Баретов једњак - Узроци

Последњих година, учесталост Баретовог једњака је у порасту, како због повећања броја пацијената, тако и због шире употребе езофагоскопије у прегледу са циљаним биопсијама и хистолошким прегледом биопсијског материјала. Мушки пол, дуготрајна гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), велике величине киле езофагеалног отвора дијафрагме често се сматрају факторима ризика за развој Баретовог једњака, а често су повезани и са високим степеном дисплазије. Баретов једњак се може јавити код пацијената старости од 20 до 80 година, са најчешћом појавом између 47 и 66 година, а код оних који пате од ГЕРБ-а - од једне до 26 година. Такође је примећено да се Баретов једњак чешће јавља код мушкараца. Према неким подацима, Баретов једњак се развија у 20-80% случајева код пацијената са ГЕРБ-ом са рефлуксним езофагитисом услед продуженог рефлукса киселине, а вероватноћа његове појаве расте са повећањем старости пацијената (чешће после 40 година) и трајањем ГЕРБ-а. Према другим подацима, Баретов једњак се јавља само у 1% случајева код пацијената који пате од ГЕРБ-а (са односом мушкараца и жена од 2:1). Нажалост, не постоје тачни подаци о учесталости Баретовог једњака и накнадном развоју аденокарцинома једњака због различитих разлога (езофагоскопија се не изводи увек, укључујући биопсију сумњивих подручја на патолошка оштећења слузокоже једњака, поред тога, пацијенти са ГЕРБ-ом се не консултују увек са лекаром, чак ни они којима се препоручује динамичко посматрање итд.)

Међу етиолошким факторима Баретовог једњака, одређена улога се даје погоршању квалитета живота, злоупотреби пушења, честој конзумацији алкохола (чак и умереној конзумацији пива), ефектима разних лекова који оштећују стратифицирани сквамозни епител једњака (посебно током хемотерапије циклофосфамидом, 5-флуороурацилом), гастроезофагеалном рефлуксу. Нису пронађене разлике у утицају пушења и конзумирања алкохола на развој Баретовог једњака, као ни између пацијената са Баретовим једњаком и пацијената са ГЕРБ-ом у фази рефлуксног езофагитиса. Међутим, према нашим запажањима, пацијентима са ГЕРБ-ом је и даље препоручљиво да се уздрже од пијења алкохолних пића, посебно оних јачине испод 20 степени, која значајно и током дужег временског периода повећавају стварање киселине у желуцу у поређењу са јачим алкохолним пићима.

Периодично се разматра питање могуће везе између повећаног индекса телесне масе (ИТМ) или његовог одсуства код пацијената са ГЕРБ-ом, укључујући и оне компликоване Баретовим једњаком. Једно гледиште: повећан ИТМ не утиче на учесталост типичних симптома рефлукса, само код младих људи повећање ИТМ може се сматрати фактором ризика за развој Баретовог једњака, према другом мишљењу, повећање обима струка код пацијената са ГЕРБ-ом утиче на развој Баретовог једњака. Такође се тврди да је повећање висине код људи фактор ризика за развој Баретовог једњака.

Метаплазија је перзистентна трансформација једног ткива у друго, различито од првог по својој структури и функцији, уз очување његове основне врсте. Оштећење слузокоже једњака садржајем рефлуксног ДХЕ, првенствено киселином, жучним киселинама и панкреасним ензимима, доприноси развоју „хемијског“ гастритиса на патолошки измењеном епителу терминалног дела једњака, што се манифестује дистрофичним и инфламаторним променама слузокоже, укључујући појаву цревне и/или желудачне метаплазије. Сматра се да пацијенти са Баретовим једњаком имају више предуслова за развој гастритиса повезаног са дејством жучи него пацијенти са неусложњеним ГЕРБ-ом или неулцеративном (функционалном) диспепсијом. Присуство „хемијског“ гастритиса може допринети развоју цревне метаплазије и дисплазије епитела слузокоже једњака.

Појава метаплазије је последица сталног утицаја агресивних супстанци (хлороводонична киселина, пепсин, жучне киселине и панкреатични ензими) које оштећују зреле ћелије езофагеалног епитела уз истовремену стимулацију искривљене диференцијације незрелих, пролиферирајућих ћелија. У суштини, у одређеној фази, цревна метаплазија је очигледно адаптивна реакција људског тела, која подстиче формирање цилиндричног епитела, који има већу отпорност на оштећење епитела агресивним факторима. Међутим, патогенетски механизам који узрокује појаву метаплазије у Баретовом једњаку није потпуно јасан.

Развој цревне метаплазије је могућ не само проксимално, већ и директно у подручју З-линије, и таква цревна метаплазија, према неким истраживачима, не треба да се сматра преканцерозом. Потребно је запамтити да је развој рака једњака могућ и без појаве Баретове метаплазије.

Дисплазија се најчешће сматра најпознатијим знаком претходних неопластичних промена у слузокожи Баретовог једњака, па чак и од стране неких истраживача - као неопластична лезија цилиндарног епитела ограниченог базалном мембраном, и, сходно томе, фактор који претходи малигној трансформацији. Дисплазија и развој рака код пацијената са Баретовим једњаком обично су повезани са интестиналном метаплазијом. Међутим, откривање дисплазије у Баретовом једњаку објашњава се, пре свега, варијабилношћу у преваленцији дисплазије.

Приликом прегледа пацијената са Баретовим једњаком, дисплазија ниског степена се открива у 4,7% случајева, а дисплазија високог степена у 2,5%. Нажалост, не постоје поуздани подаци о стопи преживљавања пацијената са Баретовим једњаком након лечења. Познато је да се дисплазија не трансформише увек у рак и чак може доживети „обрнути“ развој, односно нестанак. Ниво (тежина) дисплазије може се утврдити само хистолошким прегледом биопсијског материјала. Приликом процене биопсијског материјала, често је тешко разликовати дисплазију високог степена од карцинома in situ. Потоњи термин се све више користи у пракси због могуће забуне са интрамукозним карциномом. Познате су значајне разлике у тумачењу дисплазије код Баретовог једњака на основу хистолошког прегледа биопсија. Стога је препоручљиво да се биопсијски материјали независно процењују од стране два различита патолога.

Оштећење једњака се повећава по интензитету и обиму у присуству рефлукса који садрже киселину, жуч и панкреасне ензиме. Под утицајем жучних соли, активира се циклооксигеназа-2 (COX-2), чија супресија код лабораторијских пацова доводи до смањења ризика од развоја рака. Код пацијената са дисплазијом и раком утврђено је повећање нивоа супресије COX-2.

Развој ГЕРБ-а, укључујући и појаву Баретовог једњака, у великој мери је повезан са неравнотежом између утицаја различитих агресивних фактора на слузокожу и стања заштитних фактора слузокоже. Заштитни фактори укључују механичко чишћење (нормална перисталтичка активност и тонус грудног дела једњака), нормално хемијско чишћење (оптимална производња пљувачке и бикарбоната, који имају неутралишући биолошки ефекат), отпорност слузокоже једњака, нормалну покретљивост једњака, желуца и дванаестопалачног црева, као и „антирефлуксну баријеру“ једњако-желудачног споја и доњег једњаког сфинктера. Заједно са доњим једњаког сфинктером, угао Хиса и крура једњаког отвора дијафрагме директно су укључени у формирање „закључавајуће“ баријере.

Рефлукс киселине у једњак се обично сматра главним фактором, који под одређеним условима може бити најагресивнији, узрокујући оштећење првенствено епитела слузокоже терминалног дела једњака. У принципу, појава ДГЕ рефлукса је могућа и код здравих људи (физиолошки чин који се чешће јавља током дана, углавном након обилног оброка и „гасотворних“ напитака, а ређе ноћу), и код болесних људи код којих је време рефлукса, током којег је ниво pH у једњаку мањи од 4, више од 5% укупног времена интраезофагеалне pH-метрије. Општеприхваћено је да је у доњој трећини једњака pH, према интраезофагеалној pH-метрији, нормално 6,0; појава рефлукса киселине је могућа при pH мањем од 4 или алкалног (жучног) рефлукса - при pH већем од 7,0.

Рефлукс жучи у једњак се све више сматра једним од значајних фактора који леже у основи неуспеха терапије лековима за ГЕРБ компликован Баретовим једњаком, засноване само на употреби инхибитора протонске пумпе у лечењу пацијената. Према нашим запажањима, дуготрајно и континуирано лечење пацијената инхибиторима протонске пумпе доводи до смањења лучења киселине од стране паријеталних ћелија желудачне слузокоже, што ствара услове за повећање концентрације жучних киселина (у одсуству значајног разблаживања жучних киселина које луче паријеталне ћелије желудачне слузокоже киселином), што, заузврат, ствара услове за повећано патолошко дејство жучних киселина (соли) на слузокожу једњака, што доводи до појаве (прогресије) Баретовог једњака.

Интензитет патолошких промена на слузокожи антрума желуца изазваних жучом код пацијената са Баретовим једњаком је израженији код хроничног гастритиса повезаног са дејством жучи на слузокожу него код пацијената са некомпликованом ГЕРБ и код пацијената са хроничним гастритисом и неулцеративном диспепсијом, што указује на патолошку улогу жучи садржане у рефлуксату као могућег фактора у развоју цревне метаплазије и малигнитета једњака.

Испитивање патофизиолошких абнормалности мерених мотилитетом, pH, ендоскопијом и Билитек тестирањем, као и фактора повезаних са Баретовим једњаком, показало је да су жене са доказима гастроезофагеалног рефлукса (у поређењу са мушкарцима) имале значајно мање шансе да имају позитиван 24-часовни pH тест, дефект доњег езофагеалног сфинктера или хијаталну хернију; жене са гастроезофагеалним рефлуксом имале су значајно мању изложеност киселини једњака. Повећана изложеност билирубину у једњаку био је једини значајан фактор повезан са Баретовим једњаком и код мушкараца и код жена са ГЕРБ-ом. Изгледа да жене и мушкарци са Баретовим једњаком имају упоредиву тежину ДГЕ рефлукса, а женски пол не штити од развоја Баретовог једњака код пацијената са клинички евидентним ГЕРБ-ом. Изложеност билирубину у једњаку код таквих пацијената је водећи фактор у развоју Баретовог једњака, посебно код дуготрајног лечења терапијом за сузбијање киселине.

Ови подаци су донекле потврдили наша запажања о потреби да се приликом избора опције лечења пацијената са ГЕРБ-ом, укључујући и оне са Баретовим једњаком, узме у обзир ефекат жучних киселина на слузокожу једњака и, ако је потребно, да се у лечењу пацијената користе лекови који елиминишу патолошки ефекат жучних киселина (на пример, додатно прописати пацијентима неапсорбујуће антацидне лекове). Још један аргумент за овај закључак била је претходно утврђена чињеница да ниво производње киселине и код пацијената са ГЕРБ-ом и код пацијената са Баретовим једњаком није увек повишен.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Баретов једњак и хеликобактер пилори

Постоје различити подаци о учесталости Helicobacter pylori (HP) код пацијената са Баретовим једњаком, очигледно у великој мери зависни од метода за одређивање преваленције Баретовог једњака и HP, популације итд. Код пацијената који пате од ГЕРБ-а, HP се примећује у 44,2% случајева, док код Баретовог једњака - у 39,2% случајева (статистички непоуздано). Приликом поделе пацијената са Баретовим једњаком у подгрупе у зависности од одсуства дисплазије, присуства дисплазије ниског степена, дисплазије високог степена или аденокарцинома, утврђено је да је преваленција HP била значајно нижа код пацијената са Баретовом дисплазијом високог степена (14,3%) и аденокарциномом (15%) у поређењу са пацијентима у контролној групи (44,2%), пацијентима са Баретовим једњаком (35,1%) или Баретовим једњаком са дисплазијом ниског степена (36,2%, p = 0,016). Међу пацијентима са ГЕРБ-ом, високостепена Баретова дисплазија и езофагеални аденокарцином су много чешћи код пацијената који нису инфицирани ХП-ом, који очигледно игра заштитну улогу, смањујући вероватноћу развоја аденокарцинома из епитела који се сматра карактеристичним за Баретов једњак.

Већ 1998-2001. године, ова хипотеза је предложена у Централном истраживачком институту за гастроентерологију (Москва) (ЦРИГ) на основу анализе резултата студија које су утврдиле следећу чињеницу: са смањењем учесталости колонизације желудачне слузокоже од стране ХП код ГЕРБ-а, повећава се вероватноћа израженијих патолошких промена у слузокожи једњака, тј. примећује се тежи ток ГЕРБ-а. Овај став је поткрепљен чињеницом да се секундарна хиперсекреција киселине након лечења омепразолом примећује код ХП-негативних особа. Степен ове хиперсекреције корелира са нивоом повећања интрагастричног pH током лечења. Код ХП-позитивних особа, овај феномен је маскиран перзистентном инхибицијом секреције хлороводоничне киселине.

Централни истраживачки институт за гастроентерологију утврдио је да ерадикација ХП погоршава дугорочне резултате лечења пацијената са ГЕРБ-ом, што је у великој мери последица повећања нивоа лучења киселине, што је агресивни фактор. Очигледно је да ХП инфекција смањује ризик од рака једњака. Колонизација CaA-позитивним сојевима ХП може играти заштитну улогу у односу на формирање кратких и дугих сегмената Баретовог једњака, као и на њихову малигну дегенерацију, без обзира на дужину сегмента једњака.

Шта узрокује пептични чир једњака? О овом питању се у последње време није много расправљало. Раније су истраживачи помињали појаву цревне и желудачне метаплазије, која се јавља на позадини стратифицираног сквамозног епитела у завршном делу једњака, док су неки сматрали да се у подручјима желудачне метаплазије може формирати пептични чир једњака, а у подручјима цревне метаплазије, аденокарцином једњака. Неки западни истраживачи обично помињу само цревну метаплазију са присуством специјализованог цилиндричног (призматичног) епитела као фактор ризика за настанак аденокарцинома једњака, заобилазећи питање који епител заправо узрокује чир једњака.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]