Смањење прегревања допамином: Експеримент са новим леком за шизофренију

У часопису „Неуропсихофармакологија“ показано је да експериментални лек евенамид, селективни блокатор напонски зависних натријумових канала, смирује хипокампус, нормализује хиперактивност допаминских неурона и делимично исправља поремећаје у понашању у неуроразвојном моделу шизофреније код пацова (МАМ модел). Једна ињекција од 3 мг/кг била је довољна да смањи „прегревање“ пирамидалних неурона у вентралном хипокампусу (вХипп), врати број спонтано активних допаминских ћелија у вентралној тегменталној области (ВТА) у нормалу и побољша препознавање нових објеката; код мужјака је такође нестао дефицит социјалног њушкања. Локална ињекција евенамида директно у вХипп произвела је исти „анти-допамински“ ефекат, што указује на механизам преко хипокампуса. Аутори пажљиво сугеришу да таква терапија може утицати на позитивне, негативне и когнитивне симптоме јер погађа „узводни чвор“ ланца, а не само на Д2 рецепторе.

Позадина студије

• У чему је проблем? Шизофренија није само заблуда и халуцинације („позитивни“ симптоми), већ и негативни (апатија, лош говор) и когнитивни (памћење, пажња). Класични лекови блокирају Д2 рецепторе и обично најбоље сузбијају позитивне симптоме. Они имају мали утицај на „негативност“ и когницију и не делују код свих пацијената.
• Модерни поглед на ланац од врха надоле. Све је више доказа да код шизофреније, вентрални хипокампус (vHipp) ради „великом брзином“. Ова хиперактивација путем базалних ганглија „потреса“ допаминске неуроне у VTA — а затим доводи до симптома. Ако смирите хипокампус, можете нормализовати допамин и понашање.
• Зашто натријумови канали? Хиперексцитабилност пирамидалних неурона је, између осталог, подржана струјама кроз напонски зависне натријумове канале (VGSC). Лекови који их селективно „смирују“ смањују прекомерно пражњење и патолошко ослобађање глутамата — без утицаја на D2 рецепторе.
• Шта је евенамид? Кандидат за лек који селективно модулира VGSC и смањује „буку“ у ексцитаторним колима. Идеја је да се смањи јачина звука у хипокампусу тако да се допамински систем „низводно“ нормализује. У клиници се проучава као додатак антипсихотицима; ево преклиничке студије на животињама.
• Зашто је изабран МАМ модел. Ово је неуроразвојни модел шизофреније код пацова, где одрасли потомци константно показују:
  1. хиперактивни вХипп,
  2. хипердопаминергија (више спонтано активних ДА неурона у ВТА),
  3. дефицити у памћењу и друштвеном понашању.
     То јест, модел добро репродукује кључне везе „хипокампус → допамин → понашање“.
• Главно питање рада. Ако посебно смањимо хиперексцитабилност хипокампуса дазенамидом, да ли ће бити могуће:
  1. нормализује активност допамина у ВТА,
  2. побољшати памћење/социјално понашање,
  3. показати да је тачка примене управо vHipp (путем локалних ињекција)?
• Зашто је ово потребно у пракси. Ако приступ функционише код људи, могао би да допуни стандардне режиме и боље покрије негативне и когнитивне симптоме — где је блокада Д2 традиционално „слаба тачка“.

Шта су урадили?

• Коришћен је валидирани МАМ модел шизофреније: трудним пацовима је убризган метилазоксиметанол (МАМ) 17. дана; одрасли потомци рекапитулирају кључне патофизиолошке карактеристике: вентрална хипокампална хиперактивност → ВТА хипердопаминергија, когнитивно и социјално оштећење.
• Електрофизиологија је забележена у VTA и vHipp код одраслих мушкараца и жена, тестирано је препознавање нових објеката и друштвени приступ, а системска примена дазенамида (3 мг/кг, ип) је упоређена са локалним ињекцијама у vHipp (1 μM).

Кључни резултати

• Допамин се вратио у нормалу. МАМ пацови обично имају „додатне“ спонтано активне ДА неуроне у ВТА; даженамид је смањио овај број на контролне вредности код оба пола. Локална ињекција у vHipp имала је исти ефекат, што указује да је „тачка примене“ заиста у хипокампусу.
• Хипокампус се охладио. Код MAM животиња, vHipp се чешће „активира“; лек је смањио брзину активације пирамидалних неурона.
• Памћење и друштвеност. Системски даезинамид је обновио препознавање памћења код мушкараца и жена; социјални дефицити су били изражени код мушкараца и нестали су након лечења.

Зашто је ово важно?

• Шизофренија је више од само „позитивних“ симптома. Класични антипсихотици углавном сузбијају заблуде/халуцинације путем блокаде Д2 рецептора; негативни и когнитивни симптоми често остају. Идеја „одозго надоле“ смиривања хипокампуса, који „покреће“ допамински систем, годинама добија на популарности. Дагенамид, као модулатор натријумових канала и редуктор ослобађања глутамата, добро се уклапа у ову логику.
• Прецизност поготка. Чињеница да локална ињекција у vHipp нормализује допамин у VTA је јак аргумент: лек делује на нивоу кола, а не „генерално у мозгу“. Ово је важна прекретница за развој лекова који циљају хиперексцитабилност хипокампуса као „горњи прекидач“ психозе.

Шта је овај лек и где се налази у клиници?

• Дагенамид је селективни блокатор ВГСК (натријумових канала) који смањује хиперексцитабилност и абнормално ослобађање глутамата; штеди Д2 и друге главне циљеве ЦНС-а. У раним испитивањима као додатак антипсихотицима, показао је сигнале ефикасности и добро је толерисан код пацијената са неадекватним одговором/отпорношћу; тренутно је у току испитивање фазе III (ENIGMA-TRS). Важно: овај чланак је преклиничка студија на глодарима, а не доказ клиничке користи.

Кашичица реализма

• Ово је модел, а не болест код људи: ефекти на памћење/социјално понашање код пацова нису гаранција клиничког исхода. Потребна су рандомизована контролисана испитивања где су примарни крајњи циљеви негативни и когнитивни симптоми, као и дугорочна безбедност.
• У моделу су делимично очуване родне разлике (социјални дефект је био код мушкараца) - у клиници су могуће и разлике по полу, стадијуму и типу тока.

Шта је следеће?

Истраживачи предлажу тестирање дегенамида у дизајнима који циљају когнитивне/негативне симптоме и валидацију хипотезе о хипокампус → допамину код људи коришћењем неуроимаџинга и неурофизиологије (фМРИ/МЕГ, ЕЕГ биомаркери хиперексцитабилности). Паралелно, селекциони биомаркери: ко највише „живи“ на vHipp→VTA оси и може имати користи од таквог механизма.

Закључак

У моделу шизофреније код глодара, дагенамид смањује „прегревање“ хипокампуса које одржава допамински систем „бучним“ и побољшава понашање. Ово појачава идеју да је, како би се ефекти терапије проширили изван позитивних симптома, вредно деловати на више нивое у серији, не само на D2 рецепторе. Сада је време за клиничка испитивања.