Антиепилептички лекови

Хидантоини

Хидантоине карактерише присуство фенолног прстена повезаног са петочланим прстеном који се састоји од наизменичних кето и нитро група на четири угла. Супституција бочних ланаца везаних за атом азота који формира пети угао (налази се између две кето групе) има значајан утицај на фармаколошку активност једињења. Поред фенитоина, три друга хидантоина се користе као антиепилептички лекови. Први од њих, 5-етил-5-фенилхидантоин, појавио се пре фенитоина. Његови антиконвулзивни и седативни ефекти коришћени су у лечењу екстрапирамидалних поремећаја. Међутим, висока учесталост алергија на лекове ограничила је његову употребу.

Фенитоин

Фенитоин је уведен у клиничку праксу 1938. године као први неседативни антиепилептички лек. Његов антиконвулзивни ефекат је потврђен на експерименталним животињама коришћењем модела максималног електрошока. Фенитоин остаје најшире коришћени лек у Сједињеним Државама за лечење парцијалних и секундарно генерализованих напада.

Фенитоин има неколико тачака примене у ЦНС-у. Коначни ефекат је ограничавање ширења епилептичке активности са места њеног примарног настанка у можданој кори и смањење максималне епилептичке активности. Способност фенитоина да блокира нападе код експерименталних животиња током максималног електричног шока омогућава нам да предвидимо његову ефикасност код парцијалних и секундарно генерализованих напада. Истовремено, фенитоин није у стању да блокира нападе изазване пентилентетразолом, што је у корелацији са његовом неефикасношћу код апсанси.

Фенитоин блокира развој посттетаничне потенцијације, повећање активности неуронских система након високофреквентне стимулације. Посттетанична потенцијација је повезана са процесима неуронске пластичности, који су важна карактеристика ових ћелија; међутим, може учествовати и у појачавању и пропагацији епилептичних пражњења. Сматра се да фенитоин блокира посттетаничну потенцијацију спречавањем уласка калцијумових јона у неурон или повећањем рефракторног периода неуронских натријумових канала. Потоњи ефекат изгледа да је кључан за дејство фенитоина, јер је показано да ублажава продужена високофреквентна пражњења у неколико неуронских система.

Иако фенитоин не утиче на амплитуду или конфигурацију појединачних акционих потенцијала, он смањује брзину којом неурони генеришу акционе потенцијале као одговор на кратке периоде деполаризујуће стимулације. Овај ефекат је последица блокаде натријумових канала у неуронима, јавља се само у деполаризованим ћелијама и блокира га хиперполаризација. Дакле, механизам деловања фенитоина вероватно укључује стабилизацију неактивног стања неуронских натријумових канала. Овај ефекат зависи од активности ћелије и не примећује се код неурона који нису класификовани као они који се брзо пражне.

Фенитоин такође инхибира синаптички пренос инхибирањем ослобађања неких неуротрансмитера, вероватно блокирањем калцијумових канала Л-типа у пресинаптичким нервним завршецима. У терапијским концентрацијама, фенитоин такође утиче на регулаторне системе калцијума у можданим ћелијама које користе калмодулин.

Фенитоин остаје популаран лек за лечење парцијалних и секундарно генерализованих напада, упркос чињеници да изазива разне нежељене ефекте који се могу поделити на зависне од дозе, идиосинкратичне и хроничне.

Токсични ефекти зависни од дозе повезани су првенствено са дејством фенитоина на централни нервни систем и вероватно се објашњавају његовом способношћу да блокира брзо пражњење неурона. Многе ћелије у мозгу нормално се пражне у брзим налетима импулса и стога су осетљиве на дејство фенитоина при његовој терапијској концентрацији у крви. Дакле, вестибуларна језгра, која реагују на брзе промене равнотеже и држања, представљају пример таквог система. Дејство фенитоина на ове ћелије може објаснити развој атаксије. Пошто се окуломоторни центри у понсу такође састоје од брзо пражњених неурона који одржавају ексцентрични правац погледа упркос отпору еластичних сила орбита, слабљење брзих пражњења у овом систему доводи до појаве нистагмуса. Поспаност, конфузија и вртоглавица су други нежељени ефекти фенитоина зависни од дозе. Ови нежељени ефекти могу се приметити при терапијским концентрацијама лека у крви (10-20 μг/мл), па чак и при нижим концентрацијама (код пацијената преосетљивих на ове нежељене ефекте или који истовремено узимају неколико лекова). Атаксија, дизартрија, поспаност, конфузија и нистагмус се јављају чешће ако се концентрација лека у крви повећа на 20-40 μг/мл. Веома високе концентрације у крви (обично изнад 40 μг/мл) изазивају тешку енцефалопатију са развојем офталмоплегије, понекад и коматозне свести.

Екстрапирамидалне компликације са фенитоином су ретке, иако могу бити тешке. Могу се јавити у облику дистоније, хореоатетозе, тремора или астериксуса. Такви ефекти могу бити идиосинкратични или зависни од дозе, јер смањење дозе понекад доводи до регресије хиперкинезе.

Посебна пажња је посвећена ефектима фенитоина на когнитивне функције. Иако је општеприхваћено да он у мањој мери нарушава когнитивне функције од барбитурата, постоји неслагање око тога да ли у већој мери нарушава когнитивне функције од карбамазепина. Иако су почетни подаци ишли у корист карбамазепина, накнадне анализе су показале да при упоредивим концентрацијама у крви, ова два лека у сличној мери нарушавају когнитивне функције.

Пошто фенитоин утиче на атриовентрикуларну проводљивост и вентрикуларни аутоматизам, брза парентерална примена може изазвати срчану аритмију и хипотензију, иако су неки од ових ефеката несумњиво повезани са дејством пропилен гликола, који служи као растварач. Иако су зависни од дозе ефекти на гастроинтестинални тракт ретки, неки пацијенти доживљавају мучнину, повраћање, епигастричну нелагодност и губитак или повећање телесне тежине док узимају лек.

Најзначајнија идиосинкратична реакција на фенитоин је алергија, која се обично манифестује као осип сличан малим богињама. Озбиљније кожне компликације лека укључују ексфолијативни дерматитис, Стивенс-Џонсонов синдром и токсичну епидермалну некролизу, са инциденцом од 1 на 10.000 до 50.000. Грозница, артралгија, лимфаденопатија и синдром сличан грипу могу се јавити сами или у комбинацији са осипом. Лимфаденопатија може бити довољно тешка да покрене сумњу на лимфом.

Фенитоин се метаболише у јетри, а хепатотоксичност се може јавити и код акутне и код хроничне примене. Благо повећање аспартат аминотрансферазе (АСТ) и аланин аминотрансферазе (АЛТ) јавља се код приближно 10% пацијената. Иако су знаци холестазе са благим повећањем алкалне фосфатазе чести, повећање серумског билирубина је релативно ретко. Индукција ензима цитохрома П450 гама-глутамил транспептидазе може се јавити код субакутне или хроничне примене фенитоина, али није показатељ оштећења јетре. Одлуку о прекиду терапије фенитоином треба донети на основу клиничке слике и серијских тестова функције јетре, а не на основу мерења једног ензима.

Нежељене хематолошке реакције са фенитоином су релативно ретке, али могу бити прилично озбиљне, па чак и фаталне. Ове компликације укључују леукопенију, тромбоцитопенију, агранулоцитозу, дисеминовану интраваскуларну коагулацију и изоловану аплазију црвених крвних зрнаца. Макроцитоза и мегалобластична анемија се понекад јављају уз продужену употребу фенитоина; оне се повлаче фолном киселином. Фенитоин такође може изазвати имунолошке промене карактеристичне за лупус синдром са повећаним нивоима антинуклеарних антитела, као и интерстицијални нефритис, полиартеритис нодоса и друге манифестације имунолошке дисфункције. Ретко, фенитоин смањује ниво имуноглобулина у серуму.

Потенцијал за хроничну токсичност ограничава употребу фенитоина, при чему су козметички дефекти најзабрињавајући. Фенитоин изазива пролиферацију поткожног ткива, што доводи до задебљања коже преко корена носа, грубљег облика лица, хиперплазије гингиве (чија корекција понекад захтева ортодонтску хирургију) и раста длака на лицу и трупу. Гингивална хиперплазија се јавља код 25-50% пацијената, посебно са лошом оралном хигијеном, иако је козметички дефект приметнији код жена и деце. Пролиферација везивног ткива повремено узрокује Дипуитренову контрактуру, Пејронијеву болест и плућну фиброзу.

Фенитоин такође може изазвати полинеуропатију, која се обично манифестује губитком Ахилових рефлекса и благим успоравањем проводљивости побуђења дуж периферних нервних влакана. Клинички значајна неуропатија са развојем слабости и сензорних поремећаја ретко се јавља приликом узимања фенитоина.

Код дуготрајне употребе фенитоина, може се развити стање слично рахитису због оштећене конверзије прекурсора витамина Д у метаболички активни облик. Иако скоро половина пацијената који узимају фенитоин током неколико година развија значајне промене у густини костију и нивоу 25-хидроксихолекалциферола у серуму, преломи костију или осалгија су изузетно ретки. Ипак, неки лекари препоручују истовремено узимање витамина Д са фенитоином.

Код дуже употребе фенитоина, функција ендокриног система је често оштећена, јер се лек интензивно везује за серумске протеине, повећавајући клиренс тироидних хормона. Иако је већина пацијената еутиреоидна и има нормалне нивое тиреостимулирајућег хормона у крви, неки развијају хипотиреоидизам. Фенитоин такође може да оштети лучење инсулина код пацијената предиспонираних на дијабетес мелитус, а у екстремним случајевима може да изазове развој хипергликемије. Фенитоин такође може да повећа концентрацију АЦТХ и кортизола у крви, смањи ослобађање антидиуретичког хормона, повећа лучење лутеинизујућег хормона и побољша метаболизам тестостерона и естрадиола. Ови ефекти, као и ефекат на епилептиформне пражњења, могу утицати на физиолошке процесе који леже у основи сексуалне активности.

Церебеларна атрофија са смањењем Пуркињеових ћелија је честа код дуготрајног лечења фенитоином. Да ли је ова атрофија узрокована нападима или самим леком је предмет широке дебате. Чини се да оба фактора доприносе, јер је показано да лек изазива церебеларну атрофију код здравих паса уз дуготрајну примену. Клинички значај овог феномена остаје нејасан.

Фетални хидантоински синдром има полиморфне манифестације: расцеп усне, расцеп непца, хипертелоризам, дефекти атријалног и вентрикуларног септума, аномалије развоја скелета и ЦНС-а, хипоспадија, малформације црева, кашњење у развоју, хипоплазија прстију и кожног шара прстију, ментална ретардација. Овај синдром се исправније назива фетални антиконвулзивни синдром, јер су многа новорођенчад која пате од њега била изложена бројним антиепилептичким лековима у материци.

Фенитоин је доступан као слободна киселина или натријумова со. Најчешће коришћени облик, Дилантин, доступан је у облику капсула које садрже 30 и 100 мг фенитоин натријума. Последња доза је еквивалентна 92 мг слободне киселине. Други облици фенитоин натријума, укључујући таблете које садрже 50 мг лека (Дилантин Инфатаб) и генеричке облике лека, имају краће време полураспада од обичног Дилантина. Фенитоин је такође доступан као орална суспензија јер се добро апсорбује овим путем (време полураспада у овом случају је приближно 22 сата). Више од 95% апсорбованог фенитоина се метаболише у јетри, углавном глукуронидацијом. Фенитоин се метаболише првенствено помоћу изоензима CYP2C из породице ензима P450.

Терапеутска концентрација фенитоина у крви је обично 10-20 μг/мл. Важна карактеристика метаболизма фенитоина је његова нелинеарна кинетика: када се доза лека узетог орално повећа, линеарно повећање серумске концентрације лека се јавља у релативно уском опсегу, након чега чак и мало повећање дозе доводи до наглог повећања његовог нивоа у крви. Овај феномен је последица чињенице да јетра престаје да метаболише фенитоин брзином пропорционалном његовој концентрацији у серуму (кинетика првог реда) и почиње да га метаболише константном брзином (кинетика нултог реда). Чим ниво лека у крви достигне доњу границу терапијског опсега, даље повећање дозе треба вршити једном недељно за не више од 30 мг - како би се избегле озбиљне манифестације интоксикације.

Фенитоин се у великој мери везује за серумске протеине, посебно за албумин, при чему приближно 10% укупног лека остаје слободно. Пошто само невезани фенитоин прелази крвно-мождану баријеру, промене у везивању за серумске протеине могу утицати на ефекат лека. Ово је од посебног значаја у одређеним ситуацијама, као што су хипопротеинемија услед неухрањености или хроничне болести, и промене нивоа серумских протеина током трудноће. Иако се укупне концентрације серумског фенитоина смањују током трудноће, нивои слободног фенитоина могу остати непромењени.

Фенитоин се налази у готово свим телесним течностима, укључујући цереброспиналну течност, пљувачку (која може послужити као извор за мерење концентрације слободног фенитоина), мајчино млеко и жуч. Због своје високе растворљивости у липидима, фенитоин је концентрисан у мозгу, а његова концентрација у мозгу може бити 100-300% укупне концентрације у серуму.

Фенитоин интерагује са бројним другим лековима. Стога може утицати на апсорпцију, везивање за серумске протеине, метаболизам, фармакодинамику других лекова или бити под утицајем других лекова.

Интеракција између антиепилептичких лекова је сложена и променљива. На пример, фенобарбитал индукује ензиме јетре који метаболишу фенитоин, али истовремено истискује фенитоин из везивања за серумске протеине и такмичи се са њим за метаболизам ензима. Сходно томе, уз истовремену примену фенобарбитала, концентрација фенитоина може се повећати или смањити. Интеракција између фенитоина и карбамазепина или валпроинске киселине је такође променљива, али у већини случајева фенитоин појачава метаболизам других лекова, што захтева повећање њихове дозе. Насупрот томе, карбамазепин инхибира метаболизам фенитоина, повећавајући његову концентрацију у серуму. Интеракција између фенитоина и примидона је још сложенија. Фенитоин смањује концентрацију самог примидона у серуму, али повећава концентрацију његовог метаболита, фенобарбитала, у крви. Док фелбамат и топирамат повећавају ниво фенитоина у серуму, вигабатрин ће смањити ниво фенитоина у крви. Ове промене се обично јављају у року од 10-30%.

Фенитоин је индикован за парцијалне и секундарно генерализоване нападе, укључујући статус епилептикус. Ова листа укључује фокалне моторне, фокалне сензорне, комплексне парцијалне и секундарно генерализоване тонично-клоничне нападе. Фенитоин такође може бити користан у лечењу примарно генерализованих тонично-клоничних напада, али је обично неефикасан код апсанси, миоклоничних и атоничних напада. Код статуса епилептикус, фенитоин се може применити интравенозно у ударној дози од 18-20 мг/кг. Међутим, у овој ситуацији је пожељније применити фосфеноин, такође у ударној дози од 18-20 мг/кг. У другим ситуацијама, када се терапијска концентрација у крви мора постићи у року од 24 сата, лек се прописује орално у ударној дози од 400 мг 3 пута дневно. Ризик од гастроинтестиналних нежељених ефеката, посебно код пацијената који претходно нису лечени фенитоином, обично ограничава једнократну оралну дозу на 500 мг. У мање хитним случајевима, терапија фенитоином се започиње са 300 мг/дан (или 3-5 мг/кг). Пошто лек има полуживот од 22 сата, ова доза обезбеђује стабилно стање у року од 5-7 дана. Иако се капсуле Дилантина могу узимати једном дневно, други облици фенитоина могу захтевати дозирање два пута дневно, у зависности од разлика у биодоступности. Доза фенитоина може се повећавати за 100 мг недељно док се не постигне терапеутски ефекат или токсичност или док се не достигне препоручени терапеутски опсег од 10-20 мцг/мл. Након достизања терапеутског опсега, даља повећања дозе се спроводе одједном за не више од 30 мг како би се избегао улазак у нелинеарни део метаболичке криве и повезани ризик од изненадних токсичних ефеката. Капсуле које садрже 50 мг супстанце, када се узимају једном, обично не обезбеђују одржавање терапеутске концентрације лека током целог дана. Суспензија фенитоина за оралну примену садржи 125 мг активне супстанце у мерној кашичици од 5 милиметара и 0,6% алкохола. Такође је доступна суспензија која садржи 30 мг лека у 5 мл. Пошто је метаболизам код деце бржи него код одраслих, у овом узрасту је препоручљиво узимати лек два пута дневно.

Када се примењује интравенозно, фенитоин се не сме мешати са глукозом, што смањује његову растворљивост. Брзина примене не сме прећи 50 мг у минути. Током и након примене, треба пратити крвни притисак и срчану проводљивост како би се брзо реаговало на поремећаје срчане проводљивости или пад крвног притиска. Дневна примена фенитоина је могућа деценијама. Уз дуготрајну употребу, он остаје ефикасан и добро подношљив лек. Неки пацијенти узимају фенитоин више од 50 година. Иако лек генерално остаје ефикасан, код неких особа је примећена тахифилакса. Лек се постепено прекида током 1-3 месеца, осим ако нежељени ефекти не захтевају бржи прекид узимања лека.

Препоручује се да се лечење фенитоином започне дозом од 3-7 мг/кг дневно, најчешће 5 мг/кг/дан (код просечне одрасле особе - 300 мг/дан). Ова доза се обично прописује у 1-2 дозе. За лечење се могу користити капсуле дугог дејства које садрже 100 мг и 30 мг активне супстанце, или суспензија која садржи 125 мг или 30 мг активне супстанце у 5 мл. Приликом узимања генеричких или краткотрајних облика, дневну дозу треба прописати у 2-3 дозе. Фенитоин за парентералну примену доступан је као раствор који садржи 50 мг/мл натријум фенитоина у ампулама или бочицама од 2 мл. Натријум фенитоин за парентералну примену не треба примењивати интрамускуларно због иритирајућег дејства на ткива.

Фосфенитоин

Фосфенитоин је фосфатни естар фенитоина који је растворљивији у води од матичног једињења. Фосфенитоин се разлаже фосфатазама у плућима и крвним судовима да би се формирао фенитоин, са временом полураспада од 10 минута. Пошто је фосфенитоин растворљивији у воденим растворима од фенитоина, није му потребно присуство пропилен гликола и етаноламина за стабилизацију раствора, као што је то потребно фенитоину. Верује се да су неки од нежељених ефеката интравенозног фенитоина повезани са овим растварачима.

Фосфенитоин изазива мање бола и иритације на месту ињекције него интравенски фенитоин. Поред тога, чини се да фосфенитоин изазива мање хипотензије, абнормалног срчаног ритма и некрозе ткива када се убризгава екстраваскуларно него фенитоин. Ове предности су поткрепљене клиничким испитивањима и клиничким искуством.

Иако је молекул фосфенитоина 50% тежи од фенитоина, дозе фенитоина и фосфенитоина се сматрају еквивалентним. Стога ће примена 1000 мг фосфенитоина резултирати истом концентрацијом фенитоина у серуму као и примена 1000 мг фенитоина. Фосфенитоин се може безбедно примењивати брзином од 150 мг у минути, три пута брже од фенитоина. Ово омогућава бржу примену и повољније карактеристике везивања за протеине, што резултира тиме да нивои слободног фенитоина у крви расту једнако брзо са фосфенитоином као и са самим фенитоином. Фосфенитоин се такође може примењивати интрамускуларно.

Нежељени ефекти фосфенитоина су у суштини исти као и код фенитоина, али изгледа да су мање озбиљни. Изузетак је свраб лица, трупа или гениталија повезан са брзом применом фосфенитоина, што је вероватно последица стварања мравље киселине током метаболизма. Други важни проблеми повезани са употребом фосфенитоина су његова виша цена (у поређењу са фенитоином) и ограничена доступност. Поред тога, постоји ризик од забуне: фенитоин се може помешати са фосфенитоином, што може довести до пребрзе и потенцијално опасне интравенске примене фенитоина.

Етотоин

Етотоин се користи од 1956. године. Обично се користи у ситуацијама где је фенитоин био ефикасан, али су његови токсични ефекти онемогућили даљу употребу. Етотоин скоро никада не изазива козметичке недостатке и изазива атаксију у мањој мери од фенитоина. Недостаци етотоина укључују кратко време полураспада, што захтева узимање лека 3-4 пута дневно, и, очигледно, нижу ефикасност од фенитоина. Етотоин је доступан у таблетама од 250 и 500 мг. Његов механизам деловања је вероватно сличан фенитоину. Лечење се започиње дозом од 250 мг 4 пута дневно (1 г/дан) или заменом 100 мг фенитоина са 250-500 мг етотоина дневно. Доза етотоина може се повећати за 250-500 мг једном недељно док се не постигне ефекат или се не појаве неподношљиви нежељени ефекти. Укупна доза може достићи 2-3 г/дан. Терапеутска концентрација у серуму је обично 15-45 мцг/мл. Етотоин изазива исте нежељене ефекте као фенитоин, али је њихова вероватноћа мања. Једини релативно јединствени нежељени ефекат етотоина је изобличење визуелне перцепције, изражено као повећана јачина перципиране светлости. Гингивална хиперплазија и козметичке промене изазване фенитоином могу се повући када се фенитоин замени етотином.

Још један клинички важан хидантоин је мефенитоин, 3-метил-5-етил-5-фенилхидантоин. Терапеутски ефекат остварује активни метаболит мефенитоина, 5-фенилхилантоин, који се формира из мефенитоина деметилацијом. По својим својствима, мефенитоин је сличан хидантоинима и барбитуратима и активан је и у моделу максималног електричног шока и у моделу пентилен хетразолног напада код експерименталних животиња. Уведен 1945. године, користи се за лечење парцијалних и секундарно генерализованих напада. Мефенитоин је доступан у таблетама од 100 мг. Дневна доза се креће од 200 до 800 мг. Пошто активни метаболит мефенитоина има полуживот елиминације од приближно 3-6 дана, прописује се једном дневно. Иако је мефенитоин ефикасан код парцијалних и секундарно генерализованих напада, није лек избора због токсичности. У поређењу са фенитоином, мефенитоин је склонији изазивању осипа, лимфаденопатије, грознице, озбиљних, па чак и фаталних хематолошких компликација.

Барбитурати

Уведен у клиничку праксу 1912. године, фенобарбитал је остао најчешће коришћени антиепилептички лек већ неколико деценија. Тренутно је лек избора за неке врсте напада у земљама где су трошкови и лакоћа примене антиепилептичких лекова високи приоритети. У Сједињеним Државама, употреба фенобарбитала је опала због његових изражених седативних ефеката и негативних ефеката на когнитивне функције. Хемијски, фенобарбитал је 5-етил-5-фенилбарбитурна киселина. Због разлика у физичко-хемијским својствима, дејство различитих барбитурата се значајно разликује. Барбитурати дугог дејства (као што је фенобарбитал) су антиепилептици, док су барбитурати кратког дејства (као што су тиопентал и метохекситал) релативно неефикасни против епилептичних напада и чак могу повећати епилептиформну активност. Фенобарбитал и примидон су два барбитурата која се најчешће користе у лечењу епилепсије.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Фенобарбитал

Фенобарбитал је активан у бројним експерименталним моделима епилепсије, укључујући моделе нападаја са максималним електрошоком и пентилентетразолом. Иако студије на експерименталним моделима указују да фенобарбитал има шири спектар деловања од фенитоина и карбамазепина, клинички је фенобарбитал најкориснији код истих врста нападаја као и ови лекови, наиме, парцијалних и секундарно генерализованих нападаја.

Фенобарбитал појачава инхибиторне постсинаптичке потенцијале посредоване ГАБА рецепторима повећавајући трајање отварања хлоридних канала рецептора као одговор на ГАБА. Поред појачавања инхибиторних постсинаптичких потенцијала, фенобарбитал слаби ексцитаторни одговор на глутамат у неуронској култури, блокира брза неуронска пражњења (вероватно делујући на њихове натријумове канале) и блокира улазак калцијумових јона у неуроне у одређеним ситуацијама.

Фенобарбитал се добро апсорбује након оралне или интрамускуларне примене. Терапеутски нивои фенобарбитала у крви крећу се од 5 до 40 μг/мл, али најчешће се крећу у распону од 10 до 30 μг/мл. Приближно 45% фенобарбитала у крви везано је за серумске протеине, али само слободна фракција (55%) може да продре у мозак. Фенобарбитал се метаболише путем хепатичног ензимског система цитохрома П450. Иако фенобарбитал индукује микрозомалне ензиме јетре, то не доводи до значајне аутоиндукције. Значајан део (25%) непромењеног фенобарбитала се елиминише путем бубрега; остатак се метаболише у јетри, углавном се претварајући у бета-хидроксифенобарбитал. Елиминација фенобарбитала и његових метаболита је линеарна, са полуживотом лека у распону од 72 до 120 сати. Код новорођенчади, полуживот може бити и до 150 сати, постепено се скраћујући током првих година живота. Због дугог полуживота, фенобарбитал се може примењивати једном дневно, и нема другог разлога осим силе навике да се препоручи узимање три пута дневно. Ако се лечење не започне са ударном дозом фенобарбитала, потребно је неколико недеља примене да би се постигла стабилна концентрација лека у серуму.

Додавање валпроинске киселине брзо повећава ниво фенобарбитала у крви за 20-50%, док истовремена примена фенитоина има променљив ефекат на концентрацију фенобарбитала у крви. Карбамазепин, топирамат и бензодиазипини обично не утичу на ниво фенобарбитала у крви. Пошто фенобарбитал индукује хепатичне микрозомалне ензиме, метаболичка трансформација других антиепилептичких лекова се убрзава када се дода фенобарбитал. Иако фенобарбитал повећава метаболизам фенитоина, ниво хидантоина у серуму се можда неће променити, јер се оба лека такмиче за исте метаболичке путеве. Фенобарбитал може изазвати мало смањење концентрације карбамазепина у крви, променљиве промене у нивоу метаболита 10,11-карбамазепин епоксида и минимално смањење концентрације валпроинске киселине у крви. Бројни лекови могу утицати на ниво фенобарбитала у крви, укључујући пропоксифен и фенотиазине, који повећавају концентрацију барбитурата у крви. Насупрот томе, фенобарбитал може смањити концентрацију теофилина, тетрациклина, кумадина, фенотиазина и витамина Д у крви. Као и фенитоин и карбамазепин, фенобарбитал може смањити ниво ендогених естрогена - то доводи до чињенице да орални контрацептиви са ниским дозама могу изгубити своју ефикасност. У комбинацији са другим седативима и хипнотицима, укључујући алкохол и бензодиазепине, фенобарбитал може изазвати респираторну депресију опасну по живот.

Фенобарбитал се користи за акутно и хронично лечење парцијалних и секундарно генерализованих напада. Иако је користан и код примарно генерализованих тонично-клоничних напада, атоничних напада, апсанси и миоклоничних напада, његова ефикасност у овим случајевима је варијабилнија. Да би се постигли терапијски нивои у крви, дневна доза фенобарбитала код одраслих треба да буде 1–1,5 мг/кг; код деце, 1,5–3,0 мг/кг. Код статус епилептикуса, фенобарбитал се може давати интравенозно у ударној дози од 18–20 мг/кг брзином која не прелази 100 мг/мин. Ако се не користи ударна доза, стабилни нивои у крви се постижу након много недеља.

Фенобарбитал је једнако ефикасан као фенитоин и карбамазепин у контроли парцијалних напада и може бити лек избора за неонаталне епилептичке нападе и фебрилне нападе код деце. Међутим, у овом другом случају, фенобарбитал често доводи до развоја хиперактивности и тешкоћа у учењу.

Један од главних нежељених ефеката фенобарбитала зависних од дозе је поспаност. Седативни ефекат је најизраженији у првих 1-2 месеца лечења. Пацијенти који узимају фенобарбитал годинама често не примећују седативни ефекат и умор док се лек постепено не прекине. Остали нежељени ефекти изазвани дејством лека на централни нервни систем - атаксија, дизартрија, вртоглавица, нистагмус, когнитивно оштећење - релативно су чести, посебно на позадини високих концентрација лека у крви.

Деца и старије особе које узимају фенобарбитал понекад доживљавају парадоксалну хиперактивност уместо седације. Сви пацијенти могу искусити неке депресивне симптоме када узимају фенобарбитал, што повећава ризик од суицидалног понашања.

Идиосинкратични нежељени ефекти повезани са фенобарбиталом укључују преосетљивост, осип и реткост хематолошких и хепатичних компликација. Сексуална дисфункција може се јавити код мушкараца који узимају фенобарбитал, а смањен либидо може се јавити код жена. Некроза јетре, холестаза и гастроинтестинални поремећаји су ретки.

Повећање активности микрозомалних ензима јетре изазвано фенобарбиталом може утицати на метаболизам витамина Д, што доводи до остеомалације, и може изазвати недостатак фолата и мегалобластичну анемију. Штавише, дуготрајна примена фенобарбитала може изазвати пролиферацију везивног ткива, иако козметички дефект обично није толико приметан као код фенитоина. Пролиферација везивног ткива изазвана фенобарбиталом може довести до Дипуитренове контрактуре шаке, Пејронијеве болести, смрзнутог рамена и дифузног бола у зглобовима са или без палмарне фиброматозе (Ледерхаусов синдром).

Фенобарбитал има негативне ефекте на когнитивне функције, а ови ефекти могу да потрају чак и након прекида узимања лека. Фарвел (1990) је открио да су деца која су узимала фенобарбитал имала коефицијент интелигенције нижи за 8,4 поена од контролне групе, а 6 месеци након прекида узимања лека, био је нижи за 5,2 поена од контролне групе.

Иако Амерички колеџ акушера и гинеколога препоручује фенобарбитал за лечење епилепсије током трудноће, постоји мало убедљивих доказа да је безбеднији од већине других антиепилептичких лекова у овој ситуацији. Употреба фенобарбитала током трудноће повезана је са феталним малформацијама, укључујући трахеоезофагеалне фистуле, хипоплазију танког црева и плућа, дигиталне аномалије, дефекте вентрикуларног септума, хипоспадију, менингомијелоцелу, менталну ретардацију и микроцефалију. Не постоје директни докази да су ове малформације повезане са употребом фенобарбитала; могу се приписати другим истовремено употребљеним антиепилептичким лековима, самој епилепсији или другим основним медицинским стањима.

Фенобарбитал и други агенси који индукују активност ензима јетре (нпр. фенитоин и карбамазепин) убрзавају метаболизам фактора коагулације, укључујући протромбин, што доводи до хеморагичних компликација код новорођенчета. Ове компликације се могу спречити прописивањем витамина К будућој мајци у дози од 10 мг орално недељу дана пре порођаја. Пошто се тачан датум порођаја не може предвидети, витамин К треба узимати након 8. месеца трудноће.

Фенобарбитал је доступан у таблетама од 15, 30, 60 и 100 мг. Посебан опрез је потребан приликом узимања фенобарбитала, јер пацијенти често доживљавају таблете различитих јачина као исту „малу белу пилулу“ и могу погрешно помислити да је реч о таблети различите јачине. Код одраслих, лечење се обично започиње дозом од 90-120 мг дневно (осим ако се не користи ударна доза). Иако су таблете од 100 мг практичније, боље је узети 3-4 таблете од 30 мг на почетку лечења; ово олакшава постепено титрирање дозе. Таблете од 15 мг могу бити корисне за фино титрирање дозе или за постепено повлачење фенобарбитала, што може трајати неколико месеци, осим ако озбиљна нежељена појава не захтева брже повлачење. Фенобарбитал за интравенску примену доступан је у неколико јачина. Интравенска примена треба да се врши брзином која не прелази 100 мг/мин, узимајући у обзир могућност респираторне и срчане депресије. Неки парентерални препарати фенобарбитала садрже пропилен гликол, састојак који иритира ткиво.

Примидон

То је 2-деокси аналог фенобарбитала. Ефикасан је против епилептичних напада, вероватно због своја два активна метаболита - фенилетилмалонске киселине (ПЕМА) и фенобарбитала. У експерименталним условима, примидон је једнако ефикасан као фенобарбитал у моделу напада изазваних максималним електричним шоком, али је мање ефикасан у нападима изазваним пентилентетразолом. Истовремено, има предност у односу на фенобарбитал у моделима миоклоничне епилепсије.

Примидон и ФЕМЦ су релативно краткотрајна једињења са полуживотом од 5-15 сати. Приближно половина дозе примидона се излучује непромењено путем бубрега. Постизање стабилних концентрација фенобарбитала у серуму изгледа одговара почетку терапеутског дејства примидона. Примидон се добро апсорбује када се узима орално. Приближно 25% се везује за протеине серума. Примидон има исте интеракције лекова као и фенобарбитал.

Примидон се користи за лечење парцијалних напада, секундарно генерализованих напада, а повремено и миоклоничних напада. Иако је већина упоредних студија показала да је примидон подједнако ефикасан као фенобарбитал, пацијенти који су узимали примидон чешће су напуштали студију од оних који су узимали фенобарбитал, као и карбамазепин и фенитоин. То је зато што се нежељени ефекти (поспаност, мучнина, повраћање, вртоглавица) јављају знатно чешће код примидона, посебно током прве недеље лечења. Пацијенти који су наставили да узимају примидон дуже од 1 месеца нису напуштали студију ништа чешће од оних који су узимали друге лекове. Нису примећене значајне разлике у учесталости нежељених ефеката и ефикасности између лекова током овог периода. Приближно 63% пацијената који су узимали примидон било је без напада након 1 године лечења, у поређењу са 58% пацијената који су узимали фенобарбитал, 55% пацијената који су узимали карбамазепин и 48% пацијената који су узимали фенитоин.

Важна карактеристика употребе примидона је потреба за спорим титрирањем дозе. Неки пацијенти осећају јаку поспаност након узимања прве дозе. Јака поспаност може трајати неколико дана. У том смислу, препоручљиво је започети лечење тест дозом од 50 мг. Ако пацијент толерише ову дозу, може му се прописати следећа доза - 125 мг, коју треба узимати ноћу током 3-7 дана. Након тога, доза се повећава за 125 мг сваких 3-7 дана. Ефикасна доза код одраслих је обично 250-500 мг 3 пута дневно. С обзиром на кратак период полуелиминације примидона и његовог метаболита ФЕМЦ, препоручује се да се лек узима делимично током дана. У случају ноћних напада, цела дневна доза може се прописати ноћу. Са овим режимом лечења, ниво фенобарбитала ће бити константан током целог дана.

Терапеутски ниво примидона у крви варира од 4 до 15 мцг/мл, најчешће 12 мцг/мл. Због кратког времена полураспада, концентрација примидона може се мењати током дана. Неки лекари игноришу ниво примидона у крви и процењују само равнотежну концентрацију фенобарбитала, која, због дугог времена полураспада, не зависи од тога колико је времена прошло од узимања лека до тренутка узимања узорка крви.

Због високог ризика од нападаја услед апстиненције, лек треба прекинути са изузетним опрезом. Лек се обично прекида постепено током неколико месеци (са преласком на таблете које садрже 125 мг и 50 мг), осим ако озбиљни нежељени ефекти не захтевају брже повлачење.

Нежељени ефекти примидона су исти као и они који се јављају код фенобарбитала. То укључује поспаност, атаксију, когнитивно оштећење, депресију, раздражљивост, хиперактивност и гастроинтестиналне сметње. Идиосинкратични и хронични нежељени ефекти су идентични онима који се јављају код фенобарбитала.

Примидон је доступан у облику таблета од 50, 125 и 250 мг и као орална суспензија (250 мг у 5 мл). Примидон није доступан парентерално у Сједињеним Државама. Пацијентима који не могу да узимају примидон орално може се дати парентерални фенобарбитал као привремена мера. Приликом преласка са једног лека на други, треба напоменути да је 250 мг примидона еквивалентно приближно 30 мг фенобарбитала.

Остали барбитурати

Мефобарбитал (метилфенобарбитал) је индикован за лечење парцијалних и секундарно генерализованих нападаја и могуће примарно генерализованих нападаја. Међутим, чини се да је неефикасан код абсансних нападаја.

Када се примењује орално, мефобарбитал се не апсорбује тако потпуно као фенобарбитал, тако да би његова доза требало да буде 50-300% већа од дозе фенобарбитала. Такође треба узети у обзир да постоје два рацемска облика једињења, која се разликују у апсорпцији, јачини дејства и метаболизму. Приближно 66% мефобарбитала је везано за серумске протеине, са полуживотом елиминације од приближно 48 сати за везане енантиомере. Мефобарбитал се метаболише у јетри, а његови метаболити се излучују урином. Већина лека се деметилује у јетри у фенобарбитал, што омогућава мерење терапеутских нивоа фенобарбитала након постизања равнотеже са мефобарбиталом. Иако се друга једињења формирају као резултат метаболизма мефобарбитала ароматичном хидроксилацијом, није познато да ли она доприносе терапеутском ефекту лека. Терапеутска концентрација мефобарбитала у крви креће се од 0,5 до 2,0 μг/мл, али се концентрација фенобарбитала у крви сматра поузданијим индикатором, боље корелирајући са клиничким ефектом.

Мефобарбитал има исте индикације и нежељена дејства као фенобарбитал. Иако неки лекари верују да мефобарбитал у неким случајевима има мање изражен седативни ефекат од фенобарбитала, то није потврђено у клиничким испитивањима. Као и други барбитурати, мефобарбитал може изазвати зависност од лекова.

Код одраслих, ефикасна доза мефобарбитала је 400-600 мг/дан. Мефобарбитал је доступан у таблетама од 32, 50 и 100 мг. Деци млађој од 5 година мефобарбитал се прописује у дози од 50-100 мг/дан, деци старији од 5 година - у дози од 100-300 мг/дан. Лечење обично почиње дозом која је четвртина уобичајене ефикасне дозе. Затим, ако се лек добро подноси, доза се повећава сваке недеље до терапијске дозе. Пошто трајање дејства мефобарбитала варира од 10 до 16 сати, обично се прописује 3 пута дневно.

Други барбитурати (као што су пентобарбитал или секобарбитал) се понекад користе у акутним ситуацијама. Барбитурати који делују краће од фенобарбитала нису толико ефикасни као антиепилептици и ретко се користе за дуготрајну терапију.

Карбамазепин

Лек избора за парцијалне и секундарно генерализоване тонично-клоничне нападе. Иако је такође способан да сузбије примарно генерализоване тонично-клоничне нападе, карбамазепин није ефикасан против абсансних, миоклоничних и атоничних напада. Иако је карбамазепин развијен 1950-их као хемијски аналог трицикличних антидепресива, хемијски је иминостилбен. Карбамазепин је првобитно тестиран као антидепресив, затим за синдроме бола повезане са депресијом, и коначно за тригеминалну неуралгију. Ефикасност лека код тригеминалне неуралгије послужила је као основа за тестирање његове ефикасности код епилепсије, коју су такође карактерисала брза, неконтролисана неуронска пражњења.

Карбамазепин је активан у моделу максималног електрошока, али је од мале користи код нападаја изазваних пентилентетразолом. Међутим, ефикаснији је од фенитоина у блокирању напада изазваних активацијом амигдале код експерименталних животиња. Пошто карбамазепин блокира налете брзих неуронских пражњења у хипокампалним кришкама, вероватно блокира натријумове канале у неуронима, као и фенитоин. Сматра се да се карбамазепин везује за инактивиране натријумове канале, успоравајући њихов прелазак у активно стање. Карбамазепин такође утиче на одговор неурона на ексцитаторне аминокиселине, моноамине, ацетилхолин и аденозин. Блокада пресинаптичких влакана изазвана дејством на натријумове канале може смањити ослобађање трансмитера из њих и пореметити транспорт калцијума у неуроне.

Карбамазепин се споро и непотпуно апсорбује након оралне примене. Концентрације у плазми достижу врхунац у року од 4-8 сати након примене, али се овај период понекад продужава на 24 сата, што је посебно важно код предозирања карбамазепином. Приближно 80% карбамазепина везује се за протеине плазме, при чему је концентрација супстанце у мозгу пропорционална садржају слободне фракције у крви. Карбамазепин се метаболише у неколико једињења, од којих је најважније 10,11-епоксид, што вероватно доприноси развоју терапеутских и токсичних ефеката лека. Истовремена примена других средстава повећава удео карбамазепина - карбамазепина претвореног у епоксид, што може објаснити развој токсичног ефекта чак и на позадини релативно ниског нивоа карбамазепина у крви. Ако је потребно, може се измерити ниво 10,11-епоксида у крви.

Терапеутски нивои карбамазепина у крви крећу се од 4 до 12 мцг/мл, мада су неким пацијентима потребни виши нивои окскарбазепина од 8 до 12 мцг/мл. Обично се мере укупни нивои везане и невезане фракције лека у крви, али концентрације невезаног лека могу се мерити одвојено. Епоксидни метаболит чини 10-25% нивоа карбамазепина, али овај однос може бити већи уз истовремену примену других лекова.

Карбамазепин индукује микрозомалне ензиме јетре. Аутоиндукција сопственог метаболизма може се јавити током првих неколико недеља лечења. Ензимски систем CYP3A4 је главни метаболички пут и за карбамазепин и за 10,11-епоксид.

Интеракција лекова са карбамазепином је сложена. Неки агенси су способни да промене концентрацију 10,11-епоксида без утицаја на ниво самог карбамазепина у крви. Карбамазепин је способан да варијабилно смањи концентрацију фенитоина. Након додавања карбамазепина, већи део примидона се претвара у фенобарбитал. Карбамазепин такође повећава метаболички клиренс валпроинске киселине, смањујући њену равнотежну концентрацију. Поред тога, карбамазепин смањује ниво бензодиазепина у крви и других лекова, укључујући фенотиазине, фентанил, тетрациклин, циклоспорин А, трицикличне антидепресиве, кумадин и оралне контрацептиве. Убрзање метаболизма оралних контрацептива може довести до неочекиване трудноће код жене која узима контрацептив који садржи мање од 50 мцг етинил естрадиола.

На серумску концентрацију карбамазепина утиче низ других лекова, од којих су најзначајнији еритромицин, пропоксифен, циметидин, изониазид, антидепресиви - селективни инхибитори поновног преузимања серотонина. Експериментални антиепилептички лек стирипентол значајно инхибира клиренс карбамазепина и 10,11-епоксида, што узрокује повећање концентрације карбамазепина у крви. Сличан ефекат је примећен и при истовременој примени валпроинске киселине и ацетазоламида са карбамазепином. Лекови који индукују микрозомалне ензиме јетре (на пример, фенитоин, фенобарбитал, примидон и фелбамат) појачавају метаболизам карбамазепина, смањујући његову концентрацију у плазми за 10-30%.

Карбамазепин је ефикасан код парцијалних и секундарно генерализованих напада и један је од лекова избора за ова стања. У великом клиничком испитивању које је упоређивало ефикасност различитих антиепилептичких лекова, карбамазепин је обезбедио потпуно ослобађање од нападаја код значајно већег броја пацијената него други лекови. Иако карбамазепин такође има ефекат на примарно генерализоване тонично-клоничне нападе, ретко је ефикасан код абсансних и миоклоничних напада. Такође је релативно неефикасан код фебрилних нападаја. У Сједињеним Државама, карбамазепин је званично одобрен за употребу код деце старије од 6 година, али се користи и за лечење парцијалних нападаја код млађе деце.

Терапеутска доза карбамазепина треба да се постиже полако због ризика од гастроинтестиналних и нежељених ефеката на ЦНС. Почетна доза је обично 100 мг 3 пута дневно, затим се повећава за 100-200 мг сваких 3-7 дана до дозе од 400 мг 3 пута дневно (1200 мг/дан). Иако се понекад препоручује повећање дозе на 1600 мг/дан или чак и више, ове веће дозе обично користе само искусни лекари у резистентним случајевима. Секвенцијално повећање дозе карбамазепина може бити неопходно током првих неколико недеља због хепатичне аутоиндукције. Лек се може користити као монотерапија или у комбинацији са другим антиепилептичким лековима.

Карбамазепин се посебно често комбинује са фенитоином (мада то често доводи до тешке атаксије), валтроичном киселином, габапентином, ламотригином, а понекад и фенобарбиталом.

Иако сам карбамазепин ретко изазива нежељене ефекте, може изазвати исте идиосинкратичне, зависне од дозе и хроничне нежељене ефекте као и други антиепилептички лекови. Најозбиљнији идиосинкратични ефекат карбамазепина је реакција преосетљивости са кожним осипом, најчешће у облику макулопапуларног осипа. Ређе су еритем мултиформе, Стивенс-Џонсонов синдром и епидермална некролиза. Лимфаденопатија, синдром сличан васкулитису, укључујући клиничку слику лупуса, и нефритис се повремено јављају уз лечење карбамазепином. Хематолошки нежељени ефекти су прилично озбиљни и јављају се код 5-10% пацијената. Састоје се од смањења броја гранулоцита и леукоцита (понекад и до 2000-4000 у 1 мм³ ⁾. Штавише, може се смањити и број тромбоцита. Такве промене у крви су обично пролазне и регресирају током првих недеља лечења. Реагују на смањење дозе карбамазепина и зависе од брзине титрације дозе. Апластична анемија се јавља са учесталошћу од 1:50.000-200.000 и веома је ретка нуспојава коју треба разликовати од чешће пролазне леукопеније.

Акутни нежељени ефекти карбамазепина углавном су повезани са његовим нежељеним ефектима на гастроинтестинални тракт и централни нервни систем. То укључује мучнину, дијареју, атаксију, вртоглавицу, двоструки вид, поспаност и когнитивно оштећење. Све се ово може минимизирати постепеним повећањем дозе. Двоструки вид је веома чест, иако не и јединствен, нежељени ефекат карбамазепина. Поред тога, карбамазепин има изражен антихолинергички ефекат, узрокујући сува уста, смањено лакримацију, тахикардију, задржавање урина и затвор. Старији пацијенти су посебно осетљиви на ове нежељене ефекте.

Иако су повећани ензими јетре чести код карбамазепина, хепатотоксичност је ретка. Таква токсичност може се јавити у облику алергијског грануломатозног хепатитиса са холестазом или директног токсичног хепатитиса са некрозом јетре без холестазе. Ова компликација се обично јавља у првом месецу лечења. Карбамазепин такође повећава лучење антидиуретичког хормона, што доводи до смањења концентрације натријума у крви.

Пацијентима који узимају карбамазепин саветује се да редовно обављају клиничке анализе крви. Због раних извештаја о могућој леукопенији, почетне препоруке сугерисале су чешће анализе крви; тренутно се препоручују ређе анализе крви, у зависности од индивидуалне ситуације. Предложени режим укључује тестирање пре прописивања лека након 1 и 3 месеца, а након тога по потреби. Анализе крви укључују клиничку анализу крви са бројем тромбоцита, концентрацијом натријума, ензимима јетре и укупним карбамазепином у крви.

Карбамазепин може изазвати субклиничку или, ређе, клинички очигледну полинеуропатију. Неки пацијенти развијају хроничну дисфункцију штитне жлезде са смањеним нивоима одговарајућих хормона и, ређе, клиничким знацима хипотиреозе. Уз продужену употребу, карбамазепин повећава ниво слободног кортизола и смањује лутеинизирајући хормон и слободне полне хормоне, што може објаснити развој сексуалне дисфункције уз употребу лека. Карбамазепин чини оралне контрацептиве са ниским хормонима неефикасним и мења метаболизам витамина Д (иако постоји само неколико извештаја о клинички очигледној остеомалацији изазваној карбамазепином). Карбамазепин може оштетити срчану проводљивост, како код акутне тако и код хроничне примене. Поремећаји срчаног ритма могу се манифестовати синусном тахикардијом (манифестацијом холинолитичког ефекта), брадиаритмијом или блокадом срчаног проводног система. Срчани поремећаји су чешћи код старијих пацијената или особа са срчаним обољењима.

Степен у којем карбамазепин нарушава когнитивне функције није јасно дефинисан. Општеприхваћено је да карбамазепин има мање нежељених ефеката на когнитивне функције од барбитурата и бензодиазепина. Иако су раније студије показале да карбамазепин нарушава когнитивне функције у мањој мери од фенитоина, накнадне анализе ових резултата показале су да су ефекти оба лека на когнитивне функције упоредиви. Енцефалопатија, делиријум и параноидна психоза могу се јавити и код акутне и хроничне примене карбамазепина.

Карбамазепин је тератогени лек који понекад изазива такозване мање малформације, које се састоје од малформација лица и прстију. Оне имају тенденцију да се повуку у првих неколико година живота. Спинална дисрафија се јавља код највише 1% деце рођене од мајки које су узимале карбамазепин. Иако примена фолне киселине (0,4-1,0 мг) може спречити тератогени ефекат карбамазепина на развој феталне кичме, овај ефекат није потврђен у контролисаним клиничким испитивањима.

Карбамазепин је доступан у Сједињеним Државама као таблете за жвакање од 100 мг, таблете од 200 мг и суспензија која садржи 100 мг у 5 мл. У скорије време, уведене су капсуле карбамазепина са спорим ослобађањем које се могу узимати два пута дневно. Оне садрже 100, 200 и 400 мг. Други орални облици карбамазепина треба давати 3 до 4 пута дневно. Препоручује се да лечење започне дозом од 100 мг 3 пута дневно, затим се дневна доза повећава за 100 до 200 мг свака 3 до 7 дана ако се добро подноси, до 1200 мг у 3 дозе. Доза се може повећати на 1600 мг/дан или више, али само у посебним случајевима и од стране специјалиста са искуством у употреби овог једињења. Иако је развијен клинички облик карбамазепина за парентералну примену, он се тренутно не користи у клиничкој пракси.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Окскарбазепин

Структурно сличан карбамазепину. Кето група садржана у молекулу ове супстанце спречава метаболизацију карбамазепина са формирањем 10,11-епоксида, што смањује ризик од нежељених ефеката. Клиничка испитивања су показала да је окскарбазепин ефикасан и релативно безбедан лек који се може прописати пацијентима који не подносе карбамазепин. Иако су генерално нежељени ефекти окскарбазепина слични карбамазепину, јављају се ређе. Изузетак је хипонатремија, која се чешће јавља код окскарбазепина него код карбамазепина.

Недавна преоперативна студија код хоспитализованих пацијената показала је да окскарбазепин продужава време до четвртог напада у поређењу са плацебом. Лек је одобрен за употребу и у Европи и у Сједињеним Државама.

Валпроинска киселина (валпроат) је 2-пропилвалеринска киселина, аналог масне киселине са терминалном карбоксилном групом. Антиепилептичка својства валпроинске киселине откривена су случајно. У почетку је супстанца коришћена као растварач за једињења са наводним антиепилептичким дејством. Када су се сви тестирани лекови показали ефикасним, што је било немогуће, истраживачи су разумно претпоставили да је активни састојак заправо растварач. Прва клиничка испитивања валпроинске киселине спроведена су у Француској 1964. године. У Француској је лек ушао на фармаколошко тржиште 1967. године, а у Сједињеним Државама је почео да се користи од 1978. године. Посебан дозни облик у ентерично обложеној љусци, дивалпроекс натријум, користи се у пракси од 1983. године, а од 1990. године лек је доступан деци у облику капсула са микрогранулама. Облик за интравенозну примену се такође појавио релативно недавно.

Иако се показало да је валпроинска киселина антиепилептички лек широког спектра у експерименталним моделима и животињама, она је лек ниске потенције са ефикасном дозом од неколико стотина милиграма. Валпроинска киселина инхибира нападе у моделима максималних електрошокова и пентилентетразолних нападаја код лабораторијских животиња, са терапеутским индексом од 4-8, што је еквивалентно фенитоину, карбамазепину и фенобарбиталу. Валпроинска киселина је нешто ефикаснија код пентилентетразолних нападаја него у моделу максималног електрошока, што предвиђа њену ефикасност код абсанс епилепсије. Такође инхибира хемијски изазване нападе и нападе који настају услед ефекта киндлинга.

У високим дозама, валпроинска киселина инхибира сукцинилсемиалдехид дехидрогеназу, ензим који учествује у метаболизму ГАБА. Међутим, овај ефекат захтева већу концентрацију валпроата него што се нормално производи у мозгу. Променљиви ефекти се такође примећују у способности потенцирања инхибиторних постсинаптичких потенцијала посредованих ГАБА рецепторима. Ефекат валпроата је сличан оном код фенитоина и карбамазепина. Сви ови лекови инхибирају брза понављајућа пражњења деполаризованих неурона, вероватно интеракцијом са натријумовим каналима на неуронима. Интеракција са калцијумовом струјом ниског прага, одговорном за понављајућа пражњења таламичких пејсмејкера, може бити основа ефикасности лека у абсансима. Други могући ефекти лека се тренутно истражују, укључујући његов ефекат на калцијумове канале и његову способност да блокира пренос посредован ексцитаторним аминокиселинама.

Натријум валпроат и дивалпроекс се лако апсорбују након оралне примене, са максималним концентрацијама у плазми које се јављају 1-2 сата након примене. Иако је апсорпција добра и када се узимају са храном, максимална концентрација је одложена за 4-5 сати. Лакоћа апсорпције омогућава да се у критичним стањима примени ударна доза валпроинске киселине кроз назогастричну сонду. У овом случају, доза је приближно 20 мг/кг. Када се примењује ректално, валпроинска киселина се такође лако апсорбује и примењује у истој дози. Након апсорпције, натријум валпроат је 85-95% везан за протеине плазме, али само невезани облик продире у мозак. Полуживот елиминације из плазме креће се од 5 до 16 сати. Терапеутски ниво у серуму је обично у распону од 50 до 100 μг/мл. Међутим, код тешких нападаја могу бити потребне веће концентрације у крви - до 150 мцг/мл.

Валпроинска киселина се метаболише коњугацијом са глукуронском киселином у јетри и накнадним излучивањем урином. Матично једињење је такође коњуговано са карнитином, глицином и коензимом А. Део валпроинске киселине се такође оксидује у митохондријама да би се формирала два оксидативна метаболита, 2-пропил-2-пентенска киселина и 2-пропил-4-пентенска киселина, који имају антиепилептичко дејство. Сматра се да је прва, позната и као 2-N-валпроинска киселина, делимично одговорна за терапеутске и токсичне ефекте валпроата. Иако ефикасност често траје 1 до 2 недеље након што је матично једињење нестало из крви, није познато да ли је то због акумулације 2-N-валпроинске киселине, везивања валпроинске киселине за ткиво или метаболита са неким дугорочним физиолошким променама.

Валпроинска киселина се разликује од већине традиционалних антиепилептичких лекова по својој способности да блокира, а не да индукује, хепатичне микрозомалне ензиме, што повећава вероватноћу неких интеракција лекова. Стога, приликом прописивања валпроинске киселине, серумска концентрација фенобарбитала, невезаног фенитоина, ламотригина, а понекад и етосуксимида се повећава. С обзиром на то, приликом додавања валпроинске киселине фенобарбиталу, дозу барбитурата треба смањити за око трећину. Истовремено, у стабилном стању, валпроат смањује серумску концентрацију карбамазепина, укупног фенитоина и повећава фракцију карбамазепина која се метаболише у 10,11-епоксид. Већина других антиепилептичких лекова повећава хепатични клиренс валпроата, смањујући његов ниво у крви. Стога, додавање фенитоина, фенобарбитала, примидона, карбамазепина или фелбамата може бити повезано са смањењем концентрације валпроинске киселине.

Валпроинска киселина је антиепилептички лек широког спектра индикован за апсансе, парцијалне и секундарно генерализоване нападе, као и за неке миоклоничне и атонске нападе. То је лек избора за лечење генерализованих нападаја код пацијената са јувенилном миоклоничном епилепсијом. Валпроинска киселина се може користити и као јонотерапија и у комбинацији са другим антиепилептичким лековима, најчешће фенитоином или карбамазепином.

Лечење валпроатом треба започети постепено, првенствено због могућности гастроинтестиналних нежељених ефеката, који могу бити озбиљни ако се лек даје у високим дозама. Иако је уобичајена почетна доза 15 мг/кг/дан три пута дневно, с обзиром на доступне облике дозирања, погодније је у почетку давати 125 мг 2 или 3 пута дневно. Доза се затим повећава за 125-250 мг свака 3-7 дана, у зависности од тежине нападаја и нежељених ефеката. Ефикасна доза код одраслих је 250-500 мг орално 3 пута дневно, или приближно 30 мг/кг/дан. Препоручена максимална доза је 60 мг/кг/дан. Терапеутска концентрација у серуму је 50-100 мцг/мл, мада у тешким случајевима може бити потребно повећати је на 150 мцг/мл.

Валпроат изазива кожне осипе код 1-5% пацијената. Осипе понекад прати грозница и лимфаденопатија. Хепатотоксичност је озбиљнији идиосинкратични ефекат, који се обично развија у року од 3 месеца од почетка лечења. Иако је повишење ензима јетре уобичајено, хепатотоксичност је ретка. Анализа смртних случајева повезаних са јетром показала је да се оне јављају по стопи од 1:50.000 годишње. Иако је ова стопа релативно ниска у целини, код пацијената млађих од 3 године који узимају више лекова, ризик од смрти услед тешког оштећења јетре је чак 1:600. Ову околност треба узети у обзир приликом прописивања валпроинске киселине у овој старосној групи. Насупрот томе, нису пријављени фатални хепатотоксични ефекти код одраслих који примају монотерапију валпроинском киселином.

Спорадични случајеви хеморагичног панкреатитиса и цистичне фиброзе су такође пријављени код терапије валпроинском киселином. Акутни идиосинкратични хематолошки ефекти се првенствено састоје од тромбоцитопеније и инхибиције агрегације тромбоцита. Неутропенија и супресија коштане сржи су ретки нежељени ефекти валпроинске киселине.

На почетку лечења, нежељени ефекти су првенствено повезани са гастроинтестиналном дисфункцијом и укључују мучнину, повраћање, нелагодност у епигастичном делу тела и дијареју. Приликом употребе таблета са ентеричким слојем и узимања лека са храном, ови нежељени ефекти су ређи. Нежељени ефекти ЦНС-а су мање изражени него код фенобарбитала, фенитоина или карбамазепина, иако неки пацијенти доживљавају седацију, атаксију, двоструки вид, вртоглавицу или, ређе, енцефалопатију или халуцинације. Постурални тремор је израженији код валпроинске киселине него код других антиепилептичких лекова.

Код дуже употребе, главни нежељени ефекат који ограничава даљу употребу лека је тенденција повећања телесне тежине, ређе се примећује њено смањење. Механизам повећања телесне тежине остаје нејасан. Неки стручњаци сматрају да главну улогу игра инхибиција бета-оксидације масних киселина и повећан апетит. Код дуже употребе валпроата могући су периферни едеми и алопеција, неки пацијенти такође примећују аменореју и сексуалну дисфункцију.

Валпроинска киселина често изазива хиперамонемију, што не одражава нужно дисфункцију јетре и може бити последица блокаде метаболизма азота. Карнитин, који је укључен у транспорт масних киселина кроз митохондријалне мембране, може да обнови азотну равнотежу, иако нема доказа да је примена овог једињења ефикасна у одсуству његовог недостатка.

Валпроинска киселина је тератогена. Извештаји о дефектима неуралне цеви код деце чије су мајке узимале валпроичну киселину током трудноће први пут су се појавили 1981. године. Генерално, дисрафични синдром се јавља код 1-2% деце чије су мајке узимале лек током првог тромесечја трудноће. Сматра се да узимање фолне киселине смањује ризик од ове компликације. Мали проценат потомства такође развија друге мање малформације лица и прстију.

У САД, валпроинска киселина је доступна у облику таблета од 250 мг и сирупа који садржи 250 мг натријум валпроата у 5 мл раствора. Дериват валпроинске киселине, дивалпроекс натријум, доступан је у облику микрогранулираних капсула од 125 мг и таблета са продуженим ослобађањем од 125, 250 и 500 мг. Недавно је развијена и парентерална формулација (100 мг/мл у бочици од 5 мл). Лек се примењује парентерално инфузијом брзином од 20 мг/мин у дози еквивалентној оној која се прописује орално.

Сукцинимиди

Етосуксимид, хемијски сродан фенитоину, је лек избора за абсансне нападе (petit mal).

Етосуксимид блокира нападе изазване пентилентетразолом, али не и нападе изазване максималним електричним шоком или активацијом амигдале. Такође је релативно неефикасан против нападаја изазваних бикукулином, N-метил-D-аспартатом, стрихнином или алилглицином.

Спектар деловања етосуксимида је ужи него код већине других антиепилептичких лекова. Ефикасан је првенствено код абсансних напада и, у мањој мери, код миоклоничних и атоничних напада, али нема ефекта на друге врсте напада. Ова селективност деловања сугерише да лек првенствено утиче на таламокортикални регулаторни систем који генерише ритмичку активност шиљкастих таласа. Неурони таламског система имају посебан тип јонских канала, калцијумове канале ниског прага Т-типа, који узрокују пражњење неурона када се промени мембрански потенцијал - у тренутку када хиперполаризацију замени релативна деполаризација. Етосуксимид делимично блокира ове калцијумове канале ниског прага и, као резултат тога, може инхибирати активност шиљкастих таласа коју генерише таламокортикални систем.

Иако су предложене разне хипотезе да би се објаснио позитиван ефекат етосуксимида у одсуствима, ниједна од њих није потврђена. Стога је сугерисано да је ефекат етосуксимида повезан са његовом способношћу да инхибира синтезу ГАБА у мозгу, као и са активношћу натријум-калијум АТП-зависних канала у мембрани, али се овај ефекат примећује само при веома високим концентрацијама, које се обично не постижу у мозгу приликом узимања лека. Ефекат на ГАБАергичку, глутаматергичку и допаминергичку трансмисију није довољан да објасни дејство етосуксимида.

Етосуксимид је супстанца растворљива у води која се лако апсорбује након оралне примене. Максимална концентрација у крви се достиже 1-4 сата након примене. Приликом употребе сирупа, лек се апсорбује брже него приликом узимања капсула. Етосуксимид се дистрибуира у простору еквивалентном укупној запремини воде у телу, са мање од 10% лека везаним за протеине серума. Лако прелази крвно-мождану баријеру, тако да је концентрација у цереброспиналној течности приближно једнака концентрацији у серуму. Код деце, период полуелиминације етосуксимида је 30-40 сати, код одраслих - 40-60 сати. Приближно 20% етосуксимида се излучује непромењено урином, остатак се метаболише, углавном оксидацијом. Идентификована су четири метаболита настала учешћем хепатичног ензимског система CYP3A. Сви су фармаколошки неактивни. Етосуксимид интерагује са другим лековима у много мањој мери од других антиепилептичких лекова, пошто се везује за протеине серума само у малој мери. Примећене су променљиве интеракције између етосуксимида, с једне стране, и фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и валпроинске киселине, с друге стране, али такве интеракције су недоследне и обично немају клинички значај. У упутству за лек се наводи могућност повећања серумске концентрације фенитоина при додавању етосуксимида.

Етосуксимид је индикован за апсансе. Иако не постоји формална старосна граница за ову индикацију, такви напади се обично јављају код деце, којој се етосуксимид најчешће прописује. Раније се етосуксимид користио и за комбинацију апсанса и тонично-клоничних напада, обично у комбинацији са фенитоином. Тренутно се у овом случају, по правилу, прибегава мотонотерапији валпроинском киселином. С обзиром на могући хепатотоксични ефекат код деце при употреби валпроинске киселине, њену релативно високу цену, етосуксимид остаје лек избора за епилепсију која се манифестује само апсансима. Валпроинска киселина је лек избора за комбинацију апсанса са другим врстама напада или за атипичне апсансе.

Код пацијената узраста од 3-6 година, почетна доза етосуксимида је 250 мг једном дневно (у облику капсула или сирупа). Сваких 3-7 дана, доза се повећава за 250-500 мг, обично на 20 мг/кг/дан. Терапеутска концентрација у крви је обично од 40 до 100 μг/мл, али у резистентним случајевима мора се повећати на 150 μг/мл. Овај индикатор је близу терапијској концентрацији валпроинске киселине. Због дугог периода полуелиминације, етосуксимид се може узимати једном дневно. Међутим, ако се појаве нежељени ефекти (мучнина, повраћање), препоручљиво је прећи на 2-4 пута дневно. Фракциона примена је корисна на почетку лечења, омогућавајући минимизирање нежељених ефеката. Најчешћи ефекат етосуксимида зависан од дозе је нелагодност у стомаку. Поред тога, лек може изазвати анорексију, губитак тежине, поспаност, вртоглавицу, раздражљивост, атаксију, умор и штуцање. Мали део деце доживљава психијатријске нежељене ефекте у облику промена у понашању, агресије и, ређе, халуцинација, заблуда или тешке депресије. Ефекти етосуксимида на когнитивне функције процењени су у само неколико студија. Чини се да су мање значајни од ефеката барбитурата.

Идиосинкратични нежељени ефекти повезани са етосуксимидом укључују кожне осипе, мултиформни еритем и Стивенс-Џонсонов синдром. Ретко, етосуксимид, као и други антиепилептички лекови, изазива синдром сличан лупусу. Међу најозбиљнијим, али ретким нежељеним ефектима етосуксимида, треба избегавати хематопоетску депресију, укључујући апластичну анемију и тромбоцитопенију. Због ове могућности, препоручују се периодичне клиничке контроле крвне слике током лечења леком. Смањење броја гранулоцита је вероватније пролазна реакција зависна од дозе него почетне манифестације апластичне анемије; међутим, редовно праћење је неопходно због овог нежељеног ефекта.

Нежељени ефекти код дуготрајне употребе етосуксимида примећују се ређе него код других антиепилептичких лекова. Постоје изоловани описи случајева тиреоидитиса, имунолошког оштећења бубрега, смањеног нивоа серумских кортикостероида и екстрапирамидалних поремећаја. Постоје случајеви где је етосуксимид допринео повећању учесталости напада. Овај ефекат се може јавити код пацијената са атипичним апсансима и довести до развоја претходно одсутних генерализованих тонично-клоничних нападаја, али чешће се погоршање стања примећује код пацијената са миоклоничним и парцијалним нападима.

Етосуксимид може изазвати тератогени ефекат, што је олакшано недостатком везивања за протеине серума и хидрофилношћу, што олакшава продирање лека кроз плаценту и у мајчино млеко. Иако нема јасних доказа о способности етосуксимида (изоловано од других антиепилептичких лекова) да изазове тератогенезу, овај лек треба користити током трудноће само ако његов терапеутски ефекат јасно превазилази ризик од могућих компликација.

Етосуксимид треба постепено укидати како би се избегло погоршање одсуства или развој статуса одсуства.

У Сједињеним Државама, етосуксимид је доступан у облику капсула од 250 мг и сирупа који садржи 250 мг на 5 мл. Почетна доза за децу узраста од 3 до 6 година је 250 мг дневно, за старију од 6 година - 500 мг. Дневна доза се повећава за 250 мг сваких 3-7 дана док се не постигне терапеутски или токсични ефекат, до максимално 1,5 г/дан. Иако лечење обично почиње са 2-3 дозе лека, ако га пацијент добро подноси, може се прећи на једнократну дозу. Оптимална доза је обично 20 мг/кг/дан.

Остали сукцинимиди

Поред етосуксимида, у клиничкој пракси се користе још два сукцинимида - метсуксимид и фенсуксимид. Етосуксимид је нешто активнији од других сукцинимида у моделу пентилентетразолних напада код експерименталних животиња и, сходно томе, ефикаснији је код апсанаса код људи. Насупрот томе, метсуксимид је најефикаснији од сукцинимида код напада изазваних максималним електричним ударом. То му омогућава да се препоручи као лек друге линије у лечењу парцијалних напада.

Метсуксимид се добро апсорбује након оралне примене, са максималним концентрацијама у крви које се јављају 1-4 сата након примене. Лек се брзо метаболише у јетри и излучује урином. Активни метаболит, N-десметилметсуксимид, има полуживот од 40 до 80 сати. Неколико других метаболита такође може имати клинички ефекат. Метсуксимид је вероватно сличан по свом механизму деловања етосуксимиду.

Метсуксимид је индикован за абсансне нападе и користи се као лек друге или треће линије за ово стање. Метсуксимид се такође користи у лечењу сложених парцијалних напада отпорних на лечење. Лечење се обично започиње са 300 мг/дан, а затим се повећава за 150-300 мг/дан сваке 1-2 недеље док се не постигне терапеутски или токсични ефекат, до максимално 1200 мг/дан. Серумске концентрације метсуксимида су обично толико ниске да се не могу измерити; терапеутске концентрације N-десметилметсуксимида крећу се од 10 до 50 μг/мл. Метсуксимид повећава серумске концентрације фенитоина и фенобарбитала и појачава конверзију карбамазепина у 10,11-епоксид.

Нежељени ефекти метсуксимида су релативно чести и укључују поспаност, вртоглавицу, атаксију, гастроинтестиналне сметње, смањен број крвних зрнаца, осип на кожи (укључујући Стивенс-Џонсонов синдром). Могући су и други нежељени ефекти исте врсте као они изазвани етосуксимидом.

Фенсуксимид је индикован за апсансе, али се понекад може користити као лек друге или треће линије за друге врсте напада. Лек је доступан у капсулама од 500 мг. Почетна доза је обично 500 мг/дан, затим се повећава свака 3-7 дана док се не постигне ефекат, до 1 г 3 пута дневно код одраслих. Нежељени ефекти су исти као код етосуксимида и метсуксимида.

Фелбамат

Фелбамат - 2-фенил-1,3-пропандиол дикарбамат - био је први антиепилептички лек који је широко уведен након валпроинске киселине. Тренутно је, пре прописивања лека, потребно упозорити пацијента на могуће нежељене ефекте и добити његов информисани пристанак. Последњих година, популарност лека је донекле порасла.

Фелбамат је развијен као аналог мепробамата, транквилизатора који се широко користио пре појаве бензодиазепина. Фелбамат је активан против нападаја изазваних максималним електричним шоком код мишева и пацова, као и против нападаја изазваних пентилентетразолом, иако је мање ефикасан у овом другом случају. Фелбамат такође блокира нападе изазване другим конвулзивима, инхибира активацију амигдале и смањује фокалне моторне нападе код мишева изазване деловањем алуминијум хидроксида на мождану кору. У студијама токсикологије на животињама показало се да је фелбамат безбедан, што је довело до лажног поверења у добру подношљивост лека.

Фелбамат интерагује са натријумовим каналима неурона и рецепторима ексцитаторних аминокиселина. Ефекат фелбамата на натријумове канале сличан је дејству карбамазепина и фенитоина. Фелбамат инхибира продужена неуронска пражњења, вероватно због чињенице да продужава период током којег је канал у неактивном стању. Фелбамат такође блокира место везивања глицина, које регулише активност глутаматних рецептора типа NMDA у мозгу. Поред тога, фелбамат директно блокира квисквалатне глутаматне рецепторе. Због ових ефеката, фелбамат може имати неуропротективне и антиепилептичке ефекте.

Фелбамат се добро апсорбује након оралне примене упркос ограниченој растворљивости у води. Због своје липофилности, лако прелази крвно-мождану баријеру, а његови нивои у цереброспиналној течности приближно одговарају концентрацијама у серуму. Приближно 25% примењене дозе везано је за протеине серума; полуживот елиминације варира од 1 до 22 сата. Иако лек изгледа не индукује ензиме одговорне за његов сопствени метаболизам, полуживот елиминације фелбамата може се смањити са 20 на 14 сати када други агенси индукују микрозомалне ензиме. Приближна запремина дистрибуције фелбамата је 0,8 Л/кг. Иако није утврђена јасна корелација између концентрације лека и терапеутског ефекта, клиничка испитивања показују да терапеутске концентрације могу бити у распону од 40 до 100 μг/мл.

Фелбамат подлеже метаболизму првог реда путем система хепатичних микрозомалних ензима. Индукује хепатичне микрозомалне ензиме и може побољшати метаболизам других лекова који су супстрати за ове ензиме. Метаболити фелбамата укључују монокарбамат и коњуговани фелбамат, као и неколико других једињења која се формирају у мањим количинама. Приближно 50% апсорбоване дозе се излучује непромењено урином.

Интеракција фелбамата са другим лековима може бити од клиничког значаја. Генерално, повећава серумску концентрацију других антиепилептичких лекова, посебно фенитоина, валпроинске киселине и барбитурата, за 20-50%. Када се комбинује са карбамазепином, концентрација самог карбамазепина се смањује, али се ниво 10,11-епоксида обично повећава. Неке од ових интеракција се јављају на нивоу ензима епоксид хидролазе, који је укључен у метаболизам карбамазепина, 10,11-епоксида и фенитоина. С друге стране, фенитоин и карбамазепин повећавају метаболизам фелбамата, што доводи до смањења његовог серумског нивоа за 15-30%. Фелбамат такође утиче на серумску концентрацију неких других лекова, посебно ако се такмиче за исте микрозомалне ензиме. Посебно је важно напоменути да фелбамат успорава метаболизам кумадина и може појачати његов ефекат.

Ефикасност фелбамата је процењена првенствено код парцијалних напада са или без секундарне генерализације. Био је то први антиепилептички лек који је коришћен за преоперативни тест - примењен је пацијенту на крају преоперативног праћења. Лек је имао позитиван ефекат код 40-45% пацијената са парцијалним нападима. Ефикасност фелбамата код парцијалних напада у поређењу са валпроинском киселином је демонстрирана у студији спроведеној код амбулантних пацијената. Друга студија је показала његову ефикасност код Ленокс-Гастоовог синдрома код пацијената са полиморфним (тоничним, атоничним и другим) нападима отпорним на претходно коришћене антиепилептичке лекове. Мала клиничка испитивања су такође показала да фелбамат може бити користан и код апсанси и јувенилне миоклоничне епилепсије, што му омогућава да се сматра антиепилептичким леком широког спектра.

Фелбамат је доступан у таблетама од 400 и 600 мг. Због ризика од озбиљних токсичних ефеката, лек треба прописивати тек након што се друге терапијске опције покажу неефикасним. У зависности од хитности ситуације, лечење почиње дозом од 300 или 600 мг 2 пута дневно. Након тога, доза се повећава за 300-600 мг сваке 1-2 недеље, најчешће до 1200 мг 3 пута дневно. Неким пацијентима су потребне ниже дозе да би се постигао ефекат, док је другима потребно повећати дозу на 4800 мг/дан или праг индивидуалне толеранције. Код деце, почетна доза је 15 мг/кг/дан, накнадно се повећава недељно за 30-45 мг/кг/дан, до максимално 3000 мг/дан. Узимање лека са храном може смањити вероватноћу нежељених ефеката из гастроинтестиналног тракта. Пацијенти који узимају фелбамат треба редовно да имају клиничке анализе крви и тестове функције јетре.

У токсиколошким студијама на пацовима није било могуће утврдити смртоносну дозу фелбамата, јер чак ни велика доза лека није изазвала никакве опасне компликације. Међутим, након његовог увођења у праксу, испоставило се да лек може изазвати веома озбиљне нежељене ефекте код пацијената. Нежељени ефекти зависни од дозе укључују гастроинтестиналну дисфункцију, губитак тежине, главобољу, несаницу и промене у понашању код деце. Фелбамат има мање негативних ефеката на когнитивне функције и укупни ниво активности од других антиепилептичких лекова. У ствари, може чак побољшати учење и памћење. Док губитак тежине може бити пожељан ефекат за неке пацијенте, за друге је овај ефекат неповољан. Уколико дође до несанице, последња доза лека често мора бити померена на дан. Због могућности мучнине, лек се мора узимати са храном или сукралфатом. За главобоље се користе конвенционални аналгетици. Вероватноћа нежељених ефеката при узимању фелбамата је знатно већа када се комбинује са другим лековима, што је одређено могућношћу интеракција лекова.

Приближно 1.500 пацијената је укључено у клиничка испитивања фелбамата пре његовог пуштања на тржиште, укључујући 366 пацијената који су примали лек у две студије монотерапије. У просеку, пацијенти су лечени леком у овим студијама приближно годину дана. Дванаест процената пацијената се повукло из клиничких испитивања због нежељених догађаја. Штавише, нису примећене значајне абнормалности у крвној слици или тестовима функције јетре, осим неколико случајева пролазне леукопеније, тромбоцитопеније или анемије. У клиничким испитивањима нису примећени случајеви апластичне анемије. Међутим, до данас је пријављено 31 случај апластичне анемије повезане са фелбаматом. Сви су се догодили 1994. године. Произвођач није пријавио додатне случајеве између 1995. и 1997. године. У просеку, апластична анемија је дијагностикована 6 месеци након почетка терапије фелбаматом (распон, од 2,5 до 12 месеци). Већина пацијената који су развили ову компликацију имали су претходне имунолошке поремећаје, други су имали озбиљне болести или претходне епизоде хематолошких компликација са другим антиепилептичким лековима. Међутим, није пронађен специфичан прогностички фактор који предодређује развој апластичне анемије. Од 31 пацијента са апластичном анемијом, 8 је умрло од ове компликације.

Код 14 пацијената, тешка хепатотоксичност се развила након 0,5-10 месеци лечења фелбаматом. Иако је већина ових пацијената узимала неколико лекова истовремено, неколико њих је узимало само фелбамат.

Ризик од апластичне анемије и оштећења јетре значајно је ограничио употребу фелбамата и скоро је довео до његовог повлачења са тржишта. Међутим, многи пацијенти и њихове групе за подршку веровали су да је то једини ефикасан и добро подношљив третман у неким случајевима и захтевали су да фелбамат остане доступан. Ипак, с обзиром на ризике, од пацијената се тражи да потпишу образац информисаног пристанка пре него што им се пропише фелбамат. Произвођач препоручује редовне комплетне крвне слике и тестове функције јетре сваке 1 до 2 недеље током узимања фелбамата, иако је то незгодно за већину пацијената. Сматра се да се ризик од компликација смањује након 1 године лечења, па се стога смањује потреба за лабораторијским праћењем. Штавише, нема доказа да ће лабораторијско праћење смањити учесталост апластичне анемије или хепатотоксичности. Међутим, лекар и пацијент треба да развију распоред лабораторијског праћења који је прихватљив за обоје. Пацијенте и њихове рођаке такође треба упозорити на потребу да одмах пријаве све неуобичајене инфективне манифестације, крварење, модрице, бледило или жутицу.

Фелбамат је доступан у облику таблета од 400 и 600 мг и суспензије за оралну примену која садржи 600 мг у 5 мл.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Габапентин

Габапентин - 1-аминометилциклохексан ацетат - уведен је у праксу у Сједињеним Државама 1993. године. Лек је аналог ГАБА, а његова циклохексанска прстенаста структура је дизајнирана да олакша продирање у мозак. Габапентин се користи као адјуванс код парцијалних и секундарно генерализованих напада, као и код бројних неепилептичких стања, укључујући синдроме бола, биполарни поремећај и синдром немирних ногу.

Иако је габапентин развијен као ГАБА аналог, он има низак афинитет за ГАБА рецепторе и ензиме одговорне за синтезу и разградњу овог неуротрансмитера. Такође има минималне ефекте на ГАБА-посредоване инхибиторне постсинаптичке потенцијале. Сматра се да габапентин делује повећавањем интрацелуларних концентрација ГАБА кроз своје ефекте на систем транспорта аминокиселина. Овај систем, који транспортује велике неутралне аминокиселине као што су Л-фенилаланин и леуцин, налази се у мембранама неурона и глијалних ћелија. Механизам којим габапентин интерагује са транспортером у танком цреву и мозгу се још увек проучава. Места везивања радиоактивног габапентина у мозгу разликују се од места везивања познатих неуротрансмитера и неуромодулатора. Габапентин се у великој мери везује за површинске слојеве неокортекса, дендритичне регионе хипокампуса и молекуларни слој малог мозга. У експерименталним моделима је примећено да се максимални антиконвулзивни ефекат развија неколико сати након интравенске примене. Ово време може бити потребно да се габапентин претвори у другу супстанцу или да се постигне ефикасна концентрација лека у критично важном сектору ћелије. Иако габапентин има одређени ефекат на неуронске натријумове канале, ослобађање моноамина и калцијумове јонске канале у мозгу, мало је вероватно да је његов терапеутски ефекат повезан са овим механизмима. Претпоставља се да је габапентин способан да интерагује са аминокиселинама Кребсовог циклуса, утичући на количину глутамата коју ослобађају неурони. Такође се верује да габапентин може имати и неуропротективни ефекат у неким ситуацијама.

У експерименталним моделима, габапентин је једнако снажан као фенитоин у блокирању напада изазваних максималним електричним шоком. Међутим, има само умерен ефекат на нападе пентилентетразола и неефикасан је у моделима одсуства код пацова и миоклоничним нападима код фотосензитивних бабуна. Габапентин повећава епилептички праг и смањује морталитет када се примењује код глодара са N-метил, D-аспартатом. Поред тога, ублажава епилептичке нападе изазване активацијом лимбичких структура код глодара. Ови подаци указују да би габапентин требало да буде најефикаснији код парцијалних и секундарно генерализованих напада.

Иако се апсорпција габапентина повећава са повећањем дозе, удео апсорбованог лека се смањује. Сматра се да је овај нелинеарни однос последица засићења транспортера Л-ароматичних аминокиселина у гастроинтестиналном тракту који посредује у апсорпцији лека. Стога, повећање дозе изнад 4800 мг/дан доводи до само малог повећања концентрације лека у серуму. Габапентин се практично не везује за протеине серума и излучује се непромењен урином и фецесом. Пошто се габапентин не метаболише, он не инхибира нити индукује хепатичне микрозомалне ензиме. Ова својства резултирају ниским потенцијалом за интеракције лекова, што показују и фармакокинетске студије и клиничко искуство. Други антиепилептички лекови не утичу значајно на ниво габапентина у крви и обрнуто. Иако истовремена примена антацида смањује апсорпцију габапентина за приближно 20%, а циметидин повећава ниво габапентина у серуму за 10%, ове интеракције генерално нису клинички значајне. Габапентин не мења метаболизам естрогена и стога не слаби њихов контрацептивни ефекат.

Полуживот габапентина варира од 5 до 8 сати, тако да се лек мора узимати 3-4 пута дневно. Ниво габапентина у крви није јасно у корелацији са клиничком ефикасношћу, иако се сматра да је терапијска концентрација у распону од 2 до 4 мцг/мл. У неким случајевима, концентрација лека у крви мора се повећати на 10 мцг/мл или праг индивидуалне толеранције.

Спроведено је најмање пет контролисаних студија ради процене ефикасности габапентина у дозама од 600 до 1800 мг и неколико дугорочних студија безбедности. Приближно 20-30% пацијената са нападима отпорним на претходно прописане лекове добро реагује на додавање габапентина, односно до смањења учесталости нападаја од 50% или више у поређењу са почетним нивоом. Клиничко искуство показује да се проценат пацијената са добрим одговором на лек повећава са употребом лека у дозама од 2400-4800 мг/дан, уз одржавање повољног терапијског односа, али ове податке је потребно потврдити контролисаним испитивањима. Мала клиничка испитивања нису успела да покажу ефикасност габапентина код абсансних, миоклоничних и атоничних нападаја. Иако лек није званично одобрен за употребу као монотерапија у Сједињеним Државама, завршене су две студије о ефикасности монотерапије габапентином. У једној студији, хоспитализовани пацијенти су брзо титрирани на 3600 мг/дан користећи преоперативно праћење. Монотерапија габапентином била је ефикаснија од плацеба код парцијалних и секундарно генерализованих напада. Међутим, студија код амбулантних пацијената није показала ефикасност. Верује се да је то због грешака у протоколу студије, јер је значајан део пацијената доживео повећање напада када је прекинут третман карбамазепином, што је утицало на ефикасност габапентина.

Габапентин је доступан у таблетама од 100, 300 и 400 мг. Течни облик за оралну или парентералну употребу није развијен. Произвођач препоручује узимање 300 мг једном дневно првог дана лечења, исте дозе два пута дневно другог дана; почев од трећег дана, лек се узима три пута дневно. Међутим, брже титрирање дозе, на пример, ако се лечење започне дозом од 300 мг 3 пута дневно, обично се добро подноси. Ако се добро подноси, дневна доза се може повећати за 300 мг сваких 3-7 дана док се не постигне ефекат - обично до 1800 мг/дан. Ипак, клиничко искуство показује да су веће дозе ефикасне код неких пацијената - 3600 мг/дан и више. Иако праћење серумске концентрације лека не помаже у одабиру ефикасне дозе, понекад се одређује ради процене усаглашености пацијента или за друге индикације. Распон терапијских концентрација је од 2 до 10 мцг/мл. Додавање габапентина генерално не захтева прилагођавање дозе других антиепилептичких лекова, иако би то требало индивидуализовати. Фармакодинамичке интеракције (нпр. повећана вртоглавица када се габапентин дода карбамазепину или повећана поспаност када се габапентин комбинује са већином других антиепилептичких лекова) понекад се јављају када се габапентин додаје другим лековима, иако се нивои лекова у крви не мењају. Често праћење комплетне крвне слике генерално није неопходно са габапентином; међутим, неки лекари сматрају да је корисно периодично вршити комплетну крвну слику и тестове ензима јетре.

Студије токсикологије на животињама показале су да се габапентин добро подноси код пацова када се примењује акутно у дозама до 8 г/кг и код мајмуна у дозама до 1,25 г/кг. Мужјаци Вистар мишева којима је дат габапентин развијају туморе ацинарних ћелија панкреаса који се сматрају хиперплазијом или бенигним. Међутим, ови тумори не доприносе смртности и изгледа да су компликација специфична за врсту. Нема доказа да габапентин повећава ризик од рака панкреаса код људи.

Нежељени ефекти повезани са дозом укључују поспаност, атаксију, вртоглавицу и умор. У неким случајевима су пријављени гастроинтестинални поремећаји. У двоструко слепим, плацебо контролисаним испитивањима, пацијенти лечени габапентином су напуштали студију по стопи која није била значајно већа (<5%) него пацијенти који су примали плацебо, што указује на одличну подношљивост лека.

До данас се габапентин користи приближно 450.000 пацијент-година. Иако је било изолованих извештаја о идиосинкратичним нежељеним ефектима, укључујући кожне осипе и смањен број крвних зрнаца, озбиљне алергијске реакције су изузетно ретке. Безбедност овог лека у трудноћи није позната. Генерално, габапентин је значајно супериорнији у односу на друге антиепилептичке лекове у погледу подношљивости и безбедности.

Ламотригин

Ламотригин - 3,5-диамино-6-2,3-дихлорфенил-1,2,4-триазин - је још један недавно представљени антиепилептички лек. Првобитно је развијен као инхибитор синтезе фолне киселине, јер се веровало да је овај ефекат повезан са антиепилептичким дејством фенитоина и фенобарбитала. Међутим, сада је постало јасно да ефекат на метаболизам фолне киселине није главни механизам деловања ламотригина.

Ламотригин блокира нападе изазване максималним електрошоком, активацијом киндлинга и фотосензитивним нападима код лабораторијских животиња. Такође има ефекат, иако релативно слаб, на нападе изазване пентилентетразолом.

Ламотригин блокира дуготрајно високофреквентно неуронски пражњење на начин сличан фенитоину и карбамазепину. Сматра се да је овај ефекат последица утицаја на напонски зависне натријумове канале у неуронима и продужења рефракторног периода ћелије. Ламотригин такође инхибира ослобађање глутамата, што указује на могући неуропротективни ефекат ламотригина. Изгледа да не утиче на хлоридне канале или ГАБАергички, допаминергички, норадренергички, мускарински или аденозински систем у мозгу.

Ламотригин се добро апсорбује након оралне примене (са или без хране). Његова биорасположивост је близу 100%. Концентрације у серуму достижу врхунац 2-3 сата након примене. Ламотригин се везује за протеине серума за 55%. Његова запремина дистрибуције је 0,9-1,3 л/кг. Ламотригин се метаболише у јетри, првенствено коњугацијом са глукуронском киселином. Његов главни метаболит, коњугат 2-N-глукуронске киселине, излучује се урином. Елиминација ламотригина је линеарна у односу на дозу, што одговара кинетици првог реда.

Иако ламотригин има само минималан ефекат на нивое других антиепилептичких лекова у серуму, средства која појачавају или инхибирају активност ензима јетре могу значајно утицати на метаболизам лека. Дакле, када се примењује сам, полуживот ламотригина је 24 сата, али када се узима истовремено са лековима који индукују ензиме јетре (нпр. фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), полуживот се смањује на 12 сати. Насупрот томе, валпроинска киселина, инхибитор микрозомалног ензимског система јетре, продужава полуживот ламотригина на 60 сати. Дакле, учесталост примене ламотригина током дана зависи од лекова са којима се комбинује. Иако ламотригин индукује сопствени метаболизам, остаје нејасно да ли то има клинички значај.

У Сједињеним Државама, ламотригин је уведен у клиничку праксу 1994. године, али се већ неко време користио у другим земљама. Клиничка испитивања у Сједињеним Државама потврдила су ефикасност ламотригина као адјуванса код парцијалних и секундарно генерализованих напада. Три велике студије су пријавиле смањење учесталости нападаја за више од 50% у поређењу са почетним нивоом код 20-30% пацијената. У просеку, учесталост нападаја је смањена за 25-35% са 300-500 мг/дан. Неколико скорашњих клиничких испитивања показало је да се ламотригин може користити и као монотерапија. Мала клиничка испитивања и клиничко искуство сугеришу да може бити ефикасан не само код парцијалних и секундарно генерализованих нападаја, већ и код абсансних, миоклоничних, атоничних и полиморфних нападаја. Клиничко испитивање је такође показало да је ламотригин ефикасан код Ленок-Гастоовог синдрома. Иако се лек првенствено користи за парцијалне и секундарно генерализоване нападе, неки клиничари га сматрају корисном алтернативом за примарне генерализоване нападе отпорне на лечење. Постоје изоловани извештаји о употреби лека код неепилептичких поремећаја, укључујући синдроме хроничног бола, биполарни поремећај, поремећаје кретања и неуродегенеративне болести. Међутим, ефикасност и безбедност ламотригина у овим стањима нису формално доказане.

Ламотригин је доступан у облику таблета од 25, 100, 150 и 200 мг. У монотерапији, ефикасна доза је обично 300-500 мг/дан. Када се комбинује са валпроинском киселином, која може удвостручити серумску концентрацију лека, при избору дозе треба пратити доњу границу наведеног распона. Међутим, горња граница распона доза још увек није јасно дефинисана. У неким случајевима се прописује у дози од 1 г/дан или чак и већој. Иако ниво лека у серуму слабо корелира са терапеутским или токсичним ефектом, искуство показује да га треба одржавати у распону од 2 до 10 мцг/мл (према другим подацима - од 2 до 20 мцг/мл).

Лечење ламотригином треба започети постепено како би се избегли кожни осипи. Произвођач препоручује да пацијенти старији од 16 година започну лечење дозом од 50 мг дневно, повећавајући дозу на 100 мг/дан након 2 недеље. Ова доза се такође одржава 2 недеље, након чега се повећава за 100 мг сваке 1-2 недеље до потребног нивоа. Осипи на кожи могу се јавити ако је титрација пребрза. Код спорије титрације, лечење се започиње дозом од 25 мг, која се узима 1 недељу, а затим се доза повећава за 25 мг сваке недеље док се не достигне 100-200 мг/дан. Затим се прелази на таблете од 100 мг, а затим се доза повећава за 100 мг/дан сваке 2 недеље док се не постигне жељени клинички ефекат. Ако пацијент истовремено узима валпроичну киселину, онда се лечење ламотригином започиње дозом од 25 мг сваког другог дана, након 2 недеље прелазе на дневни унос од 25 мг, а након још 2 недеље почињу даље повећавати дозу за 25-50 мг сваких 1-2 недеље док се не постигне клинички ефекат. Током периода титрације дозе ламотригина, унос других антиепилептичких лекова се обично наставља у истој дози, и тек након што доза ламотригина достигне доњу границу ефикасног распона доза (200-300 мг/дан), доза се прилагођава или се други лек прекида. У монотерапији и у комбинацији са валпроинском киселином, ламотригин се може прописивати једном дневно. У комбинацији са фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, фелбаматом и другим лековима који индукују микрозомалне ензиме јетре, ламотригин се прописује два пута дневно.

Главна нежељена реакција ламотригина је кожни осип, који може имати облик једноставног морбилиформног или макулопапуларног осипа или раширенијих и тежих лезија као што су мултиформни еритем, Стивенс-Џонсонов синдром или токсична епидермална некролиза. У контролисаним клиничким испитивањима, инциденца кожних компликација код одраслих била је 10% (5% у плацебо групи). Треба напоменути да је ова стопа у складу са оном која је примећена у неким клиничким испитивањима карбамазепина и фенитоина. Недавно је издато упозорење о могућности озбиљних кожних компликација код деце, која могу бити осетљивија на дејство ламотригина. Ово може укључивати Стивенс-Џонсонов синдром или токсичну епидермалну некролизу. У неколико мањих клиничких испитивања, инциденца озбиљних кожних компликација била је чак 1 од 40 деце и 1 од 200 у целој групи. Стога, пре прописивања лека деци млађој од 16 година, пацијенте и њихове рођаке треба упозорити на могућност кожних осипа, након што су добили њихов информисани пристанак за употребу лека. Ризик од осипа се повећава када се ламотригин узима у комбинацији са валпроинском киселином. Код одраслих, вероватноћа развоја осипа зависи од брзине повећања дозе, понекад нестаје са смањењем дозе и накнадним споријим титрирањем дозе.

Главни токсични ефекти ламотригина зависни од дозе повезани су са дисфункцијом ЦНС-а и укључују атаксију, поремећај акомодације, вртоглавицу, конфузију и умор. Мучнина и повраћање се такође повремено пријављују. У студијама које су процењивале ефикасност додавања ламотригина претходно узиманим антиепилептичким лековима, лек је морао бити прекинут код 10% испитаника (са плацебом, ова бројка је била 8%). У студијама монотерапије у Европи, лек је био добро подношљив, а једини релативно чест значајан нежељени ефекат био је кожни осип. Хематолошке и хепатотоксичне компликације са ламотригином су ретке. Други нежељени ефекти, који су обично ретки, укључују делиријум, заблуде, хореоатетозу, промене либида и сексуалне функције и парадоксално повећање учесталости напада. У токсиколошким студијама, ламотригин је изазвао срчане аритмије код паса, вероватно због Н-2-метил коњугата, који се не формира код људи. Иако постоје изоловани извештаји о срчаним аритмијама код људи, учесталост ове компликације је ниска.

Ламотригин је доступан у облику таблета од 25, 100, 150 и 200 мг и таблета за жвакање од 5 и 25 мг. Лек није доступан у раствору. Иако ламотригин није званично одобрен за употребу код особа млађих од 16 година у Сједињеним Државама (осим у случајевима Ленокс-Гастоовог синдрома), користи се у овој старосној групи у другим земљама. Код деце која узимају индукторе ензима јетре без валпроинске киселине, лечење ламотригином треба започети дозом од 2 мг/кг/дан. После две недеље, доза се повећава на 5 мг/кг/дан, а након још две недеље, доза се повећава за 2-3 мг/кг/дан сваке 1-2 недеље док се не постигне клинички ефекат. Доза одржавања се обично креће од 5 до 15 мг/кг/дан. За монотерапију се препоручује узимање 0,5 мг/кг/дан током прве две недеље, затим 1 мг/кг/дан још две недеље, након чега се доза постепено повећава на 2-10 мг/кг/дан. Када се комбинује са валпроинском киселином, лечење ламотригином код деце треба започети дозом од 0,2 мг/кг/дан (две недеље), затим се доза повећава на 0,5 мг/кг/дан, што се такође прописује током две недеље, након чега се доза повећава за 0,5-1 мг/кг/дан сваке 1-2 недеље док се не постигне клинички ефекат. Доза одржавања је обично од 1 до 15 мг/кг/дан. Дневна доза се обично дели у две дозе.

Топирамат

Топирамат - 2,3:4,5-бис-0-(1-метилетилбензен)-бета-0-фруктопиразон сулфамат - има хемијску структуру која се значајно разликује од других антиепилептичких лекова. Развио га је Фармацеутски истраживачки институт RW Johnson у сарадњи са Одељењем за епилепсију Националног института за здравље (САД). Топирамат се користи за парцијалне и секундарно генерализоване нападе, али има потенцијал за употребу у ширем спектру напада. У неким случајевима, његова употреба може бити ограничена због могућности нежељених ефеката на когнитивне функције.

Топирамат је активан против напада изазваних максималним електричним шоком код пацова и, у мањој мери, против напада изазваних пентилентетразолом, бикукулином или пикротоксином. Иако топирамат инхибира карбоанхидразу, овај ефекат изгледа није примарни механизам његовог антиепилептичког дејства. Важнија је његова способност да повећа прилив хлорида посредован GABA рецепторима и да блокира AMPA подтип глутаматних рецептора у мозгу.

Топирамат се добро апсорбује након оралне примене (са или без хране). Максималне серумске концентрације се достижу 2-4 сата након примене. Приближно 15% лека се везује за серумске протеине. Само мала количина топирамата се метаболише у јетри, док се приближно 80% лека излучује непромењено урином. Пошто је полуживот 18-24 сата, лек се мора узимати два пута дневно. Распон терапијских концентрација лека у крви још није утврђен. Фенитоин и карбамазепин повећавају клиренс лека и, самим тим, смањују његову серумску концентрацију. Заузврат, топирамат повећава концентрацију фенитоина и карбамазепина за приближно 20%, али смањује ниво естрогена у крви.

Топирамат је првенствено проучаван као третман за парцијалне и секундарно генерализоване нападе. Спроведене су три мултицентричне, двоструко слепе, контролисане студије са топираматом додатком постојећим антиепилептичким лековима и са флексибилним дозирањем од 20 до 1000 мг/дан. Друге студије су тестирале топирамат у дозама до 1600 мг/дан. Резултати показују да се ефикасност лека не повећава значајно са дозама изнад 400 мг/дан, за разлику од габапентина и ламотригина, који су тестирани у дозама знатно нижим од оних које се сматрају оптималним у клиничкој пракси. У дозама изнад 400 мг/дан, топирамат може изазвати озбиљне нежељене ефекте као што су конфузија или кашњење говора, али не повећава ефикасност додатно. Наравно, постоје изузеци од овог правила.

Мала клиничка испитивања и изолована клиничка запажања показују да топирамат има широк спектар антиепилептичке активности и да може бити ефикасан код абсансних, атоничних, миоклоничних и тоничких напада. Међутим, ефикасност лека код ових врста епилепсије треба доказати у контролисаним клиничким испитивањима. Последњих година, показало се да је топирамат ефикасан код деце са инфантилним спазмима и Ленокс-Гастоовим синдромом, отпорним на друге антиепилептичке лекове.

Произвођач препоручује почетак лечења топираматом са дозом од 50 мг два пута дневно. Међутим, многи клиничари сматрају да пребрзо повећање дозе може довести до когнитивног оштећења. Стога се лечење често започиње дозом од 25 мг/дан, након чега се дневна доза повећава за 25 мг сваке 1-2 недеље. Код неких одраслих, лек има терапеутски ефекат у дози од 100 мг/дан, али је најчешће ефикасан у дозама од 200 до 400 мг/дан. Дневна доза треба да буде подељена у 2 дозе. Под овим условима, приближно 40-50% пацијената са нападима резистентним на лечење примећује смањење учесталости нападаја за више од 50% у поређењу са почетним нивоом. Претпоставља се да топирамат може бити ефикасан и као монотерапија, али клиничка испитивања која истражују ову могућност још нису завршена.

Нежељени ефекти топирамата су првенствено повезани са његовим дејством на централни нервни систем. Они укључују конфузију, поспаност, атаксију, вртоглавицу и главобољу. Ризик од нежељених ефеката је већи када се користи више лекова и када се брзо титрира доза. Учесталост когнитивног оштећења код топирамата достиже 30%. То укључује успореност мисли и говора, губитак памћења, оштећено разумевање говора, дезоријентацију и друге симптоме. Ови симптоми се могу смањити током времена или смањењем дозе.

Било је изолованих извештаја о гастроинтестиналној дисфункцији, кожним осипима, уролитијази и озбиљним психијатријским компликацијама повезаним са топираматом. Топирамат се не може сматрати безбедним током трудноће. Показано је да изазива неке феталне малформације код лабораторијских животиња.

Топирамат је доступан у таблетама од 25, 100 и 200 мг. Лек се не производи у раствору.

Бензодиазепини

Бензодиазепини који се најчешће користе за лечење епилептичних напада укључују диазепам, клоназепам, лоразепам и клоразепат. Предност ових лекова је њихово брзо дејство, које не захтева ударне (шокне) дозе. Диазепам и лоразепам за парентералну (интравенозну) примену су лекови избора за статус епилептикус. Бензодиазепини се обично не користе за дуготрајну антиепилептичку терапију, јер њихова ефикасност опада након неколико недеља употребе, што захтева повећање дозе да би се одржао ефекат. Међутим, дуготрајна употреба бензодиазепина је понекад неопходна за атонске, миоклоничне или нападе отпорне на друге методе лечења, када нема алтернатива. Бустер примена бензодиазепина током 1-2 дана може бити корисна током периода наглог повећања учесталости напада. Овај приступ се такође користи када је познато да један напад може брзо бити праћен другим нападом или током менструације. Уобичајени антиепилептички лек који се користи је диазепам, 2-5 мг сваких 4-6 сати. Клоназепам се обично даје 0,5-2 мг орално 3 пута дневно. Лоразепам се може давати 0,5-1,0 мг, по потреби понављати, док се напади не контролишу. Дневна доза може бити и до 4 мг/дан.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Тиагабин

Тиагабин је недавно добио званични статус у Сједињеним Државама као лек за лечење парцијалних и секундарно генерализованих нападаја и сличан је по свом профилу деловања фенитоину, карбамазепину и габапентину. Чини се да је неефикасан код апсанса и миоклоничних нападаја. Приближно 20-30% пацијената отпорних на друге лекове против нападаја реагује на тиагабин. Лек се добро подноси. Постоје само изоловани извештаји о поспаности, оштећеном размишљању и вртоглавици. Такође постоје извештаји о повећаној учесталости нападаја услед употребе тиагабина и неколико озбиљних психијатријских компликација, али није јасно да ли су ове појаве повезане са употребом тиагабина или се објашњавају тежином основне болести. Кратак полуживот захтева да се лек примењује 3-4 пута дневно. Лечење се започиње дозом од 4 мг/дан. Затим се повећава недељно за 4-8 мг док се не постигне ефекат, до максимално 56 мг/дан.

Вигабатрин

Иако се вигабатрин, структурни аналог ГАБА, користи у европским земљама од 1989. године, тек је 1997. године добио одобрење ФДА за употребу у Сједињеним Државама. Вигабатрин се чини најефикаснијим код парцијалних и секундарно генерализованих нападаја, али се такође често користи код неколико других епилептичних синдрома, као што је код деце са инфантилним спазмима који се не контролишу другим лековима. Вигабатрин се најчешће користи као додатни лек код пацијената са рефракторним парцијалним нападима; ефикасан је код 40–50% таквих пацијената. Генерално, боље се подноси од многих других антиепилептичких лекова.

Нежељени ефекти вигабатрина укључују вртоглавицу, нестабилност при ходању, поспаност и оштећено размишљање и памћење, иако су нежељени ефекти генерално мање тешки него код многих традиционалнијих лекова. Мали део пацијената развија депресију и друге озбиљне психијатријске компликације, које се повлаче када се лек прекине. Дефекти видног поља, вероватно узроковани оштећењем оптичких живаца или мрежњаче, јављају се код неких пацијената који узимају вигабатрин и могу бити неповратни. Регистрација лека у Сједињеним Државама је одложена због токсиколошких података код животиња који показују да лек изазива мијелински едем у мозгу. Иако је ово примећено код високих доза лека код пацова и паса, а могуће и код мајмуна, код људи није примећена слична компликација. Ефекат је реверзибилан и може се детектовати магнетном резонанцом и студијама евоцираног потенцијала. Клиничко искуство лека процењује се на више од 200.000 пацијент-година, али није било случајева оштећења мијелина. Лечење почиње дозом од 500 мг 2 пута дневно, затим се повећава током неколико недеља док се не постигне ефекат. У већини случајева, ефикасна доза је 2000-3000 мг/дан (у 2 дозе).

Други лекови за лечење епилепсије

Неколико других антиепилептичких лекова тренутно пролази кроз клиничка испитивања, укључујући зонисамид, ремацемид, UCB L059, лосигамон, прегабалин, руфинамид, ганаксалон, стирипентол. Мало је вероватно да ће сви ови лекови бити уведени у широку праксу, јер сваки нови лек мора показати очигледне предности у ефикасности, безбедности, подношљивости, лакоћи употребе и цени у односу на тренутно коришћене лекове.

Иако ниједан од новодоступних лекова не нуди значајне предности у односу на традиционалније лекове, пацијенти са епилепсијом сада имају шири спектар опција терапије лековима него пре 5-10 година. Како се клиничко искуство са овим лековима повећава, развијаће се безбеднији и ефикаснији режими лечења епилепсије.