Черногубов-Елерс-Данлосов синдром (хипереластична кожа): узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Черногубов-Елерс-Данлосов синдром (син. хипереластична кожа) је хетерогена група наследних болести везивног ткива које карактерише низ заједничких клиничких знакова и сличних морфолошких промена. Главне клиничке манифестације су прекомерна пластичност коже, повећана покретљивост зглобова, честе сублуксације, повећана рањивост коже, крхкост крвних судова са развојем хеморагија, хематома код најмање трауме.

Овај синдром обухвата 10 типова болести, који се разликују по наслеђивању, генетском дефекту и клиничкој слици: I - класични тешки; II - благи; III - бенигни хипермобилни; IV - екхимотични (генски локус 2q31); V - X-везани рецесивни; VI окуларни (генски локус 1p36.3-p36.2); VII - конгенитална мултипла артрохалаза - генски локус 7q22.10; VIII - са пародонтозом; IX - искључен из класификације Черногубов-Елерс-Данлосовог синдрома, означен као X-везана варијанта млаке коже; X - дисфибронектинемијски; XI - фамилијарна нестабилност зглобова. Код неких облика болести, сумња се или се идентификује примарни биохемијски дефект: код типа I - смањена активност фибробласта, повећана синтеза протеогликана од стране њих, могуће одсуство ензима који контролишу нормалну синтезу колагена; код типа IV - недовољна производња колагена типа III; код типа VI - недостатак лизил хидроксилазе; код типа VII - патолошка промена у конверзији проколагена типа I у колаген; код типа IX - недостатак лизил хидроксилазе због поремећеног метаболизма бакра; код типа X - патолошка функција плазма фибронектина. Могућ поремећај односа хијалуронске киселине/протеогликана са значајним повећањем садржаја хијалуронске киселине. Повећано крварење се објашњава променама у колагену васкуларног система и поремећеним функционалним стањем тромбоцита.

Патоморфологија. Хистолошка слика свих врста Черногубов-Елерс-Данлосовог синдрома је слична. Главни хистолошки знак је истањивање дермиса. Истовремено, колагенска влакна изгледају нормално и не губе своја тинкторијална својства. Број еластичних влакана је релативно повећан. Број крвних судова је понекад повећан, а њихови лумени су проширени, са кластерима фибробласта и хистиоцита око њих.

Синдром типа I - класични тешки - је најчешћи, чини до 43% свих случајева. Сви горе наведени знаци болести су добро изражени, али посебно хипереластичност коже. Растегљивост коже је повећана за 100-150% у поређењу са нормом. Тип наслеђивања је аутозомно доминантан, мада су описани и случајеви рецесивног наслеђивања. Повећана покретљивост зглобова је генерализована, често се развијају мишићно-скелетни деформитети, карактеристични су ожиљци на месту повреде, посебно приметни на челу, лактовима, коленима и скочним зглобовима. Примећује се изражена рањивост коже са склоношћу ка крварењу, лоше зарастање рана. Срећу се поткожни тумороподобни елементи, углавном у пределу потколенице, псеудотумори слични молускуму и проширене вене. Код трудница са овом болешћу, превремени порођај је чест као последица руптуре мембрана.

Патоморфологија. Изражено је истанчавање дермиса (приближно за половину). Величине снопова колагенских влакана су неуједначене, њихова оријентација је поремећена због лабавог распореда влакана у сноповима, њихова рефракција у пропуштеној светлости је смањена. Скенирајућа електронска микроскопија открила је поремећај њихове оријентације, испреплетаност попут филца, губитак компактности структуре, задебљање. Трансмисиона микроскопија открила је повећање просечног пречника колагенских влакана, неуједначеност величине и облика фибрила у попречним пресецима, присуство појединачних џиновских фибрила, понекад подељених на појединачне микрофибриле. Влакна су често увијена дуж осе, али је нормална периодичност очувана. Дистрофичне промене у фибробластима се примећују у виду смањења њихове величине, броја цитоплазматских израслина, слабог развоја ендоплазматског ретикулума и вакуолизације цитоплазме. Такве промене у колагенским влакнима узрокују прекомерну растегљивост коже. Верује се да до поремећаја структуре фибрила долази у фази њихове агрегације и формирања унакрсних веза, што може бити последица и поремећаја ензимске регулације синтезе фибрина и промена у саставу компоненти главне супстанце дермиса које модулирају синтезу.

Синдром типа II - такозвани благи тип, карактеришу исти знаци као и тешки тип, али знатно мање изражени. Растегљивост коже је повећана за само 30% у поређењу са нормом. Повећана покретљивост се може приметити само у зглобовима руку и стопала, формирање ожиљака и склоност ка крварењу су слабо изражени.

Патоморфологија. Дебљина дермиса је близу нормалне. Скенирајућа електронска микроскопија је открила смањење дебљине колагенских влакана, а трансмисиона микроскопија присуство значајног броја колагенских влакана са поломљеним крајевима, иако њихова структура делује нормално, детектовани су појединачни фибрили великог пречника.

Синдром типа III - бенигна хипермобилност, такође се наслеђује аутозомно доминантно. Главна клиничка карактеристика је повећана покретљивост зглобова, која је генерализована („човек змија“), због чега су честе ортопедске компликације и деформације скелета. Хипереластичност коже је слабо изражена, формирање ожиљака, као и повећана крхкост крвних судова, изражени су минимално.

Патоморфологија. Хистолошка слика коже је блиска нормалној, електронском микроскопијом су откривене промене сличне онима код типа I и II синдрома, али изражене у мањој мери - одсутна су џиновска колагенска влакна, а фибриларне промене се ретко налазе.

Приказани подаци указују на сличност клиничких и морфолошких параметара прва три типа Черногубов-Елерс-Данлосовог синдрома, што нам омогућава да се сложимо са мишљењем о њиховој заједничкој природи.

Синдром типа IV је екхимотични, најређи и најтежи. Утврђено је да је овај тип генетски хетероген, описане су и доминантно и рецесивно наслеђене варијанте. Кожне манифестације су сличне код свих варијанти. Хипереластичност коже може бити минимална. Изглед пацијента је карактеристичан: фине црте лица, велике очи, танак нос, рано формирање бора на лицу и удовима (акрогерија). Кожа је танка и бледа са провидним поткожним судовима, мекана и баршунаста на додир, приметно атрофична на рукама. Танки, пигментисани ожиљци су видљиви у пределу коштаних избочина, што разликује овај тип синдрома од других. Прекомерна покретљивост зглобова је ограничена на прсте. Главни клинички знак овог типа је склоност ка крварењу. Пацијенти лако развијају екхимозе, често опсежне при најмањој повреди, а хематоми се спонтано формирају, посебно на удовима и у унутрашњим органима. У неким случајевима се примећују руптуре великих крвних судова, укључујући аорту. Понекад се код пацијената открију херније дигестивног тракта, пролапс ректума, спонтане руптуре шупљих органа.

Компликован ток је типичнији за рецесивну варијанту синдрома, доминантна је мање тешка. Због могућности компликација попут руптура аорте и шупљих органа, које се обично јављају у трећој деценији живота и доводе до смрти, неопходне су благовремене генетске консултације и антенатална дијагностика ове болести.

Патоморфологија. Дебљина коже код типа IV овог синдрома је смањена за 2/3. Електронско-микроскопским прегледом је откривено да су снопови колагенских влакана мањи од нормалних и фрагментирани. Дебљина колагенских фибрила је неуједначена, често мања од нормалне, са великим бројем фибрила пречника 60 nm. У главној супстанци дермиса налазе се кластери финозрних и влакнастих супстанци, протеогликана. Оштро проширени ендоплазматски ретикулум фибробласта садржи финозрне супстанце. Приликом проучавања електрофоретским и пептидним методама анализе коришћењем цепања колагена бром цијанидом, утврђено је да кожа пацијената са колагеном типа III садржи знатно мање количине у поређењу са нормом. Оштећење коже и зглобова повезано је углавном са смањењем садржаја колагена типа I, који је нормално доминантан у њима. Посебност Черногубов-Елерс-Данлосовог синдрома типа IV повезана је са дефектом колагена типа III, чији је садржај, у односу на колаген типа I, у крвним судовима и органима дигестивног тракта знатно већи него у кожи.

Синдром типа V - X-везани рецесивни, карактерише се израженијом хипереластичношћу коже у поређењу са другим типовима, док је хипермобилност зглобова блага. Тенденција ка стварању екхимозе и крхкост коже су умерено изражене.

Патоморфологија. Електронско-микроскопски преглед коже показао је сличност промена са онима код синдрома типа I. Биохемијски, у једном случају је откривен дефект лизин оксидазе - ензима који учествује у агрегацији колагенских микрофибрила и формирању унакрсних веза које уједињују микрофибриле и колагенске фибриле ван ћелије. У другим случајевима, овај дефект није откривен.

Синдром типа VI је очног карактера и наслеђује се аутозомно рецесивно. Овај тип карактерише хипереластичност коже, склоност ка крварењу, покретљивост зглобова и низак раст пацијената. Обично су присутни скелетни деформитети попут клупског стопала, тешке кифосколиозе и мишићне слабости. Дефект у структури везивног ткива очију доводи до миопије, кератоконуса, микрокорнеје, глаукома, одвајања мрежњаче, крхкости склере и рожњаче са могућношћу њихове руптуре. Откривена је недовољна производња хидроксилизина, а претпоставља се дефект или мутација лизин хидроксилазе, ензима који хидроксилише лизин у интрацелуларној фази биосинтезе колагена током формирања троструке спирале из полипептидних про-а-ланаца. Описано је истовремено смањење односа колагена типова III и I, што указује на хетерогеност синдрома типа VI.

Синдром типа VII - конгенитална мултипла артрохалаза, наслеђује се аутозомно рецесивно и аутозомно доминантно. Главна клиничка манифестација је хипермобилност зглобова са честим хабитуалним дислокацијама, што га приближава синдрому типа III. Акумулација проколагена је изражена у дермису. Утврђен је дефект проколаген пептидазе - ензима који цепа терминалне пептиде протофибрила које луче фибробласти током формирања микрофибрила.

Синдром типа VIII - са тешком пародонтозом, наслеђује се аутозомно доминантно, мада постоји и индикација аутозомно рецесивног типа наслеђивања. Кожа је крхка, умерена хипермобилност зглобова, блага хиперекстензибилност и повећано крварење коже, примећују се промене на кожи типа липоидне некробиозе, тешка пародонтоза са раним губитком зуба.

Синдром типа X се наслеђује аутозомно рецесивно. Клинички се јавља умерена хипереластичност и повећана покретљивост зглобова, тракаста атрофија коже (стрије). Откривена је повреда агрегације тромбоцита повезана са квантитативним или квалитативним дефектом фибронектина, могуће његових а-гранула садржаних у тромбоцитима.

Синдром типа XI се наслеђује аутозомно доминантно, клинички се карактерише рекурентним ишчашењима зглобова, углавном ишчашењима рамена, честе су ишчашења пателе, а ређе се примећује конгенитална ишчашења кука. Кожни симптоми су слабо изражени. Бихемијски дефект се састоји у кршењу функције плазма фибронектина.

Хистогенеза. Клиничке манифестације Черногубов-Елерс-Данлосовог синдрома заснивају се на поремећају структуре колагенских фибрила. Способност влакана да се истежу повезана је са формирањем ковалентних унакрсних веза између микрофибрила и такође зависи од величине и интегритета снопова влакана. Морфолошки поремећаји се манифестују цепањењем појединачних фибрила, неравномерношћу њиховог пречника и променама густине фибрила у влакнима. Дефект у формирању унакрсних веза очигледно је присутан код свих типова синдрома. Њихово формирање је завршна фаза биосинтезе колагена, а дефект у било којој карици у биосинтези може довести до формирања дефектних влакана. Неки дефекти су већ познати - недостатак лизин оксидазе код типа V, лизин хидроксилазе - код VI, проколаген пептидазе - код VII. Метаболички поремећаји нису увек повезани са дефектима ензима биосинтезе колагена; могу бити узроковани факторима микроокружења, чији одређени састав обезбеђује нормалну биосинтезу.

Манифестације синдрома су веома разноврсне и није увек могуће клинички утврдити врсту синдрома. Клиничка варијабилност је очигледно повезана са хетерогеношћу колагена. Тако је код синдрома типа IV откривена недовољна производња колагена типа III, а код типова IV откривене су морфолошке промене у колагену типа I. Биохемијско и морфолошко одређивање других типова колагена (тренутно се разликује 7 различитих типова) код Черно-Губов-Елерс-Данлосовог синдрома није спроведено.