуларни семином;
• спречавање развоја одбацивања у вези са трансплантацијом;
• Системски лупус еритематозуса (СЛЕ), реуматоидни артритис, мултипла склероза и нефротски синдром (као имуносупресив).

Образац за издавање

Лековита супстанца се ослобађа у облику лиофилизата за ињекције - унутар бочица од 0,2 г. Кутија садржи 1 такву бочицу.

Фармакокинетика

Циклофосфамид се скоро потпуно апсорбује у цревима. Једнократном употребом лека, током периода од 24 сата, долази до значајног смањења његових индикатора и вредности његових деривата у крви. [ 2 ]

Просечно време полураспада је 7 сати (код одраслих) и 4 сата (код деце). Излучивање циклофосфамида са његовим метаболичким елементима се остварује углавном путем бубрега.

Дозирање и администрација

Терапија циклофосфамидом може се спроводити само под надзором искусног онколога. Величина дозе се бира појединачно, лек се примењује малом брзином од стране лекара који присуствује - интравенозно кроз капалицу.

Дозни режими наведени у наставку се користе за монотерапију. У случају комбинације са другим цитостатицима, потребно је смањење дозе или продужење интервала између поступака лечења.

Величине доза за монотерапију:

• приликом спровођења интермитентне терапије, потребно је примењивати 10-15 мг/кг лека у интервалима од 2-5 дана;
• у случају континуираног лечења, лек се користи свакодневно у дози од 3-6 мг/кг;
• У току лечења са паузама, када се користе високе дозе, дозе од 20-40 мг/кг се користе у интервалима од 3-4 недеље.

Користите Циклофосфан током трудноће

Циклофосфамид је забрањен током трудноће. У присуству строгих индикација, абортус се може прописати у првом тромесечју.

Лек се излучује у мајчино млеко, због чега дојење треба избегавати током лечења.

Контраиндикације

Међу контраиндикацијама:

• тешка нетолеранција повезана са циклофосфамидом;
• тешка дисфункција коштане сржи (посебно код људи који су прошли радиотерапију или користили цитотоксичне лекове);
• циститис;
• кашњење у мокрењу;
• инфекција у активном облику.

Последице Циклофосфан

Главни нежељени ефекти:

• Инфективне инфекције: често са тешким супресијом активности коштане сржи, развија се агранулоцитна грозница, а појављују се и секундарне инфекције сличне упали плућа, које затим напредују до сепсе. Ретко, такве лезије доводе до смрти;
• имуни поремећаји: повремено се јављају симптоми нетолеранције, који укључују осип, бронхијални спазам, грозницу, тахикардију, вруће таласе, диспнеју, оток и нагли пад крвног притиска. Изоловане анафилактоидне манифестације могу напредовати до развоја анафилаксије;
• Проблеми са лимфом и хематопоезом: У зависности од величине порције, могу се развити различити типови супресије коштане сржи: леукопенија, неутро- и тромбоцитопенија са повећаном вероватноћом анемије и крварења. Треба узети у обзир да се код тешке супресије функције коштане сржи јављају секундарне инфекције и агранулоцитна грозница. Током 1. и 2. недеље лечења примећује се минималан број тромбоцита са леукоцитима. Регенерација коштане сржи се одвија прилично брзо, а састав крви се обично стабилизује у року од 20 дана. Развој анемије се примећује тек након неколико узастопних терапијских курсева. Најтежа супресија активности коштане сржи очекује се код особа које су непосредно пре употребе циклофосфамида подвргнуте хемотерапији или радиотерапији, као и код особа са бубрежном инсуфицијенцијом;
• поремећаји у функционисању нервног система: неуротоксични симптоми, парестезија, полинеуропатија, поремећаји укуса, неуропатски бол и конвулзије се јављају спорадично;
• Гастроинтестинални поремећаји: најчешће се јављају мучнина и повраћање (то су симптоми зависни од дозе). Понекад се могу јавити дијареја, анорексија, затвор и запаљење слузокоже (од стоматитиса до улцерације). Могу се јавити активни панкреатитис, хеморагични колитис и гастроинтестинално крварење. Повремено се могу јавити поремећаји функције јетре (повећани нивои алкалне фосфатазе, трансаминаза, ГГТ и билирубина). Облитерирајући ендофлебитис крвних судова јетре примећен је код неких пацијената који су узимали велике дозе циклофосфамида у комбинацији са бусулфаном или зрачењем тела током алогене трансплантације коштане сржи. Доприносећи фактори укључују дисфункцију јетре и употребу хепатотоксичних супстанци у комбинацији са курсевима хемотерапије у великим дозама. Енцефалопатија јетре примећена је у изолованим случајевима;
• Урогенитални поремећаји: метаболички елементи лека који улазе у урин доводе до промена повезаних са бешиком. Хеморагични циститис и микрохематурија зависе од дозе и најчешће се развијају приликом употребе овог лека (у тим случајевима, његову употребу треба прекинути). Циститис се јавља често. Понекад се примећује крварење, склероза или оток зидова бешике и интерстицијална упала. Уношење великих порција понекад узрокује бубрежну дисфункцију. Употреба уромитексана или пијење великих количина течности може значајно смањити учесталост и интензитет уротоксичних негативних знакова. Постоје информације о појави хеморагичног циститиса који доводи до смрти. Могу се развити токсична нефропатија и бубрежна инсуфицијенција у активном или хроничном облику. Ретко се примећују поремећаји сперматогенезе (олиго- и азооспермија) или овулације, смањен ниво естрогена и развој аменореје;
• лезије повезане са протоком крви: кардиотоксичност се развија са следећим симптомима: појава слабих флуктуација крвног притиска, промене у ЕКГ очитавањима, аритмија и секундарна кардиомиопатија са погоршањем функције леве коморе и развојем срчане инсуфицијенције. Клиничке манифестације кардиотоксичности укључују нападе ангине или торакалгију. Једнократна ињекција лека изазива атријалну фибрилацију или вентрикуларну фибрилацију, перикардитис, миокардитис, инфаркт или чак срчани застој;
• респираторни поремећаји: најчешће се развијају кашаљ, бронхијални спазам и диспнеја. Повремено се јављају плућни ендофлебитис облитерирајућег типа, плућна емболија, едем или хипертензија, пнеумонитис или интерстицијална пнеумонија. Постоје докази о развоју РДС синдрома и тешке респираторне инсуфицијенције која доводи до смрти;
• бенигни и малигни тумори: постоји повећана вероватноћа секундарних неоплазми и њихових прекурсора. Повећава се ризик од развоја карцинома урогениталног система и мијелодиспластичних поремећаја, који понекад прелазе у активну леукемију. Тестирање на животињама је показало да употреба уромитексана значајно смањује вероватноћу развоја карцинома бешике;
• лезије у епидермису и знаци алергије: фокална алопеција (може доћи до потпуне ћелавости) је реверзибилна и јавља се прилично често. Постоје извештаји о дерматитису, поремећајима епидермалне пигментације на стопалима и рукама и еритродизестији. Ретко се јављају СЈС, ТЕН, шок и грозница;
• проблеми који утичу на метаболичке процесе и хормонски систем: повремено се примећују дехидрација, Пархонов синдром, хипонатремија и нормотензивни хипералдостеронизам;
• поремећаји вида: може се развити коњунктивитис, смањен вид и оток капака;
• лезије које погађају крвне судове: тромбоемболија, периферна исхемија, хемолитички синдром и DIC синдром (хемотерапија лековима повећава учесталост ових поремећаја);
• Системске манифестације: грозница, малаксалост и астенија су изузетно честе код људи са онкологијом. Ретко се у подручју ињекције појављују еритем, упала или флебитис.

Примена у комбинацији са другим лековима који сузбијају процесе хематопоезе често захтева прилагођавање дозе. Потребно је користити одговарајуће табеле за промену порција цитотоксичних лекова.

Прекомерна доза

Не постоје антидоти за циклофосфамид, па га треба користити са изузетним опрезом. Лек се излучује током дијализе. Интоксикација резултира дозо-зависном супресијом коштане сржи и леукопенијом. Потребно је пажљиво пратити вредности крвних анализа, као и опште стање пацијента. Уколико се развије тромбоцитопенија, потребно је надокнадити губитак тромбоцита.

Интеракције са другим лековима

Употреба у комбинацији са антидијабетичким лековима појачава њихов терапеутски ефекат.

Комбинација са индиректним антикоагулансима узрокује кршење антикоагулантне активности крви.

Примена циклофосфамида заједно са алопуринолом појачава мијелотоксичност.

Употреба у комбинацији са цитарабином, даунорубицином и доксорубицином може довести до кардиотоксичних ефеката.

Прописивање лека заједно са имуносупресивима повећава вероватноћу развоја секундарних тумора и инфекција.

Комбинација лека са ловастатином повећава ризик од некрозе мишића, као и акутне бубрежне инсуфицијенције.

Услови складиштења

Циклофосфамид треба чувати на месту које није доступно деци. Индикатори температуре - не више од 10 °C.

Рок трајања

Циклофосфамид се може користити у периоду од 36 месеци од датума производње терапијске супстанце.

Аналоги

Аналоги лека су Рибомустин, Ендоксан и Леукеран са Алкераном, као и Холоксан и Ифосфамид.

Рецензије

Циклофосфамид генерално добија позитивне критике као лек који је ефикасан у лечењу системског васкулитиса.