Зашто пацијенти који не пуше и који болују од рака плућа имају лошије исходе?

Истраживачи са Универзитетског колеџа у Лондону (UCL), Института Френсис Крик и компаније АстраЗенека открили су разлог зашто циљани третмани за неситноћелијски карцином плућа не успевају код неких пацијената, посебно код оних који никада нису пушили.

Студија објављена у часопису Nature Communications показује да ћелије рака плућа са две специфичне генетске мутације имају већу вероватноћу да удвоструче своје геномско оптерећење, што им помаже да преживе лечење и развију отпорност на њега.

У Великој Британији, рак плућа је трећи најчешћи тип рака и водећи узрок смрти од рака. Око 85% пацијената са раком плућа има неситноћелијски карцином плућа (НСЦЛЦ), и то је најчешћи тип код пацијената који никада нису пушили. Посматрано одвојено, рак плућа код „никад пушача“ је пети најчешћи узрок смрти од рака широм света.

Најчешћа генетска мутација која се налази код НСЛЦ укључује ген рецептора епидермалног фактора раста (EGFR), који омогућава ћелијама рака да брже расту. Налази се у око 10-15% случајева НСЛЦ у Великој Британији, посебно код пацијената који никада нису пушили.

Преживљавање зависи од стадијума рака, а само око трећине пацијената са NSCLC стадијума IV и EGFR мутацијом преживи три године.

Лечење рака плућа које циља ову мутацију, познато као EGFR инхибитори, постоји већ више од 15 година. Међутим, док се тумори рака код неких пацијената смањују уз употребу EGFR инхибитора, други пацијенти, посебно они са додатном мутацијом у гену p53 (који игра улогу у сузбијању тумора), не реагују на лечење и имају много лошије стопе преживљавања. Али научници и клиничари нису могли да објасне зашто је то тако.

Да би пронашли одговор, истраживачи су поново анализирали податке из испитивања најновијег EGFR инхибитора компаније AstraZeneca, осимертиниба. Посматрали су почетне снимке и прве контролне снимке направљене након неколико месеци лечења код пацијената са EGFR мутацијом или EGFR и p53 мутацијом.

Тим је упоредио сваки тумор на скенирањима, много више него што је измерено у оригиналној студији. Открили су да су се код пацијената са само EGFR мутацијама, сви тумори смањили као одговор на лечење. Али код пацијената са обе мутације, док су се неки тумори смањили, други су расли, што доказује брзу отпорност на лек. Ова врста одговора, где се нека, али не сва подручја рака смањују као одговор на лечење лековима код једног пацијента, позната је као „мешовити одговор“ и представља изазов за онкологе који брину о пацијентима са раком.

Да би истражили зашто су неки тумори код ових пацијената били подложнији резистенцији на лекове, тим је затим испитао модел миша са мутацијама и EGFR и p53. Открили су да је унутар резистентних тумора код ових мишева много више ћелија рака удвостручило своје геномско оптерећење, дајући им додатне копије свих својих хромозома.

Истраживачи су затим третирали ћелије рака плућа у лабораторији, неке са само једном EGFR мутацијом, а друге са обе мутације, EGFR инхибитором. Открили су да се након пет недеља излагања леку, значајно већи проценат ћелија са двоструком мутацијом и двоструким геномским оптерећењем умножио у нове ћелије које су биле отпорне на лек.

Професор Чарлс Свонтон са Универзитетског колеџа у Лондону и Института Френсис Крик рекао је: „Показали смо зашто је мутација p53 повезана са лошијим преживљавањем код пацијената са раком плућа који нису пушачи, што је комбинација мутација EGFR и p53 које омогућавају дуплирање генома. Ово повећава ризик од развоја ћелија отпорних на лекове кроз нестабилност хромозома.“

Пацијенти са неситноћелијским карциномом плућа већ се тестирају на мутације EGFR и p53, али тренутно не постоји стандардни тест за откривање присуства дупликације целог генома. Истраживачи већ траже начине да развију дијагностички тест за клиничку употребу.

Др Криспин Хајли са Универзитетског колеџа у Лондону и консултант онколог у Универзитетским болницама у Лондону, рекао је: „Када будемо могли да идентификујемо пацијенте са мутацијама EGFR и p53 чији тумори показују дупликације целог генома, моћи ћемо селективније да лечимо ове пацијенте. То би могло да значи интензивнији надзор, ранију радиотерапију или аблацију циљаних резистентних тумора, или ранију употребу комбинација EGFR инхибитора као што је осимертиниб са другим лековима, укључујући хемотерапију.“