Епидермолиза булоза: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Конгенитална булозна епидермолиза (син. хередитарни пемфигус) је хетерогена група генетски одређених болести, међу којима постоје и доминантно и рецесивно наслеђени облици. Тако се једноставна булозна епидермолиза наслеђује аутозомно доминантно, идентификоване су мутације у генима који кодирају експресију кератина 5 (12q) и 14 (17q), могућ је аутозомно рецесиван тип преноса; дистрофична варијанта Кокејн-Турена је аутозомно доминантна, мутација у гену за колаген типа VII, хромозом 3p21; рецесивна дистрофична булозна епидермолиза наслеђује се аутозомно рецесивно, мутација у гену за колаген типа VII, хромозом 3p; гранична булозна епидермолиза наслеђује се аутозомно рецесивно, претпоставља се мутација у једном од три гена који кодирају компоненте протеина ламинин-5; Конгенитална булозна епидермолиза инверса наслеђује се аугзомно рецесивно.

Заједничко за све облике болести је рани почетак клиничких манифестација (од рођења или првих дана живота) у облику пликова на месту најмање механичке повреде (притиска и трења) коже. На основу таквог клиничког знака као што је присуство или одсуство ожиљака на местима резолуције пликова, конгенитална булозна епидермолиза се дели на две групе: једноставне и дистрофичне, или, према предлогу Р. Пирсона (1962), на ожиљну и неожиљну булозну епидермолизу.

Патоморфологија различитих група болести је слична. Постоје субепидермални пликови, блага инфламаторна реакција у дермису. Субепидермална локација пликова може се открити само у свежим (неколико сати) елементима или у биопсијама коже добијеним након трења. Код старијих елемената, пликови се налазе интраепидермално због епидермалне регенерације, па је хистолошка дијагноза тешка. Преглед биопсија под светлосним микроскопом са нормалним бојењем даје само приближну дијагнозу, индикацију да је ова болест булозна епидермолиза. Употреба хистохемијских метода за бојење базалне мембране епидермиса омогућава нам да прецизније одредимо локализацију пликова - изнад или испод базалне мембране. Клинички, ова подела одговара једноставној булозној епидермолизи са супрабазалном локацијом пликова и дистрофичној - са његовом суббазалном локализацијом. Међутим, дијагностичке грешке нису ретке чак ни при коришћењу хистохемијских метода. Тако је у 8 случајева једноставне булозне епидермолизе које су описали Л.Х. Бухбиндер и др. (1986), хистолошка слика одговарала дистрофичној булозној епидермолизи.

Тек увођење електронско-микроскопског испитивања у праксу омогућило је разјашњење механизма и локације формирања пликова, као и детаљније проучавање морфолошких поремећаја код различитих облика болести. Према подацима електронске микроскопије, ова болест је подељена у три групе: епидермолитичку, ако се пликови формирају на нивоу базалних епителних ћелија; граничну, ако се пликови налазе на нивоу ламине луцидум базалне мембране, и дермолитичку, ако се пликови формирају између ламине денсе базалне мембране и дермиса. Узимајући у обзир клиничку слику и тип наслеђивања, у свакој групи се разликује још неколико облика, што значајно проширује класификацију. Имунофлуоресцентне методе које се користе за дијагнозу конгениталне булозне епидермолизе заснивају се на селективној локализацији структурних компоненти базалне мембране - булозног пемфигоидног антигена (БПА) и ламинина у ламини луцидум, колагена типа IV и КФ-1 антигена у ламини денси, АФ-1 и АФ-2 у сидреним фибрилима, ЛДА-1 антигена у ламини денси базалне мембране и подручју испод ње. Дакле, код директне имунофлуоресцентне реакције у случајевима једноставне булозне епидермолизе, када до цепање долази изнад базалне мембране, сви антигени се налазе у основи мехура, код граничних облика цепање се дешава у зони ламине луцидум базалне мембране, стога је БПА локализован у капи мехура, ламинин - у његовој основи или капи, колаген типа IV и ЛДА-1 - у основи мехура, а код дистрофичног облика булозне епидермолизе сви антигени се налазе у капи мехура. Од биохемијских метода за дијагностиковање булозне епидермолизе, тренутно се користи само одређивање колагеназе, јер је утврђено да је њена количина повећана у кожи код граничних и рецесивних дистрофичних облика и непромењена код једноставне и доминантне дистрофичне булозне епидермолизе.

Епидермолитичка (интраепидермална) група булозне епидермолизе обухвата најчешћи облик - једноставну булозну епидермолизу Кебнер, наслеђену аутозомно доминантно. Пликови на кожи се појављују од рођења или у првим данима живота на најтрауматизованијим подручјима (шаке, стопала, колена, лактови), а затим се шире на друга подручја. Једнокоморни су и различитих величина. Након отварања пликова, зарастање се одвија брзо и без ожиљака. Пликови се често појављују на повишеним спољашњим температурама, па се погоршање јавља у пролеће и лето, често праћено хиперхидрозом. Слузокоже су често укључене у процес. Понекад се примећује побољшање током пубертета. Описана је комбинација са палмарно-плантарном кератодермом и њен развој након решавања пликова.

Електронско-микроскопски преглед открива цитолизу базалних епителних ћелија. Њихови тонофиламенти у неким случајевима формирају кластере у облику грудвица, чешће око једра или близу хемидесмозома, што доводи до отказа ћелијског цитоскелета и цитолизе при најмањој повреди. Кров насталог мехура представљају уништене базалне епителне ћелије, а базу остаци њихове цитоплазме. Истовремено, хемидесмозоми, базална мембрана, сидрени фибрили и колагенска влакна испод ње остају нетакнути. Дефект тонофиламента подсећа на онај код булозне конгениталне ихтиоформне еритродерме, али се разликује по локацији измењених епителних ћелија. Хистогенеза овог облика булозне епидермолизе није довољно проучена.

Најблажи облик једноставне булозне епидермолизе је Вебер-Кокејнов синдром, наслеђен аутозомно доминантним путем. У овом облику, пликови се јављају од рођења или у раном узрасту, али су локализовани на рукама и стопалима и јављају се углавном у топлој сезони, често у комбинацији са различитим ектодермалним дисплазијама: делимичним одсуством зуба, дифузном алопецијом, аномалијама нокатних плоча.

Испитујући ултраструктуру коже у лезијама, Е. Ханеке и И. Антон-Лампрехт (1982) су открили да се цитолиза базалних епителних ћелија одвија без промена тонофиламента. Љускаве епителне ћелије су велике, садрже снопове тонофиламента уместо кератина, а њихова појава је могуће повезана са оштећењем базалних епителних ћелија, које не умиру већ се даље развијају. Код поновљених повреда, такве ћелије подлежу цитолизи.

Претпоставља се да је узрок цитолизе генетски одређена, температурно зависна лабилност геластог стања цитосола, као и цитолитички ензими, иако лизозоми у епителним ћелијама имају нормалну структуру.

Херпетиформна једноставна булозна епидермолиза Даулинг-Мире, наслеђује се аутозомно доминантно, карактерише се тешким током, јавља се од рођења или од првих дана живота. Клинички се карактерише развојем груписаних генерализованих пликова херпетиформног типа са израженом инфламаторном реакцијом. Зарастање жаришта се одвија од центра ка периферији, пигментација и милиуми остају на њиховом месту. Често се јављају лезије ноктију, слузокоже уста и једњака, зубне аномалије, палмарно-плантарне кератозе. Код неких пацијената, поновљено формирање пликова доводи до флексибилних контрактура.

Хистолошки преглед коже код Даулинг-Мирове једноставног булозног епидермолизе херпетиформис открива велики број еозинофилних гранулоцита у дермалном инфилтрату и шупљини мехура, што ову болест чини сличном херпетиформном дерматитису. Имуноморфолошке и електронско-микроскопске студије су од одлучујућег значаја у дијагностици. Подаци електронско-микроскопије за овај облик булозне епидермолизе мало се разликују од оних који су већ описани за једноставну булозну епидермолизу Кебнер.

Описани су случајеви рецесивног наслеђивања једноставне булозне епидермолизе. МАМ Салих и др. (1985) називају рецесивну једноставну булозну епидермолизу смртоносном због њеног тешког тока, често са фаталним исходом. Клиничка слика код пацијената које су они описали мало се разликује од оне код једноставне булозне епидермолизе Кебнера. Болест је компликована анемијом; смртни исход вероватно настаје услед асфиксије одвојене слузокоже из захваћених подручја ждрела и једњака и сепсиса. У случају који су описали К.М. Ниеми и др. (1988), на местима осипа појавили су се атрофични ожиљци, примећена је анодонција, анонихија и мишићна дистрофија. У свим случајевима рецесивног наслеђивања једноставне булозне епидермолизе, цитолиза базалних епителних ћелија је откривена електронском микроскопијом.

Група једноставних булозних епидермолиза такође укључује булозну епидермолизу Огнеа, код које се, поред пликовастих осипа, примећују вишеструке хеморагије и онихогрифозе, и булозну епидермолизу са пегавом пигментацијом. Пигментација постоји од рођења, у узрасту од 2-3 године појављују се фокална палмарно-плантарна кератодерма и брадавичаста кератоза на кожи колена, код одраслих се решавају све манифестације кератозе, на чијим местима остаје блага еластоза и атрофија коже.

Основа граничне групе конгениталних булозних епидермолиза је најтежи облик - летална генерализована булозна епидермолиза Херлица, наслеђена аутозомно рецесивно. Дете се рађа са бројним пликовима насталим као резултат трења током проласка кроз порођајни канал. Могу се појавити и у првим сатима дететовог живота. Омиљена локализација лезија су врхови прстију, труп, потколенице, задњица, слузокожа усне дупље, где се примећују бројне ерозије. Црева су често захваћена. Везикуларни осип се брзо шири. Зарастање ерозија на месту отворених пликова одвија се споро, док се ожиљци не развијају, али се јавља површинска атрофија коже. Већина пацијената умире у првим месецима живота. Најчешћи узрок смрти је акутна сепса. Преживели имају опсежне лезије коже, слузокоже усне дупље, дигестивног тракта, гранулације око уста, дистрофичне промене на нокатним плочама, укључујући онихолизу са периунгуалним ерозијама прекривеним корама, након чијег зарастања се развија анонихија. Примећују се промене на зубима: повећање њихове величине, промена боје, рани каријес, глеђ је често одсутна на сталним зубима. Летална епидермолиза се разликује од дистрофичне булозне епидермолизе по оштећењу шака само у пределу терминалних фаланги, одсуству примарног формирања ожиљака (искључујући случајеве секундарне инфекције), улцеративним лезијама које постоје од рођења, срастању прстију и формирању синехија, као и реткости милија.

За хистолошки преглед треба узети биопсију ивице мехура, али се може користити и ексфолијирани епидермис свежих мехура, што је посебно важно приликом спровођења морфолошке студије коже новорођенчади. У овом случају, одвајање епидермиса од дермиса се дешава на нивоу ламине луцидум базалне мембране епидермиса, која се налази између базалних епителних ћелија и густе плоче базалне мембране. На овом месту су оштећени сидрени тонофиламенти. Хемидесмозоми за које су причвршћени су одсутни у зони мехура. У другим областима се примећује њихова реткост и хипоплазија; дискови за причвршћивање у цитоплазми базалних епителних ћелија су очувани, а густи дискови који се налазе екстрацелуларно су одсутни. Поклопац мехура је непромењених ћелијских мембрана базалних епителних ћелија, а дно је густа плоча базалне мембране епидермиса. У дермису се примећују едем и мање дистрофичне промене у колагенским влакнима папиларног слоја. Десмозомална хипоплазија је универзални структурни дефект који се развија не само у подручју формирања мехура, већ и на непромењеној кожи, што омогућава антенаталну дијагнозу ове болести.

У групи граничне булозне епидермолизе разликују се и бенигна генерализована атрофична булозна епидермолиза, локализована атрофична, инверзна и прогресивна булозна епидермолиза, које се од леталног типа разликују по природи тока и локацији осипа. Код свих врста граничне булозне епидермолизе, хистолошке промене су исте. Електронско-микроскопским прегледом је откривено да су код нелеталних облика делимично очувани густи дискови хемидесмозома, хемидесмозоми су ретки.

Дермолитичка група обухвата доминантне и рецесивне варијанте дистрофичне булозне епидермолизе.

Дистрофична булозна епидермолиза Кокејн-Турена се наслеђује аутозомно доминантно, пликови се јављају од рођења или у раном детињству, ретко касније, локализовани углавном на кожи екстремитета и чела. На местима пликова развијају се атрофични ожиљци и милиуми. Пацијенти имају лезије слузокоже усне дупље, једњака, ждрела, гркљана, кератозе дланова и табана, фоликуларна кератоза, дистрофија зуба, ноктију (до анокихије), проређивање косе, могућа је генерализована хипертрихоза. Од рецесивног облика се разликује мање тешким оштећењем унутрашњих органа, очију и углавном одсуством грубих ожиљака који доводе до сакаћења.

Дистрофична бела папулоидна булозна епидермолиза Пасинија се такође наслеђује аутозомно доминантно, карактерише се присуством малих белих папула, густих, боје слоноваче, округлих или овалних, благо подигнутих са благо валовитом површином, наглашеним фоликуларним узорком, добро разграничених од околног ткива. Папуле су локализоване чешће на трупу, у лумбалној регији и на раменима, без обзира на везикуларне осипе, обично се јављају у адолесценцији.

Патоморфологија. Код дистрофичне булозне епидермолизе Кокејн-Турена, мехур се налази испод епидермиса, његов покривач је благо истањен епидермис са хиперкератозом без значајнијих промена у Малпигијевом слоју. У дермису у пределу мехура примећују се мали периваскуларни инфилтрати лимфоцитне природе са примесом хистиоцита и еозинофилних гранулоцита. Карактеристично је одсуство еластичних влакана у папиларном и неким деловима ретикуларног слоја дермиса. Електронско-микроскопски преглед открива у пределу мехура и у непромењеној кожи близу мехура код оба облика доминантне булозне епидермолизе реткост и промене у структури сидрених фибрила, што се изражава у њиховом истањивању, скраћивању и губитку попречне пругастости (рудиментарни облици). Код Пасинијеве беле папулоидне епидермолизе, сличне промене су пронађене на клинички здравој кожи, у областима где се пликови никада нису појавили, а код Кокејн-Туренове дистрофичне булозне епидермолизе, сидрене фибриле су биле нормалне или разређене у овим областима, њихов број се није разликовао од норме или је био смањен. Међутим, њихово одсуство је описано у једном случају. У оба облика, феномени колагенолизе нису откривени у дермису.

Рецесивни облици дистрофичне булозне епидермолизе спадају међу најтеже генодерматозе. Карактерише их екстензивно формирање пликова након чега следи појава дубоких, слабо зарастајућих ерозија и ожиљака на њиховом месту.

Дистрофична булозна епидермолиза Халопеа-Сименса је најтежи облик у овој групи. Клиничка слика се манифестује од рођења, карактерише се генерализованим осипом пликова, често са хеморагичним садржајем, који се могу налазити на било ком делу коже, али најчешће у пределу шака и стопала, лактних и коленских зглобова. Пликови настају при најмањој механичкој повреди, а када зарасту, формирају се милиуми и опсежни ожиљци. Цикатрицијалне промене могу се приметити у раном детињству на слузокожи дигестивног и генитоуринарног тракта. У борби против ожиљака, формирају се контрактуре, срастање прстију, сакаћење терминалних фаланги са њиховом потпуном фиксацијом. Након њихове хируршке корекције, често се јављају рецидиви. Лезије оралне слузокоже праћене су развојем микростома, скраћивањем френулума језика, срастањем слузокоже језика и образа. Лезије једњака компликоване су стриктурама и стенозама, што узрокује опструкцију. Веома озбиљна компликација је развој канцерогених тумора на ожиљцима, понекад вишеструких. Такође се примећују коштане лезије (акроостеолиза, остеопороза, дистрофија костију шака и стопала) и одложени развој хрскавице. Често се примећују зубне абнормалности, анонихија, ћелавост, лезије ока (кератитис, коњунктивитис, синблефарон, ектропион), успоравање раста, анемија и кожне инфекције.

Патоморфологија. Главни морфолошки знаци рецесивне дистрофичне булозне епидермолизе су промене у сидреним фибрилима и колагенским влакнима горњег дермиса. Базална мембрана остаје нетакнута и формира кров мехура. Одсуство сидрених фибрила у лезији и у споља непромењеној кожи приметили су Р.А. Бригаман и Ц.Е. Вилер (1975), њихову рудиментарност у незахваћеној кожи - И. Хашимото и др. (1976). Колагена влакна у пределу мехура имају нејасне контуре или су одсутна (колагенолиза). Фокално растварање колагена се јавља током формирања мехура. Истовремено, повећава се фагоцитна активност у дермису, примећује се фагоцитоза појединачних колагенских влакана великог пречника, која су део снопова међу влакнима нормалног пречника.

Хистогенеза. Постоје два гледишта о хистогенези промена код рецесивне булозне епидермолизе: према једном од њих, процес се заснива на примарном дефекту сидрених фибрила, другом - развој колагенолизе је примаран. Прву претпоставку поткрепљује присуство патологије сидрених фибрила у споља непромењеној кожи, где нема колагенолизе. Другу поткрепљују подаци о појави жаришта колагенолизе са интактним сидреним фибрилима у почетној фази формирања пликова током трења, као и подаци о њиховом очувању у експлантату коже култивисаном са екстрактом дермиса пацијента са рецесивном булозном епидермолизом. Претпоставка Р. Пирсона (1962) о присуству колагенолизе код овог облика булозне епидермолизе потврђена је детекцијом повећане активности колагеназе, а затим и подацима о прекомерној производњи биохемијски и имунолошки измењене колагеназе од стране фибробласта. Неки аутори сматрају да је повећање активности колагеназе секундарно. Треба напоменути да је формирање пликова код рецесивне булозне епидермолизе повезано не само са процесима колагенолизе, већ и са дејством других ензима. Дакле, садржај пацијентовог пликова индукује формирање субепидермалних пликова у нормалној кожи здраве особе. Очигледно је да пликови садрже супстанце које доводе до одвајања епидермиса од дермиса. Активност колагеназе и неутралне протеазе је повећана у кожи и течности пликова. Формирање пликова је такође индуковано фибробластним фактором који луче модификовани фибробласти.

Инверзни облик рецесивне дистрофичне булозне епидермолизе Хеде-Дајл је други најчешћи. Пликови почињу да се формирају у детињству. За разлику од претходног облика, претежно су захваћени набори врата, доњег дела стомака и леђа, формирају се атрофични ожиљци, а стање се побољшава са годинама. Ожиљци пликова у усној дупљи доводе до ограничене покретљивости језика, а у једњаку - до стриктура. Нема промена на ноктима на рукама (нокти на ногама су обично дистрофични), оштећења зуба, милија или срастања прстију. Често се развијају ерозије рожњаче и рекурентни трауматски кератитис, што може бити једина или главна манифестација болести у раном детињству. Оштећење ока је мање тешко него код дистрофичне булозне епидермолизе Халопе-Сименс. Инверзни облик је по клиничкој слици сличан граничној леталној булозној епидермолизи Херлица, али резултати електронско-микроскопског прегледа одговарају онима који се примећују код рецесивне булозне епидермолизе Халопе-Сименс.

Поред горе наведених облика, описан је и мање тежак генерализовани облик, код кога су клиничке манифестације сличне онима код Халопеау-Сименс облика, али су мање изражене, и локализовани облик, код кога је осип ограничен на подручја највеће трауме (шаке, стопала, колена и лактови). Електронском микроскопијом је откривено смањење броја сидрених фибрила и промена њихове структуре у лезијама, као и на различитим местима непромењене коже, што подсећа на електронско-микроскопску слику код дистрофичне беле папулоидне булозне епидермолизе Пазинија.

Дакле, сви облици дистрофичне булозне епидермолизе су хистогенетски повезани.

Стечена булозна епидермолиза је аутоимуна болест коже и слузокоже, коју карактерише стварање пликова и доводи до повећане рањивости коже.

Стечена булозна епидермолиза обично се развија код одраслих. Булозне лезије се изненада јављају на здравој кожи или могу бити узроковане мањом траумом. Лезије су болне и доводе до ожиљака. Дланови и табани су често захваћени, што доводи до инвалидитета. Понекад могу бити захваћене слузокоже очију, уста или гениталија, а такође су захваћени и гркљан и једњак. За дијагнозу је неопходна биопсија коже. Лезије слабо реагују на глукокортикоиде. Умерени облици болести могу се лечити колхицином, али тежи облици захтевају циклоспорин или имуноглобулин.

[ 1 ], [ 2 ]