Систем за испоруку лекова затворене петље може побољшати хемотерапију

Када пацијенти оболели од рака подвргавају се хемотерапији, дозе већине лекова се израчунавају на основу површине тела пацијента. Ово се процењује помоћу једначине која узима у обзир висину и тежину пацијента. Ова једначина је формулисана 1916. године на основу података само девет пацијената.

Овај поједностављени приступ дозирању не узима у обзир друге факторе и може довести до тога да пацијенту буде дато превише или премало лека. Као резултат тога, неки пацијенти могу искусити непотребну токсичност или недовољну ефикасност хемотерапије коју примају.

Да би побољшали тачност дозирања хемотерапије, инжењери МИТ-а су развили алтернативни приступ који омогућава персонализацију дозе за сваког пацијента. Њихов систем мери количину лека у телу пацијента и уноси те податке у контролер који може да прилагоди брзину инфузије у складу са тим.

Овај приступ би могао помоћи у компензацији разлика у фармакокинетици лекова изазваних саставом тела, генетском предиспозицијом, токсичношћу органа изазваном хемотерапијом, интеракцијама са другим лековима и храном и циркадијалним варијацијама ензима одговорних за разградњу хемотерапијских лекова, кажу истраживачи.

„Препознавањем напретка у разумевању начина метаболизма лекова и применом инжењерских алата за поједностављивање персонализованог дозирања, верујемо да можемо помоћи у трансформацији безбедности и ефикасности многих лекова“, рекао је Ђовани Траверсо, ванредни професор машинског инжењерства на МИТ-у, гастроентеролог у болници Бригам и Женска болница и главни аутор студије.

Луис ДеРидер, постдипломац на МИТ-у, главни је аутор рада објављеног у часопису Мед.

Континуирано праћење

У овој студији, истраживачи су се фокусирали на лек под називом 5-флуороурацил, који се користи за лечење колоректалног карцинома и других врста рака. Лек се обично примењује током периода од 46 сати, а његова доза се одређује помоћу формуле засноване на висини и тежини пацијента, што даје процену површине тела.

Међутим, овај приступ не узима у обзир разлике у саставу тела које могу утицати на то како се лек дистрибуира у телу, нити генетске варијације које утичу на то како се метаболише. Ове разлике могу довести до штетних нежељених ефеката ако се да превише лека. Ако се не да довољно лека, можда неће убити тумор како се очекује.

„Људи са истом површином тела могу имати веома различите висине и тежине, различиту мишићну масу или различиту генетику, али све док висина и тежина укључене у ту једначину дају исту површину тела, њихова доза је идентична“, каже ДеРидер, докторски кандидат на програму медицинског инжењерства и медицинске физике на Харвард-МИТ програму за здравствене науке и технологију.

Још један фактор који може променити количину лека у крви у било ком тренутку је циркадијална варијација ензима који се зове дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD), који разлаже 5-флуороурацил. Експресија DPD-а, као и многих других ензима у телу, регулисана је циркадијалним ритмом. Дакле, разградња 5-FU помоћу DPD-а није константна, већ варира у зависности од доба дана. Ови циркадијални ритмови могу довести до десетоструке варијације количине 5-FU у крви пацијента током инфузије.

„Користећи површину тела за израчунавање дозе хемотерапије, знамо да две особе могу имати веома различите токсичности од 5-флуороурацила. Један пацијент може имати циклусе лечења са минималном токсичношћу, а затим циклус са страшном токсичношћу. Нешто се променило у начину на који је пацијент метаболисао хемотерапију од једног циклуса до другог. Наша застарела метода дозирања не бележи ове промене, а пацијенти пате као резултат тога“, каже Даглас Рубинсон, клинички онколог у Институту за рак Дана-Фарбер и аутор рада.

Један од начина да се покуша компензовати варијабилност у фармакокинетици хемотерапије је стратегија која се назива терапијско праћење лекова, у којој пацијент даје узорак крви на крају једног циклуса лечења. Након што се овај узорак анализира на концентрације лека, доза се може прилагодити, ако је потребно, на почетку следећег циклуса (обично две недеље за 5-флуороурацил).

Показало се да овај приступ доводи до бољих исхода за пацијенте, али није широко коришћен за хемотерапије као што је 5-флуороурацил.

Истраживачи МИТ-а желели су да развију сличан тип праћења, али на аутоматизован начин који би омогућио персонализацију дозирања лекова у реалном времену, што би могло довести до бољих исхода за пацијенте.

У њиховом систему затворене петље, концентрације лекова могу се континуирано пратити и ове информације се користе за аутоматско подешавање брзине инфузије хемотерапијског лека како би се доза одржала унутар циљног опсега.

Овај систем затворене петље омогућава персонализацију дозирања лекова како би се узели у обзир циркадијални ритмови нивоа ензима који метаболизују лекове, као и све промене у фармакокинетици пацијента од последњег третмана, као што је токсичност органа изазвана хемотерапијом.

Да би дозирање хемотерапије било прецизније, инжењери МИТ-а су развили начин континуираног мерења количине лека у телу пацијента током вишечасовне инфузије. Ово ће помоћи у компензацији разлика изазваних саставом тела, генетиком, токсичношћу лекова и циркадијалним осцилацијама. Извор: Љубазношћу истраживача.

Нови систем који су развили истраживачи, познат као CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulator - регулатор инфузије лекова затворене петље), користи комерцијално доступну опрему за сваки корак. Узорци крви се узимају сваких пет минута и брзо се припремају за анализу. Концентрација 5-флуороурацила у крви се мери и упоређује са циљним опсегом.

Разлика између циљне и измерене концентрације се уноси у контролни алгоритам, који затим подешава брзину инфузије по потреби како би се доза одржала у опсегу концентрација при којима је лек ефикасан и нетоксичан.

„Развили смо систем у којем можемо континуирано мерити концентрацију лека и прилагођавати брзину инфузије у складу са тим како бисмо одржали концентрацију лека у терапеутском прозору“, каже ДеРидер.

Брзо подешавање

У тестовима на животињама, истраживачи су открили да користећи CLAUDIA могу да одрже количину лека која циркулише у телу у циљаном опсегу око 45 процената времена.

Нивои лекова код животиња које су примале хемотерапију без CLAUDIA-е остали су у циљном опсегу у просеку само 13 процената времена. Истраживачи нису тестирали ефикасност нивоа лекова у овој студији, али се сматра да одржавање концентрација у циљном опсегу доводи до бољих исхода и мање токсичности.

Клаудија је такође била у стању да одржи дозу 5-флуороурацила у циљном опсегу чак и када је примењен лек који инхибира DPD ензим. Код животиња којима је дат овај инхибитор без континуираног праћења и прилагођавања, нивои 5-флуороурацила су се повећали и до осам пута.

За ову демонстрацију, истраживачи су ручно извршили сваки корак процеса користећи стандардну опрему, али сада планирају да аутоматизују сваки корак тако да се праћење и подешавање дозе могу обавити без људске интервенције.

Да би измерили концентрације лекова, истраживачи су користили високоефикасну течну хроматографију-масну спектрометрију (HPLC-MS), технику која се може прилагодити за детекцију готово било које врсте лека.

„Видимо будућност у којој можемо користити CLAUDIA за било који лек који има одговарајућа фармакокинетичка својства и који се може детектовати помоћу HPLC-MS, што омогућава персонализовано дозирање за многе различите лекове“, каже ДеРидер.