Акутни бактеријски менингитис

Акутни бактеријски менингитис је фулминантна, често фатална гнојна инфекција можданих мембрана.

Главни симптоми болести су главобоља, грозница и укочен врат. Без хитне помоћи, развијају се ступор и кома. Дијагноза се заснива на анализи цереброспиналне течности. Антибиотска терапија цефалоспоринима 3. и 4. генерације, ванкомицином и ампицилином је обично емпиријска на почетку болести; такође се прописују глукокортикоиди. Стопа смртности остаје висока.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Шта узрокује акутни бактеријски менингитис?

Многе бактерије могу изазвати менингитис, али водећи патогени током прва два месеца живота су стрептококе групе Б, затим Neisseria meningitidis (менингококе) и Streptococcus pneumoniae (пнеумококе). Менингококе се налазе у назофаринксу код око 5% људи; шире се капљицама у ваздуху и контактом. Из нејасних разлога, само мали део носилаца развија менингитис.

Менингококни менингитис најчешће погађа децу у првој години живота. Болест такође има тенденцију да се развије у епидемију у затвореним заједницама (у касарнама, студентским домовима, интернатима).

Код одраслих, најчешћи узрочник менингитиса је пнеумокок. У повећаном ризику су они са хроничним отитисом, синуситисом, мастоидитисом, рекурентним менингитисом, пнеумококном пнеумонијом, анемијом српастих ћелија, аспленијом [аплазијом слезине] и цурењем цереброспиналне течности, као и они који злоупотребљавају алкохол. Учесталост пнеумококног менингитиса се смањује због увођења вакцинације.

Менингитис грам-негативне етиологије (углавном Escherichia coli, Klebsiella spp. и Enterobacter spp.) је највероватнији код особа са имунодефицијенцијским стањима, након операција на централном нервном систему и трауматске повреде мозга, са бактеријемијом (на пример, након манипулација на генитоуринарном тракту) или са инфекцијом нозокомијалном инфекцијом. Код особа са имунодефицијенцијским стањима и у одређеним заједницама, узрочник менингитиса могу бити представници рода Pseudomonas. Haemophilus influenzae тип Б као узрочник бактеријског менингитиса је тренутно редак због широко распрострањене вакцинације, али се понекад изолује код особа са имунодефицијенцијом, након трауматске повреде мозга и код невакцинисаних особа.

Стафилококни менингитис може се развити након пенетрирајућег ране главе, неурохируршких интервенција (често као комбинована инфекција) или са бактеријемијом (код пацијената са ендокардитисом). Листериозни менингитис може се развити у било ком узрасту, чешће код особа са имуносупресијом услед хроничне бубрежне инфекције, дисфункције јетре или лечења глукокортикоидима или цитостатицима након трансплантације органа.

Бактерије обично доспевају до можданих овојница хематогеним путем из места колонизације у назофаринксу или другим жариштима инфекције (нпр. упала плућа). Афинитет бактерија према цереброспиналној течности није у потпуности схваћен, али способност бактерија да се инкапсулирају и присуство фиксирајућих цилија играју одређену улогу у процесу колонизације. Присуство рецептора за цилије и друге површинске структуре бактерија у хороидном плексусу олакшава продор бактерија у просторе који садрже цереброспиналну течност.

Бактерије могу ући у цереброспиналну течност путем контакта, ширећи се из оближњег извора инфекције (на пример, код синуситиса, мастоидитиса) или у случајевима контакта између цереброспиналне течности и спољашње средине (на пример, код пенетрирајућих повреда лобање, неурохируршких интервенција, менингомијелокеле, присуства фистуле).

Патофизиологија акутног бактеријског менингитиса

Под утицајем компоненти површине бактеријских ћелија, комплемента и проинфламаторних цитокина (фактор туморске некрозе, ИЛ-1), неутрофили јуре у просторе који садрже цереброспиналну течност. Неутрофили производе мембрански токсичне метаболите који оштећују васкуларни ендотел, што резултира васкулитисом и тромбофлебитисом, што доводи до фокалне исхемије или инфаркта и церебралног едема. Као резултат васкулитиса, нарушава се интегритет крвно-мождане баријере, што доприноси даљем расту церебралног едема. Гнојни ексудат у цереброспиналној течности блокира процесе циркулације и реапсорпције цереброспиналне течности, што резултира хидроцефалусом. Повећање церебралног едема и хидроцефалуса додатно повећава интракранијални притисак, а развијају се системске компликације, укључујући хипонатремију услед синдрома недовољне синтезе антидиуретског хормона (СИАДХ), дисеминовану интраваскуларну коагулацију (ДИК) и септички шок, што често доводи до билатералног хеморагичног инфаркта надбубрежних жлезда (Вотерхаус-Фридерихсенов синдром).

Симптоми акутног бактеријског менингитиса

Појави грознице, главобоље, укоченог врата и повраћања карактеристичних за менингитис често претходе респираторни симптоми. Изузетно тешко стање може се развити у року од 24 сата код одраслих, а још брже код деце. Кернигови и Брудзинскијеви знаци се јављају код приближно 1/2 пацијената, 30% пацијената развија епилептичке нападе, 10-20% има симптоме оштећења кранијалних нерава [на пример, III (окуломоторни нерв), VII (фацијални нерв) или VIII пар кранијалних нерава] и друге врсте фокалних неуролошких симптома. Код деце старије од 2 године и одраслих, поремећаји свести се развијају следећим редоследом: узбуђење - конфузија - поспаност - ступор - кома. Може се развити опистотонус.

Дехидратација је честа, са јављањем васкуларног колапса који може напредовати до шока. Инфекција, посебно менингококна, карактерише се ширењем по целом телу, са захваћеношћу зглобова, плућа, синуса и других органа. Појава петехијалног (хеморагичног) или љубичастог осипа указује на генерализовану септикемију и менингококни менингитис. Пажљивим прегледом главе, ушију, кичме и коже може се открити извор или врата уласка инфекције. Удубљења у кичми, фистуле, невуси или праменови длаке могу указивати на присуство менингомијелокеле.

Код деце млађе од 2 године, менингеални знаци могу бити одсутни. Код деце прва два месеца живота, клинички симптоми менингитиса су неспецифични, посебно у раним фазама болести. Често се примећују грозница, хипотермија, дистрофија, поспаност, повраћање и раздражљивост. Касније се могу придружити епилептични напади, продоран плач, испупчење и напетост велике фонтанеле. Неколико дана касније, код мале деце се може развити субдурални излив, који се манифестује епилептичним нападима, перзистентном грозницом и хидроцефалусом.

Код старијих особа, симптоми могу бити и неспецифични (нпр. летаргија са или без грознице), менингеални знаци могу бити одсутни или безначајни. У овом случају, ограничење покрета у врату (у свим правцима) може бити последица артритиса, што не треба мешати са манифестацијама менингизма.

Делимично лечени менингитис. Када се отитис медија или синуситис открије код пацијента у раној фази болести, чак и пре него што се појаве типични знаци менингитиса, обично се прописује антибиотска терапија. Неки лекови могу делимично (али привремено) сузбити инфективни процес, што ће се манифестовати као успоравање прогресије болести, слабљење менингеалних симптома. Таква ситуација значајно компликује дијагнозу менингитиса.

Дијагноза акутног бактеријског менингитиса

Грозница, летаргија или раздражљивост, висок плач, испупчење паријеталне фонтанеле, менингеални знаци или хипотермија код деце млађе од 2 године требало би да подстакну сумњу на акутни бактеријски менингитис. Слично томе, код старије деце и одраслих, бактеријски менингитис треба узети у обзир ако имају менингеалне знаке, необјашњиву измењену свест, посебно ако су присутни грозница и фактори ризика.

Пошто акутни бактеријски менингитис, посебно менингококни менингитис, може бити фаталан у року од неколико сати, потребна је хитна дијагноза и лечење. Индикована је хитна лумбална пункција и започињање лечења антибиотицима и глукокортикоидима без чекања на резултате лабораторијских тестова.

Притисак у цереброспиналној течности може бити повишен. Грам-бојени брисеви показују организме у цереброспиналној течности код 80% пацијената. Број неутрофила у цереброспиналној течности је обично већи од 2000/μL. Нивои глукозе су смањени на мање од 40 mg/dL због оштећеног транспорта глукозе у ЦНС и њеног апсорпције од стране неутрофила и бактерија. Нивои протеина су обично већи од 100 mg/dL. Културе су позитивне у 90% случајева; могу бити лажно негативне код делимично лечених пацијената. Тестови латекс аглутинације се користе за детекцију антигена менингокока, Haemophilus influenzae типа B, пнеумокока, стрептокока групе B и E. coli K1. Лизат амебоцита потковичастог рака се користи за детекцију ендотоксина грам-негативних бактерија у крви (LAL тест). LAL тест и реакција латекс аглутинације помажу у идентификацији патогена у случајевима делимично леченог менингитиса и менингитиса на позадини имунодефицијенције, као и у случајевима када патоген није изолован из цереброспиналне течности. ПЦР помаже у идентификацији патогена у сличним ситуацијама.

ЦТ скен је или нормалан или показује смањену величину комора, зачепљење сулкуса и повећану густину на конвекситалним површинама хемисфера. МРИ са гадолинијумом је најбоља метода за дијагностиковање субарахноидалне упале. Добијене слике треба пажљиво испитати на знаке апсцеса мозга, инфекције параназалних синуса и мастоидног наставка, прелома лобање и конгениталних малформација. Касније, након неколико дана или недеља, могу се открити венски инфаркти или комуникирајући хидроцефалус.

Низ заразних и незаразних болести може личити на бактеријски менингитис, а њиховој диференцијацији помаже клиничка слика болести у комбинацији са резултатима ЦТ-а и анализе цереброспиналне течности. Упркос грозници, главобољи и укоченом врату, вирусни менингитис је, међутим, много блажи и има друге промене у цереброспиналној течности. Насилан и изненадан почетак болести, јака главобоља и укочен врат су такође карактеристични за субарахноидалну хеморагију, али нема грознице, ЦТ показује хеморагију, а ЦСФ садржи велики број еритроцита или има ксантохромну боју. Апсцес мозга прати грозница, главобоља и оштећена свест, али укочен врат није карактеристичан осим ако садржај апсцеса не пробије у простор који садржи цереброспиналну течност са муњевитим развојем секундарног менингитиса. Тешке генерализоване заразне болести (нпр. сепса, инфективни ендокардитис) могу бити праћене оштећеном свешћу, повишеном телесном температуром, смањеном перфузијом ткива, али нема укочености потиљачних мишића, а ЦСФ је или нормалан или има благу леукоцитозу. Укљештење церебеларних крајника може изазвати секундарно оштећење свести (због опструктивног хидроцефалуса) и укоченост мишића врата, али нема грознице, а прави узрок се лако дијагностикује помоћу ЦТ или МРИ. Умерена грозница и главобоља, промене у менталном стању и упала можданих овојница примећују се код церебралног васкулитиса (нпр. лупус) и венске тромбозе, али су промене у церебралној течности код ових болести сличне онима код вирусног енцефалитиса.

Акутни почетак болести, фулминантни ток, клиничке манифестације и резултати прегледа цереброспиналне течности код гљивичног менингитиса или амебног (Naegleria) менингоенцефалитиса практично се не разликују од слике бактеријског менингитиса. Бојење по Граму и стандардне културе не откривају бактерије. Микроскопски преглед цереброспиналне течности и сетва на селективне хранљиве подлоге могу открити гљивицу. Карактеристични покрети амеба могу се видети приликом испитивања нецентрифугиране цереброспиналне течности методом дебеле капи; поред тога се врши сетва на селективне подлоге. Туберкулозни менингитис карактерише субакутни или хронични ток са ретким изузецима; у погледу природе промена, цереброспинална течност код туберкулозе заузима средње место између акутног бактеријског и асептичног менингитиса; за потврду дијагнозе користе се посебне методе бојења (за кисело-резистентне бактерије или имунофлуоресценција).

Крвне анализе обухватају културу (позитивна хемокултура се добија у 50% случајева), општу клиничку анализу крви са бројем белих крвних зрнаца, биохемијски тест крви (електролити, серумска глукоза, резидуални азот и уреа) и коагулограм. Праћење садржаја Na у крвној плазми се спроводи ради откривања SIADH, праћење параметара коагулограма омогућава да се не пропусти почетак DIC-а. Спроводе се културе урина, назофарингеалних секрета, респираторних секрета и исцедка из лезија на кожи.

На Вотерхаус-Фридерихсенов синдром може се посумњати када се пацијент са високом температуром не опорави од шока упркос адекватном лечењу или када пацијент изненада развије хеморагични осип и знаке ДИК синдрома. Мери се ниво кортизола и врши се ЦТ, МРИ или ултразвук надбубрежних жлезда.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Прогноза и лечење акутног бактеријског менингитиса

Антибактеријска и симптоматска терапија уз рано препознавање болести смањила је стопу смртности од акутног бактеријског менингитиса на испод 10%. Међутим, уз касну дијагнозу, код новорођенчади, старијих особа и имунокомпромитованих особа, стопа смртности остаје висока. Прогноза је неповољна код перзистентне леукопеније или развоја Вотерхаус-Фридерихсеновог синдрома. Преживели могу искусити глувоћу и симптоме оштећења других кранијалних нерава, церебрални инфаркт, поновљене нападе и менталне поремећаје.

Уколико се сумња на акутни бактеријски менингитис, лечење антибиотицима и глукокортикоидима се започиње одмах након узимања узорака крви и цереброспиналне течности за културу. У мање тешким случајевима и када је дијагноза сумњива, антибиотици се могу одложити док резултати цереброспиналне течности не буду доступни. Почетак антибиотске терапије пре лумбалне пункције незнатно повећава вероватноћу лажно негативних бактериолошких резултата, посебно у случајевима пнеумококне инфекције, али не утиче на резултате других тестова.

Дексаметазон у дози од 0,15 мг/кг код деце и 10 мг интравенозно код одраслих сваких 6 сати треба започети 15 минута пре прве дозе антибиотика и наставити 4 дана. Дексаметазон може спречити губитак слуха и друге неуролошке компликације сузбијањем ослобађања проинфламаторних цитокина који се ослобађају током лизе бактерија антибиотицима. Дексаметазон не треба давати имунокомпромитованим пацијентима како би се избегло угрожавање имунолошке одбране код асептичног менингитиса. Ако патоген није изолован из цереброспиналне течности, препоручљиво је допунити лечење антитуберкулозним лековима. Ако култура не расте или се идентификује након 24-48 сати, примену глукокортикоида треба прекинути; примена глукокортикоида дуже од 24 сата без адекватне антибиотске покривености може погоршати инфективни процес. Поред тога, глукокортикоиди спречавају продор ванкомицина кроз крвно-мождану баријеру, стога се доза ванкомицина мора повећати.

Уколико постоји било каква сумња у тачност резултата ЦСФ-а, лумбална пункција се може поновити након 8-24 сата (или раније ако се стање пацијента погорша). Уколико клиничка слика и коначни резултати ЦСФ-а потврде дијагнозу асептичног менингитиса, антибиотици треба прекинути. Ако стање пацијента остане тешко упркос терапији антибиотицима (што може изазвати лажно негативан резултат културе), антибиотици се не прекидају.

Избор антибиотика зависи од врсте патогена и старости пацијента. Цефалоспорини треће генерације (нпр. цефтриаксон, цефотаксим) су генерално универзално ефикасни против већине патогена изолованих од пацијената свих старосних група. Уместо цефалоспорина треће генерације, деци се може прописати цефалоспорин четврте генерације цефепим; поред тога, цефепим је индикован за менингитис псеудомонас аеругиноса етиологије. Тренутно, због ширења резистенције пнеумокока на цефалоспорине, покушавају да их замене ванкомицином у комбинацији са рифампином (или без). Ампицилин је задржао своју ефикасност против листерије. Иако аминогликозиди слабо продиру кроз крвно-мождану баријеру, и даље се користе за емпиријско лечење грам-негативног менингитиса код новорођенчади. Након разјашњења етиологије болести на основу резултата бактериолошког испитивања, прилагођава се антибиотска терапија.

Након почетка антибиотске терапије, цереброспинална течност се стално прати на стерилност и цитозу - сваких 24-48 сати. Антибиотици се настављају најмање једну недељу након што се телесна температура нормализује и параметри ЦСФ-а побољшају скоро до нормале (потпуна нормализација може захтевати неколико недеља). Доза антибиотика се не смањује након клиничког побољшања, јер како се инфламаторни процес у мембранама смирује, њихова пропустљивост за лек се смањује.

Дозе интравенских антибиотика за бактеријски менингитис

	Дозирање
Антибиотик	Деца	Одрасли
Цефтриаксон	50 мг/кг сваких 12 сати	2 г сваких 12 сати
Цефотаксим	50 мг/кг	2 г сваких 4-6 сати
Цефтазидим	50 мг/кг сваких 8 сати	2 г сваких 8 сати
Цефепим	2 г сваких 12 сати	2 г/з8-12 сати
Ампицилин	75 мг/кг	2-3 г свака 4 сата
Пеницилин Г	4 милиона јединица за 4 сата	4 милиона јединица за 4 сата
Нафцилин и оксацилин	50 мг/кг	2 г свака 4 сата
Ванкомицин	15 мг/кг	500-750 мг сваких 6 сати
Гентамицин и тобрамицин	2,5 мг/кг	2 мг/кг сваких 8 сати
Амикацин	10 мг/кг	7,5 мг/кг сваких 12 сати
Рифампин	6,7 мг/кг	600 мг сваких 24 сата
Хлорамфеникол	25 мг/кг	1 г сваких 6 сати

Треба пратити функцију бубрега.

Симптоматска терапија има за циљ нормализацију телесне температуре, заустављање едема, корекцију електролитских поремећаја, конвулзија и шока. Уколико се сумња на Вотерхаус-Фридерихсенов синдром, прописују се високе дозе хидрокортизона (100 до 200 мг интравенозно свака 4 сата или као континуирана инфузија након почетног болуса); одсуство података о концентрацији хормона у крви није разлог за одлагање лечења.

У тешким случајевима церебралног едема, контролише се количина примењене течности, а прописују се контролисана хипервентилација (PaCO2, 25-30 mm Hg), манитол (0,25-1,0 g/kg IV) и дексаметазон (4 mg IV свака 4 сата) како би се спречила централна _и транстенторијална хернијација; прати се интракранијални притисак. Ако се коморе повећају, започиње се праћење интракранијалног притиска и коморе се дренирају како би се елиминисао вишак цереброспиналне течности, али прогноза је обично неповољна.

Код мале деце, уколико постоји субдурални излив, неопходно је уклонити течност поновљеним дневним субдуралним пункцијама кроз кранијалне шавове. Количина цереброспиналне течности уклоњене са сваке стране не сме прећи 20 мл/дан како би се избегло померање мождане супстанце. Ако излив, упркос пункцијама, перзистира 3-4 недеље, индикована је хируршка интервенција са могућом ексцизијом субдуралне мембране.

У случају тешког менингококног менингитиса, препоручљиво је прописати дротрекогин алфа (активирани протеин Ц) ради ефикасног сузбијања инфламаторног одговора. Када се сепса развије на позадини менингитиса, ризик од интракранијалног крварења нагло се повећава, без обзира на то да ли пацијент прима дротрекогин алфа или не.

Превенција акутног бактеријског менингитиса

Сва деца се морају вакцинисати седмовалентном пнеумококном коњугованом вакцином која покрива више од 80% микроорганизама који изазивају менингитис. Стандардна високо ефикасна вакцина против хемофилуса се примењује у узрасту од два месеца. Четворовалентна менингококна вакцина се примењује код деце са имунодефицијенцијом или функционалном аспленијом од друге године; поред тога, вакцинишу се и путници у ендемска подручја и лабораторијско медицинско особље које директно рукује узорцима менингокока у свакодневној пракси. Препоручљиво је да се менингококном вакцином обухвате и ученици који живе у студентским домовима и регрути оружаних снага.

Да би се ограничио пренос ваздушним путем, пацијент са менингитисом се смешта у посебан бокс са респираторном изолацијом најмање првих 24 сата. Користе се рукавице, маске и медицинска огртача. Пост-експозициона профилакса треба да се спроводи међу члановима породице пацијента, медицинским особљем и другим особама које су биле у блиском контакту са пацијентом. У случају менингококног менингитиса, она се састоји од имунизације менингококном вакцином (за спречавање ширења) и оралног рифампицина током 48 сати (одрасли - 600 мг 2 пута дневно; деца - 10 мг/кг 2 пута дневно; новорођенчад - 5 мг/кг 2 пута дневно). Алтернативно, дозвољена је једнократна интрамускуларна ињекција цефтриаксона (одрасли - 250 мг; деца - 125 мг) или једнократна доза од 500 мг ципрофлоксацина орално (само за одрасле). За превенцију хемофилне инфекције, рифампицин се узима орално у дози од 20 мг/кг једном дневно (али не више од 600 мг/дан) током 4 дана. Не постоји консензус у вези са спровођењем постекспозиционе профилаксе за малу децу (млађу од 2 године) у вртићима и јаслицама. Након контакта са пнеумококном инфекцијом, хемопрофилакса се обично не спроводи.