Протеин вируса Епштајн-Бар појачава активност гена рака у ХПВ-позитивним ћелијама грлића материце

Научници су показали да је нуклеарни антиген вируса Епштајн-Бар, EBNA1, у стању да истовремено појача експресију два ћелијска гена повезана са прогресијом тумора - Derlin1 (DERL1) и PSMD10 ( gankyrin ) - у HeLa модел линији рака грлића материце. У експерименту су упоређене три групе ћелија: са експресијом EBNA1, са „празним“ контролним плазмидом и без трансфекције. Након изоловања РНК, ниво mRNA је измерен RT-qPCR-ом и процењене су разлике (Mann-Whitney, p < 0,05). Резултат: на позадини EBNA1, DERL1 се повећао приближно 3 пута (p ≈ 0,028), PSMD10 - приближно 2 пута (p ≈ 0,02-0,03); промене у ZEB1 и CNN3 биле су статистички безначајне. Аутори сугеришу да такво транскрипционо „увијање“ може подржати преживљавање ћелија тумора и убрзати прогресију рака грлића материце, посебно у контексту могуће коинфекције HPV+EBV.

Позадина студије

Рак грлића материце је скоро увек повезан са перзистенцијом високо-онкогених типова ХПВ-а, али све већи број доказа указује на улогу коинфекција у убрзавању малигнитета и прогресије. Епштајн-Баров вирус (ЕБВ) се често налази у ткивима грлића материце у вези са ХПВ-ом; мета-прегледи и серије случајева повезали су овај „дует“ са вишим степеном дисплазије и неповољним молекуларним карактеристикама. Сугерише се да ЕБВ може појачати сигнале трансформације ХПВ-а, повећати ћелијску отпорност на апоптозу и ремоделирати микроокружење тумора.

Кључни протеин латенције EBV-а, EBNA1, присутан је у скоро свим туморима повезаним са EBV-ом. Он одржава број копија епизома, регулише вирусне промотере и способан је да утиче на ћелијску транскрипцију гена, чиме фино подешава мреже експресије домаћина. Ова својства чине EBNA1 вероватним кофактором у канцерогенези и кандидатом за мету за интервенције код EBV-позитивних епителних тумора.

Гени повезани са контролом квалитета и разградњом протеина сматрају се потенцијалним „чворовима“ таквог ефекта. Derlin1 (DERL1) је компонента ERAD (ER уклањање погрешно савијених протеина) пута, који, када је хиперактивиран, подржава преживљавање стресираних ћелија рака; PSMD10 (gankyrin) је регулаторна подјединица протеазома, позната по сузбијању p53/RB пута и побољшању пролиферације. Оба гена су више пута описана као про-онкогена у различитим моделима и стога су од интереса као читаоци ефекта EBV на ћелијско окружење.

У том смислу, нова студија у часопису Genes & Cancer тестира да ли EBNA1 може директно да „подешава“ експресију DERL1 и PSMD10 у ћелијама рака грлића материце (HeLa модел) и тиме доприноси фенотипу преживљавања/отпорности. Аутори процењују нивое mRNA циљних гена у поређењу са контролама и разматрају резултујући сигнални образац као могући молекуларни потпис EBV током коинфекције са HPV-ом.

Зашто је ово важно?

ХПВ је главни етиолошки фактор рака грлића материце, али су за малигну трансформацију често потребни додатни „кофактори“. ЕПВ је познат као онковирус у епителним и лимфоидним туморима и често се налази у ткивима грлића материце заједно са ХПВ-ом. Показујући да један од кључних латентних протеина ЕПВ директно помера експресију гена укључених у стрес ендоплазматског ретикулума (DERL1) и регулацију пута протеазома/p53-RB (ганкирин, PSMD10), наш рад поставља практично питање: може ли ЕПВ повећати отпорност ћелија грлића материце на апоптозу и лечење, чинећи тумор „одрживим“?

Кога тачно „додирује“ EBNA1?

• ДЕРЛ1 (Дерлин1) је мембрански протеин ендоплазматског ретикулума, учесник у систему уклањања погрешно савијених протеина (ЕРАД); његова прекомерна експресија је повезана са растом/миграцијом ћелија и отпорношћу на апоптозу.
• PSMD10 (ганкирин) је регулаторна подјединица 26S протеазома; негативно утиче на p53 и RB1 преко MDM2/CDK4 осе, подржавајући пролиферацију и преживљавање тумора.
• ZEB1 је транскрипциони регулатор епително-мезенхималне транзиције (ЕМТ); повећана експресија често прати инвазију и отпорност на лекове.
• CNN3 - актин-повезани калпонин-3; повезан са миграцијом/метастазама код неких солидних тумора.

Како читати ове податке без непотребног узбуђења

Ово је ин витро модел на једној ћелијској линији (HeLa), мерења су само на нивоу мРНК без потврде протеинским тестовима (Western, имунохистохемија), функционалне последице (пролиферација, инвазија, апоптоза) нису тестиране. Нема поређења са нормалним цервикалним епителом и са другим ХПВ статусима, што значи да је преносивост резултата у клинику ограничена. Ово чини јасан „сигнал“ за два гена још вреднијим: он оцртава молекуларни траг EBNA1, што вреди проверити у моделима коинфекције ХПВ/ЕБВ, на примарном материјалу и у експериментима на животињама.

Шта би ово могло да значи следеће - практичне импликације и хипотезе

• Биомаркери коинфекције: Комбинација ХПВ профила са експресијом DERL1/PSMD10 и EBV маркерима може помоћи у идентификацији подгрупа ризика и предвиђању резистенције на терапију.
• Терапеутске улазне тачке: Ако EBNA1 константно повећава регулацију DERL1/PSMD10, логично је тестирати инхибиторе ER стреса/ERAD пута и модификаторе протеасомске/p53-MDM2 осе у EBV-позитивном контексту.
• Дијагностичка стратификација. У клиничким серијама рака грлића материце, вредно је повезати ЕБВ статус са исходима лечења и експресијом DERL1/PSMD10 како би се разумело ко има додатни „вирусни допринос“ агресивности.

Аутори признају ограничења - и то је плус

• Једна HeLa линија; нема HPV позитивних/негативних линијских панела.
• Без потврде протеина и функционалности (само RT-qPCR).
• Студија је асоцијативна: механизам директне регулације EBNA1 промотера за ове гене није приказан, као ни зависност ефеката од дозе/времена.
• Валидација клиничких узорака грлића материце није спроведена.

Закључак

Овај рад уредно додаје нови градивни блок нашем разумевању могуће сарадње ХПВ-а и ЕБВ-а код рака грлића материце: латентни протеин ЕБНА1 је у стању да промени експресију гена који подржавају преживљавање и пролиферацију ћелија тумора. Клиничке импликације су још увек далеко, али ДЕРЛ1 и ПСМД10 изгледају као разумни кандидати за индикаторе и мете у ЕБВ-позитивном контексту – под условом да се резултати потврде на нивоу протеина, функције и у стварним туморским ткивима.

Извор: Алипоур АХ, Хасхеми СМА, Гхарахкхани Ф., Катанцхи А., Фархади А., Сарвари Ј. Нуклеарни антиген 1 вируса Епстеин-Барр регулише експресију Дерлин1 и ПСМД10 у ХеЛа ћелијама. Гени и рак (прихваћено 24. јула 2025; објављено 6. августа 2025). хттпс://дои.орг/10.18632/генесандцанцер.242