Утицај лекова на фетус

Проблем процене могућег негативног дејства лекова на фетус један је од најтежих при решавању питања безбедне фармакотерапије и пре и током трудноће. Према подацима из литературе, тренутно од 10 до 18% рођене деце има неку врсту развојне абнормалности. У 2/3 случајева конгениталних аномалија, етиолошки фактор који их је изазвао, по правилу, не може се утврдити. Сматра се да су то комбиновани (укључујући и лекове) ефекти и, посебно, генетски поремећаји и други дефекти наследног апарата. Међутим, за најмање 5% аномалија утврђена је њихова директна узрочно-последична веза са употребом лекова током трудноће.

[ 1 ]

Историја проучавања ефеката лекова на фетус

Почетком 1960-их, када је у Европи рођено скоро 10.000 деце са фокомелијом, доказана је веза између ове развојне деформације и употребе транквилизатора талидомида током трудноће, односно утврђена је чињеница тератогенезе лека. Карактеристично је да преклиничке студије овог лека, спроведене на неколико врста глодара, нису откриле никакав тератогени ефекат. У том смислу, тренутно већина програмера нових лекова, у одсуству ембриотоксичних, ембрионалних и тератогених ефеката супстанце у експерименту, и даље више воли да не препоручује његову употребу током трудноће док се не потврди потпуна безбедност таквог лека након спровођења статистичке анализе његове употребе код трудница,

Крајем 1960-их утврђена је чињеница тератогенезе изазване лековима, која је имала другачију природу. Утврђено је да је много случајева сквамозног ћелијског карцинома вагине у пубертету и адолесценцији регистровано код девојчица чије су мајке током трудноће узимале диетилстилбестрол - синтетички лек нестероидне структуре са израженим естроген-сличним дејством. Касније је утврђено да поред тумора, такве девојчице чешће имају разне аномалије у развоју гениталија (седласти или Т-облик материце, хипоплазија материце, стеноза грлића материце), а код мушких фетуса лек је изазвао развој циста епидидимиса, њихову хипоплазију и крипторхизам у постнаталном периоду. Другим речима, доказано је да се нежељени ефекти употребе лекова током трудноће могу регистровати не само код фетуса и новорођенчета, већ се развијају и након прилично дугог временског периода.

Крајем 80-их - почетком 90-их, током експерименталног проучавања ефеката низа хормонских лекова (првобитно синтетичких прогестина, а затим и неких глукокортикоида) прописаних трудницама на фетус, утврђена је чињеница такозване бихевиоралне тератогенезе. Њена суштина лежи у чињеници да до 13-14. недеље трудноће нема полних разлика у структури, метаболичким и физиолошким индексима феталног мозга. Тек након овог периода почињу да се појављују особине карактеристичне за мушкарце и жене, које потом одређују разлике међу њима у понашању, агресивности, цикличности (код жена) или ацикличности (код мушкараца) производње полних хормона, што је очигледно повезано са секвенцијалним укључивањем наследно одређених механизама који одређују полну, укључујући и психолошку диференцијацију касније формираног мушког или женског организма.

Дакле, ако је у почетку тератогенеза изазвана лековима схваћена дословно (teratos - наказа, genesis - развој) и повезана са способношћу лекова који се користе током трудноће да изазову грубе анатомске развојне аномалије, онда је последњих година, са акумулацијом чињеничног материјала, значење термина значајно проширено и тренутно су тератогени супстанце чија употреба пре или током трудноће изазива развој структурних поремећаја, метаболичке или физиолошке дисфункције, промене у психолошким или бихејвиоралним реакцијама код новорођенчета у тренутку рођења или у постнаталном периоду.

У неким случајевима, тератогенеза може бити узрокована мутацијама у герминативним ћелијама родитеља. Другим речима, тератогени ефекат је у овом случају индиректан (кроз мутације) и одложен (ефекат на организам родитеља се јавља много пре трудноће). У таквим случајевима, оплођена јајна ћелија може бити дефектна, што аутоматски доводи или до немогућности њене оплодње или до њеног абнормалног развоја након оплодње, што, заузврат, може завршити или спонтаним прекидом развоја ембриона или формирањем одређених аномалија код фетуса. Пример је употреба метотрексата код жена за конзервативно лечење ванматеричне трудноће. Као и други цитостатици, лек сузбија митозу и инхибира раст активно пролиферирајућих ћелија, укључујући герминативне ћелије. Трудноћа код таквих жена се јавља са високим ризиком од аномалија у развоју фетуса. Због фармакодинамике антитуморских средстава, након њихове употребе код жена репродуктивног доба, постојаће ризик од рађања детета са развојним аномалијама, што треба узети у обзир приликом планирања трудноће код таквих пацијенткиња. Након антинеопластичне терапије, жене у репродуктивном добу треба класификовати као ризичну групу за развој феталних развојних аномалија, што потом захтева пренаталну дијагностику, почевши од раних фаза трудноће.

Извесну опасност представљају и лекови са продуженим дејством, који, када се примене код нетрудне жене, остају у крви дуго времена и могу негативно утицати на фетус ако до трудноће дође током овог периода. На пример, етретинат - један од метаболита ацитретина, синтетичког аналога ретиноинске киселине, који се последњих година широко користи за лечење псоријазе и конгениталне ихтиозе - има време полураспада од 120 дана и има експериментално тератогено дејство. Као и други синтетички ретиноиди, спада у класу супстанци које су апсолутно контраиндиковане за употребу током трудноће, јер изазива развојне абнормалности удова, костију лица и лобање, срца, централног нервног, уринарног и репродуктивног система, као и неразвијеност ушних шкољки.

Синтетички прогестин медроксипрогестерон у депо облику се користи за контрацепцију. Једнократна ињекција пружа контрацептивни ефекат током 3 месеца, али касније, када лек више нема такав ефекат, његови трагови се налазе у крви током 9-12 месеци. Синтетички прогестини такође спадају у групу лекова који су апсолутно контраиндиковани током трудноће. У случају одбијања употребе лека пре почетка безбедне трудноће, пацијенткиње морају користити друге методе контрацепције током 2 године.

Како лекови утичу на фетус?

Најчешће, аномалије у развоју фетуса су резултат абнормалног развоја оплођене јајне ћелије услед дејства неповољних фактора, посебно лекова. Период утицаја овог фактора је од великог значаја. У односу на људе разликују се три таква периода:

1. до 3 недеље трудноће (период бластогенезе). Карактерише га брза сегментација зиготе, формирање бластомера и бластоцисте. Због чињенице да током овог периода нема диференцијације појединачних органа и система ембриона, дуго се веровало да је у овој фази ембрион неосетљив на лекове. Касније је доказано да дејство лекова у најранијим фазама трудноће, иако није праћено развојем грубих аномалија у развоју ембриона, али, по правилу, доводи до његове смрти (ембриолетаријални ефекат) и спонтаног побачаја. Пошто се дејство лекова у таквим случајевима јавља чак и пре него што се утврди чињеница трудноће, чињеница прекида трудноће често остаје непримећена од стране жене или се сматра одлагањем почетка следеће менструације. Детаљна хистолошка и ембриолошка анализа материјала након абортуса показала је да дејство лекова у овом периоду карактерише углавном општи токсични ефекат. Такође је доказано да су бројне супстанце активни тератогени у овом периоду (циклофосфамид, естрогени);
2. 4.-9. недеља трудноће (период органогенезе) сматра се најкритичнијим периодом за индуковање урођених мана код људи. Током овог периода долази до интензивне деобе герминативних ћелија, њихове миграције и диференцијације у различите органе. До 56. дана (10. недеље) трудноће формирају се главни органи и системи, осим нервних, гениталних и сензорних органа, чија хистогенеза траје до 150 дана. Током овог периода, скоро сви лекови се преносе из мајчине крви у ембрион и њихова концентрација у крви мајке и фетуса је готово иста. Истовремено, ћелијске структуре фетуса су осетљивије на дејство лекова него ћелије мајчиног тела, услед чега може доћи до поремећаја нормалне морфогенезе и формирања конгениталних малформација;
3. Фетални период, до чијег почетка је већ дошло до диференцијације главних органа, карактерише се хистогенезом и растом фетуса. Током овог периода, већ се одвија биотрансформација лекова у систему мајка-плацента-фетус. Формирана плацента почиње да обавља баријерну функцију, због чега је концентрација лека у фетусу обично нижа него у мајчином телу. Негативни ефекат лекова током овог периода обично не изазива грубе структурне или специфичне развојне абнормалности и карактерише се успоравањем раста фетуса. Истовремено, њихов могући утицај на развој нервног система, органа слуха, вида, репродуктивног система, посебно женског, као и метаболичких и функционалних система који се формирају у фетусу остаје. Тако се код новорођенчади чије су мајке користиле дериват кумарина варфарин у другом, па чак и трећем тромесечју трудноће, примећују атрофија оптичких нерава, глувоћа, хидроцефалус и ментална ретардација. Током истог периода, формира се горе описани феномен „бихевиоралне“ тератогенезе, који је очигледно повезан са поремећајем процеса фине диференцијације метаболичких процеса у ткивима мозга и функционалних веза неурона под утицајем полних стероидних хормона.

Поред трајања дејства, за тератогенезу лекова велики значај имају доза лека, специфична осетљивост организма на дејство лека и наследна осетљивост појединца на дејство одређеног лека. Дакле, трагедија са талидомидом се у великој мери догодила зато што је ефекат овог лека експериментално проучаван на пацовима, хрчцима и псима, који, како се касније испоставило, за разлику од људи, нису осетљиви на дејство талидомида. Истовремено, фетуси мишева су се показали осетљивим на дејство ацетилсалицилне киселине и веома осетљивим на глукокортикостероиде. Потоњи, када се користе у раној трудноћи код људи, доводе до расцепа непца у не више од 1% случајева. Важно је проценити степен ризика од употребе одређених класа лекова током трудноће. Према препорукама Америчке агенције за храну и лекове (FDA), сви лекови су подељени у пет група у зависности од степена ризика и нивоа нежељених, пре свега тератогених, ефеката на фетус.

1. Категорија X - лекови чији је тератогени ефекат експериментално и клинички доказан. Ризик од њихове употребе током трудноће превазилази могућу корист, те су стога строго контраиндиковани за труднице.
2. Категорија Д - лекови чији су тератогени или други нежељени ефекти на фетус утврђени. Њихова употреба током трудноће је повезана са ризиком, али је он мањи од очекиване користи.
3. Категорија Ц - лекови чији су тератогени или ембриотоксични ефекти експериментално утврђени, али клиничка испитивања нису спроведена. Користи од употребе надмашују ризике.
4. Категорија Б - лекови чији тератогени ефекат није откривен у експериментима, а ембриотоксични ефекат није откривен код деце чије су мајке користиле овај лек.
5. Категорија А: Експериментална и контролисана клиничка испитивања нису открила никакве негативне ефекте лека на фетус.

Лекови апсолутно контраиндиковани током трудноће (категорија X)

Лекови	Последице за фетус
Аминоптерин	Вишеструке аномалије, постнатално заостајање у расту, аномалије лица, смрт фетуса
Андрогени	Маскулинизација женског фетуса, скраћивање удова, аномалије трахеје, једњака, дефекти кардиоваскуларног система
Диетилстилбестрол	Вагинални аденокарцином, патологија грлића материце, патологија пениса и тестиса
Стрептомицин	Глувоћа
Диулфирам	Спонтани побачаји, расцеп удова, клупско стопало
Ерготамин	Спонтани побачаји, симптоми иритације ЦНС-а
Естрогени	Урођене срчане мане, феминизација мушког фетуса, васкуларне аномалије
Инхалациони анестетици	Спонтани побачаји, малформације
Јодиди, јод 131	Гушавост, хипотиреоза, кретинизам
Кинин	Ментална ретардација, ототоксичност, конгенитални глауком, абнормалности уринарног и репродуктивног система, смрт фетуса
Талидомид	Дефекти екстремитета, абнормалности срца, бубрега и гастроинтестиналног тракта
Триметадион	Карактеристично лице (обрве у облику слова Y, епикантус, неразвијене и ниско постављене уши, ретки зуби, расцеп непца, ниско постављене очи), абнормалности срца, једњака, трахеје, ментална ретардација
Синтетички ретиноиди (изотретиноин, етретинат)	Аномалије удова, фацијалног дела лобање, срчане мане, централни нервни систем (хидроцефалус, глувоћа), уринарни и репродуктивни систем, неразвијеност ушних шкољки. Ментална ретардација (>50%)
Ралоксифен	Поремећаји развоја репродуктивног система
Прогестини (19-норстероиди)	Маскулинизација женског фетуса, увећање клиториса, лумбосакрална фузија

Лекови повезани са високим ризиком током трудноће (категорија Б)

Лекови	Последице за фетус и новорођенче
Антибиотици Тетрациклини (доксициклин, демеклопиклин, миноциклин) Аминогликозиди (амикацин, канамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин) Флуорохинолони Хлорамфеникол (хлорамфеникол)	Безбедни током првих 18 недеља трудноће. У каснијим фазама изазивају промену боје зуба (смеђа пребоја), хипоплазију зубне глеђи и оштећен раст костију. Конгенитална глувоћа, нефротоксични ефекат. Утиче на хрскавично ткиво (хондротоксичност). Агранулоцитоза, апластична анемија и сиви синдром у неонаталном периоду.
Нитрофуринтоин	Хемолиза, жућење зуба, хипербилирубинемија у неонаталном периоду
Антивирусни агенси Ганцикловир Рибавирин Залцитабин	У експериментима, има тератогено и ембриотоксично дејство. Има тератогено и/или ембриолетално дејство код скоро свих животињских врста. Тератогено дејство је описано код две животињске врсте.
Антифунгални агенси Гризеофулвин Флуконазол	Артропатије Једнократна доза од 150 мг нема негативан утицај на ток трудноће. Редован унос 400-800 мг/дан изазива интраутерине малформације.
Антипаразитски лекови Албендазол	У експериментима на неким животињским врстама регистрован је тератогени ефекат.
Антидепресиви Литијум карбонат Трициклични МАО инхибитори	Конгениталне срчане мане (1:150), посебно Ебштајнова аномалија, срчане аритмије, гушавост, депресија ЦНС-а, артеријска хипотензија, неонатална цијаноза Респираторни поремећаји, тахикардија, задржавање урина, неонатални дистресни синдром Одложени фетални и неонатални развој, поремећаји у понашању
Деривати кумарина	Варфарин (кумарин) ембриопатија у облику назалне хипоплазије, хоаналне атрезије, хондродисплазије, слепила, глувоће, хидроцефалуса, макроцефалије, менталне ретардације
Индометацин	Прерано затварање дуктус артериосуса, плућна хипертензија, уз продужену употребу - успоравање раста, оштећена кардиопулмонална адаптација (опасније у трећем тромесечју трудноће)
Антиконвулзиви Фенитоин (дифенин) Валпроинска киселина Фенобарбитал	Хидантоински фетални синдром (проширен, раван и ниско постављен носни мост, кратак нос, птоза, хипертелоризам, хипоплазија максиле, велика уста, истурене усне, расцеп горње усне итд.) Спина бифида, непце, често додатне мање аномалије - хемангиоми, ингвинална кила, дивергенција мишића правог трбушног мишића, телангиектазије, хипертелоризам, деформација ушних шкољки, одложени развој. Депресија ЦНС-а, губитак слуха, анемија, тремор, синдром одвикавања, артеријска хипертензија
АЦЕ инхибитори	Олигохидрамнион, хипотрофија, контрактуре удова, деформација фацијалног дела лобање, хипоплазија плућа, понекад пренатална смрт (опасније у другој половини трудноће)
Резерпин	Хиперемија носне слузокоже, хипотермија, брадикардија, депресија ЦНС-а, летаргија
Хлорокин	Нервни поремећаји, слух, равнотежа, поремећаји вида
Антитуморски агенси	Вишеструке деформације, замрзнута трудноћа, интраутерино заостајање у расту фетуса
Антитироидни лекови (тиамазол)	Гушавост, улцерација средњег дела главе
Инхибитори хормона хипофизе Даназол Гестеринон	Када се узима након 8 недеља, од тренутка зачећа, може изазвати вирилизацију женског фетуса. Може изазвати маскулинизацију женског фетуса.
Деривати бензодиазепина (диазепам, клозепид)	Депресија, поспаност у неонаталном периоду (због веома спорог излучивања), ретко - малформације које подсећају на фетални алкохолни синдром, конгениталне срчане и васкуларне мане (није доказано)
Витамин Д у високим дозама	Калцификација органа
Пенициламин	Могући су дефекти развоја везивног ткива - кашњење у развоју, патологија коже, проширене вене, венска крхкост, киле

Закључно, треба напоменути да упркос 40 година које су протекле од првог описа случајева тератогенезе изазване лековима, проучавање овог проблема је још увек у великој мери у фази акумулације и примарног разумевања материјала, што је због више разлога. Само релативно мала листа лекова се систематски користи и не може се увек прекинути код пацијента због трудноће (антиепилептици, антитуберкулози, транквилизатори за менталне болести, орални хипогликемијски лекови за дијабетес, антикоагуланси након замене срчаног залиска итд.). Управо су нежељени ефекти таквих лекова на фетус најпотпуније проучени. Сваке године се у медицинску праксу уводи низ нових лекова, често са фундаментално новом хемијском структуром, и иако се њихов могући тератогени ефекат проучава у складу са међународним правилима, постоје разлике међу врстама које не дозвољавају потпуну процену безбедности лека у погледу његовог тератогеног дејства у фази преклиничких студија или клиничких испитивања. Ови подаци се могу добити само спровођењем скупих мултицентричних фармако-епидемиолошких студија са анализом употребе одређеног лека код великог броја пацијената. Значајне тешкоће повезане су са проценом удаљених ефеката употребе дрога током трудноће, посебно када је у питању њихов могући утицај на ментално стање особе или реакције у понашању, будући да њихове карактеристике могу бити не само последица употребе дрога, већ и одређене наследним факторима, друштвеним условима живота и васпитања особе, као и дејством других неповољних (укључујући хемијске) фактора. Приликом регистровања одређених одступања у развоју фетуса или детета након употребе дроге од стране труднице, тешко је разликовати да ли је то резултат дроге или последица дејства на фетус патогеног фактора који је захтевао употребу ове дроге.

Узимање у обзир чињеница које су лекари различитих специјалности до сада акумулирали у својим свакодневним активностима омогућиће оптимизацију терапије лековима за болести како пре тако и током трудноће и избегавање ризика од нежељених ефеката лекова на фетус.