Епштајн-Баров вирусни хепатитис.

Епштајн-Баров вирусни хепатитис је термин који не подразумева учешће јетре у патолошком процесу уопште, као, на пример, код инфективне мононуклеозе, већ независан облик Епштајн-Барове вирусне инфекције, код којег оштећење јетре настаје изоловано и није праћено клиничком сликом инфективне мононуклеозе.

Овај облик инфекције вирусом Епштајн-Бар јавља се када вирус Епштајн-Бар има тропизам не за епител билијарног тракта, већ директно за хепатоците. Упркос чињеници да је до 90% популације инфицирано вирусом Епштајн-Бар, вирусни хепатитис Епштајн-Бар и даље се сматра ретком манифестацијом инфекције.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиологија Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса

Епштајн-Баров вирус је широко распрострањен међу људском популацијом, погађајући 80-100% светске популације. Први сусрет са вирусом зависи од друштвених услова. У земљама у развоју и социјално угроженим породицама, већина деце се инфицира до 3. године, а цела популација - до одраслог доба. У развијеним земљама и социјално угроженим породицама, сусрет са Епштајн-Баровим вирусом може се догодити тек у адолесценцији.

Извор инфекције су болесне особе и излучивачи вируса. Главни пут преношења патогена је ваздушним путем, често се инфекција јавља преко инфициране пљувачке. Могући су трансфузија крви и сексуални пренос Епштајн-Баровог вируса. Описани су случајеви вертикалног преноса овог вируса са мајке на фетус и сугерисано је да Епштајн-Баров вирус изазива конгениталне аномалије.

Код Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса, преовлађујући путеви инфекције су очигледно парентерални и перинатални, када патоген директно улази у крв, заобилазећи лимфоидни апарат пацијента.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Шта узрокује Епштајн-Баров вирусни хепатитис?

Епштајн-Баров вирус су први пут култивисали 1964-1965. године енглески научници Е. Епштајн и И. Бар, по којима је и добио име. Епштајн-Баров вирус припада породици Herpesviridae, садржи ДНК и има сферне честице пречника 180 nm. Вирус је осетљив на етар, добро се размножава у култури ћелија Буркитовог лимфома, крви пацијената са инфективном мононуклеозом, леукемијским ћелијама и у култури можданих ћелија здраве особе.

Епштајн-Баров вирус садржи следеће антигене: вирусни капсидни антиген (VCA), нуклеарни антиген (EBMA), рани антиген (EA) и мембрански антиген (MA). Време појављивања и биолошки значај ових антигена нису исти. Вирусни капсидни антиген је касни. Мембрански антиген је комплекс раних и касних генских продуката. Нуклеарни антиген је рани јер током литичке фазе инфекције претходи синтези вирусних честица. Детекција антитела на нуклеарне и ране површинске антигене у одсуству антитела на касне антигене указује на акутну инфекцију. Детекција антитела на капсидни антиген и касни мембрански антиген у одсуству антитела на ране антигене служи као маркер дуготрајне инфекције - латентне инфекције.

Не постоје специфични подтипови вируса Епштајн-Бар за болест или локацију. Поређења су показала минималне разлике међу сојевима вируса Епштајн-Бар изолованим из одређених географских подручја и од различитих пацијената.

Патогенеза Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса

Патогенетски механизам који узрокује уништавање хепатоцита и развој холестазе код Епштајн-Барове инфекције није у потпуности схваћен. Постоје претпоставке да Епштајн-Баров вирус нема директан цитопатски ефекат, већ да је уништавање ових ћелија узроковано токсичним дејством слободних радикала који учествују у липидној пероксидацији. Пацијенти са Епштајн-Баровом инфекцијом имају аутоантитела на ензим супероксид дисмутазу, неутралишући његов антиоксидативни ефекат. Као резултат тога, слободни радикали се акумулирају у хепатоцитима и узрокују њихово оштећење.

Високе концентрације аутоантитела против супероксид дисмутазе налазе се код пацијената са акутним Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом. Утврђено је да горе поменута аутоантитела in vitro смањују антиоксидативни капацитет супероксид дисмутазе за више од 70%, што доводи до цитолизе у ћелијској култури услед активације процеса липидне пероксидације. Опоравак и нормализација функционалног стања јетре код пацијената са Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом праћени су наглим смањењем нивоа антитела на супероксид дисмутазу.

Поред тога, описан је механизам ћелијске цитолизе зависне од антитела ћелија погођених Епштајн-Баровим вирусом, које се развијају под утицајем Т-супресора и природних убица. Код иктеричних облика акутног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса, ЕБВ ДНК се детектује углавном у CD3, CD4 и CD8 лимфоцитима, док су код инфективне мононуклеозе код пацијената без жутице углавном инфицирани Б-лимфоцити периферне крви, што указује на могуће учешће Т-лимфоцита у развоју тешких облика акутног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса. Међутим, постоје и индикације да су код тешких иктеричних облика Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса Т-ћелије инфилтрата инфициране Епштајн-Баровим вирусом, а не хепатоцити.

У формирању изолованог оштећења хепатоцита код Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса, важну улогу може играти директан унос патогена у крв током парентералне инфекције. Стога, питање могућих механизама оштећења хепатоцита Епштајн-Баровим вирусом захтева даља истраживања.

Патоморфологија

Хистопатолошке промене код Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса нису адекватно проучене.

Код акутног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса, морфолошке промене у ткиву јетре су типичне за акутни хепатитис других етиологија и могу бити праћене холангитисом и ендотелитисом. У овом случају, етиологија болести се потврђује не само детекцијом капсидног антигена Епштајн-Баровог вируса IgM и IgG, ЕБВ ДНК у крвном серуму, већ и детекцијом ЕБВ ДНК у хепатоцитима помоћу ПЦР и антигена Епштајн-Баровог вируса (посебно, протеина латентне мембране LMP) имунохистохемијским методама.

У јетри дуж порталних трактова, ређе - унутар лобула, долази до лимфоидно-ћелијске инфилтрације, хиперплазије ретикулоендотелне строме, али без поремећаја лобуларне структуре јетре. У случајевима праћеним жутицом, примећује се формирање жучних тромба, таложење жучног пигмента у хепатоцитима централних зона лобула, едем, дистрофија хепатоцита и дисеминована некроза хепатоцитних група.

Варијанта инфекције вирусом Епштајн-Бар је акутни холестатски хепатитис са акутним холециститисом код деце школског узраста и одраслих. Морфолошке промене укључују некрозу паренхима јетре и лимфоцитну инфилтрацију.

Морфолошке промене код хроничног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса такође се фундаментално не разликују од оних код вирусних хепатитиса других етиологија. Истовремено, имунокомпетентним пацијентима се дијагностикује нижи степен хистолошке активности у поређењу са имунокомпромитованим особама. Хронични Епштајн-Баров вирусни хепатитис код деце карактерише мононуклеарна инфилтрација и умерена пролиферација везивног ткива у јетри. У неким случајевима, ћелијски састав инфилтрата код Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса представљен је углавном CD3 и CD8 лимфоцитима.

Код инфекције Епштајн-Бар вирусом трансплантата јетре, ЕБВ ДНК се детектује у хепатоцитима помоћу ПЦР-а, а антигени Епштајн-Бар вируса се детектују имунохистохемијском методом, укључујући и апсидни протеин gp220. Ови пацијенти развијају Епштајн-Бар вирусни хепатитис, праћен лимфохистиоцитном и имунобластном инфилтрацијом. У овом случају, највећа хистопатолошка активност процеса у јетри се детектује у биопсијама са максималним концентрацијама ЕБВ ДНК, што додатно потврђује етиолошку улогу Епштајн-Бар вируса у развоју хепатитиса.

Симптоми Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса

Епштајн-Баров вирусни хепатитис може имати и акутни и хронични ток.

Акутни Епштајн-Баров вирусни хепатитис

Постоји разлог за веровање да се оштећење јетре развија код 80-90% пацијената са инфекцијом вирусом Епштајн-Бар. Међутим, повећана активност хепатоцелуларних ензима често остаје недијагностикована.

Акутни Епштајн-Баров вирусни хепатитис може се јавити у аниктеричном, благом, умереном, а у изолованим случајевима и тешком, па чак и фулминантном облику.

Период инкубације за Епштајн-Баров вирусни хепатитис није прецизно утврђен. Верује се да је 1-2 месеца.

Преиктерични период. Болест у већини случајева почиње постепено. Током овог периода болести, пацијенти осећају смањен апетит, слабост, главобољу и бол у стомаку. У ретким случајевима, телесна температура расте на 38°C. Ниједан пацијент нема лезије орофаринкса, увећане лимфне чворове или атипичне мононуклеарне ћелије у периферној крви.

Трајање преиктеричног периода стеченог почетног манифестног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса је 3-5 дана у благом облику и 4-7 дана у умереном облику.

Период жутице. Код пацијената након појаве жутице, симптоми интоксикације опстају, па чак и појачавају се. Код неких пацијената, клиничке манифестације прежутичног периода су одсутне. Манифестни почетни облик Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса код ових пацијената дебитује са појавом жутице.

Дакле, клинички симптоми и лабораторијски параметри код акутног вирусног хепатитиса Епсом-Бар код деце се фундаментално не разликују од оних код вирусног хепатитиса Б, Ц итд. Пацијенти не показују симптоме карактеристичне за инфективну мононуклеозу.

Трајање иктеричног периода је 15-22 дана код благог облика и 17-26 дана код умереног облика.

Постиктерични период карактерише нормализација благостања пацијента, смањење величине јетре и слезине и значајно смањење активности ензима.

Исходи акутног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса. Ток болести може бити акутан (35% случајева) и завршити се опоравком са потпуним обнављањем функционалног стања јетре у периоду од 1 до 3 месеца. Код 65% пацијената, у исходу манифестног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса, болест поприма хроничан ток.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Хронични Епштајн-Баров вирусни хепатитис

Хронични Епштајн-Баров вирусни хепатитис може се развити као примарни хронични процес или као резултат почетног манифестног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса. У овом случају, пацијенти немају историју инфективне мононуклеозе.

Код пацијената преовладава минимална активност процеса (око 70%), код 20-25% пацијената дијагностикује се ниска активност, а код 6-10% умерена активност процеса у јетри.

Код 3/4 пацијената дијагностикује се блага фиброза јетре, код 12-15% умерена фиброза јетре. Приближно 10% пацијената нема фиброзу јетре. Знаци тешке фиброзе и цирозе јетре откривају се само код изолованих пацијената са стеченим хроничним Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом.

Клиничке манифестације и лабораторијски параметри током периода погоршања стеченог хроничног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса немају фундаменталне разлике од оних код деце са вирусним хепатитисом других етиологија.

Током периода ремисије, симптоми интоксикације код пацијената са стеченим хроничним Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом практично су одсутни. Екстрахепатичне манифестације нестају код већине пацијената. Јетра и слезина се смањују у величини, али се не примећује њихова потпуна нормализација. У периферној крви се не откривају лезије орофаринкса, увећани лимфни чворови или атипичне мононуклеарне ћелије. Активност ензима у крвном серуму не прелази нормалне вредности.

Стечени Епштајн-Баров вирусни хепатитис може се развити и као примарни хронични процес и као резултат почетне манифестне инфекције. Клинички симптоми у овом случају одговарају онима код акутног и хроничног вирусног хепатитиса различите тежине. У 3/4 случајева дијагностикује се блага фиброза јетре. Лезије орофаринкса, увећани лимфни чворови и атипичне мононуклеарне ћелије у периферној крви пацијената нису откривене.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Конгенитални вирусни хепатитис Епштајн-Вар

Конгенитални Епштајн-Баров вирусни хепатитис скоро увек има примарни хронични ток, у неким случајевима комбинован са оштећењем других органа и система (ЦНС, билијарни тракт итд.).

Међу децом са конгениталним хроничним Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом, приближно 60% има дијагнозу минималне, 20% ниске, 10% умерене и 6-8% тешке активности процеса у јетри.

Половина деце има благу фиброзу јетре, а 1/4 умерену фиброзу јетре. Знаци тешке фиброзе и цирозе јетре налазе се код 20% деце са конгениталним хроничним Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом.

Клиничке манифестације и лабораторијски параметри код конгениталног хроничног вирусног хепатитиса Епштајн-Баровог синдрома немају фундаменталне разлике од оних код вирусног хепатитиса Б, Ц итд.

Током периода ремисије, симптоми интоксикације код деце са конгениталним хроничним Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом практично су одсутни. Код већине деце, екстрахепатичне манифестације нестају. Величине јетре и слезине се смањују, али се не примећује њихова потпуна нормализација. У крвном серуму, ензимска активност не прелази нормалне вредности. Лезије орофаринкса, увећани лимфни чворови и атипичне мононуклеарне ћелије у периферној крви се не откривају.

Конгенитални Епштајн-Баров вирусни хепатитис увек се развија као примарни хронични процес. Оштећење јетре може бити комбиновано са другим развојним дефектима. Клиничке манифестације стеченог Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса одговарају онима код акутног и хроничног вирусног хепатитиса различите тежине. У 3/4 случајева развија се блага и умерена фиброза јетре.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Епштајн-Баров вирусни хепатитис код пацијената који се подвргавају трансплантацији јетре

Код пацијената који су подвргнути трансплантацији јетре. Епштајн-Баров вирусни хепатитис се примећује у приближно 2% случајева, што се потврђује хистолошким прегледом и детекцијом ЕБВ ДНК у биопсији јетре. Епштајн-Баров вирусни хепатитис се развија у просеку 45 дана након трансплантације јетре. Оштећење јетре може се развити у првих 6 месеци након трансплантације органа. Највећи ризик од развоја Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса примећен је код прималаца који су примили антилимфоцитну терапију.

У овом случају, Епштајн-Баров вирус може изазвати одбацивање инфицираног трансплантата. У таквим случајевима, дијагноза се потврђује морфолошки и идентификацијом генома Епштајн-Баровог вируса у хепатоцитима. Нивои ЕПВ ДНК код таквих пацијената се не разликују од вирусног оптерећења код пацијената са посттрансфузионим лимфопролиферативним синдромом Епштајн-Баровог вирусног узрока, дугогодишњом и добро проученом инфективном компликацијом код трансплантације органа. Рана дијагноза Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса омогућава спречавање одбацивања трансплантата или благовремено започињање борбе против одбацивања.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Дијагноза Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса

Епштајн-Баров вирусни хепатитис се дијагностикује на основу комбинације клиничких, биохемијских и серолошких података. Почетак болести у облику астенодиспептичких симптома - малаксалост, слабост, губитак апетита, праћени увећаном јетром и хиперферментемијом - омогућава сумњу на хепатитис, посебно ако анамнеза указује на присуство парентералних манипулација 1-2 месеца пре тренутне болести и у одсуству маркера вирусног хепатитиса (А, Б, Ц, Д, Г, ТТ) итд. у крвном серуму. Коначна дијагноза се поставља на основу детекције специфичних антитела на антигене Епштајн-Баровог вируса класе IgM у крвном серуму, ЕБВ ДНК у крви, пљувачки, урину.

Синдром цитолизе је типичан за акутни и хронични вирусни хепатитис Епштајн-Баровог. Одређивање активности аминотрансфераза (АЛТ, АСТ) и ЛДХ фракција (ЛДХ-4, ЛДХ-5) се широко користи за индикацију синдрома цитолизе. Повећана активност ензима ћелија јетре је типична за акутни хепатитис и фазу егзацербације хроничног хепатитиса Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса. Степен повећања активности ензима ћелија јетре код различитих облика Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса одговара оном код вирусног хепатитиса других етиологија.

У присуству жутице, важно је одредити ниво укупног билирубина и однос његових коњугованих и некоњугованих фракција.

Активност инфламаторног процеса у јетри се донекле одражава протеинским спектром крвног серума. У већини случајева, деца са хроничним Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом имају нормалан ниво укупних протеина у крвном серуму (65-80 г/л). Код пацијената са хроничним Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом, диспротеинемија се формира услед смањења нивоа албумина и повећања фракције γ-глобулина. Природа диспротеинемије је умерена, достиже значајну тежину само код неких пацијената, када ниво албумина падне испод 45%, а ниво γ-глобулина пређе 25%.

Током погоршања хроничног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса, смањење индекса протеин-синтетичке функције хема је значајније, што је запаљенски процес у јетри тежи. Поремећаји у систему коагулације крви (хипокоагулација) различитог степена развијају се код пацијената са хроничним хепатитисом углавном због смањења синтетичке функције јетре.

Ултразвучна слика у јетри код акутног и хроничног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса се не разликује од оне код вирусног хепатитиса других етиологија.

Доплерова ултразвучна метода се користи за одређивање протока крви у систему порталне вене и присуства портокавалних анастомоза, што омогућава дијагнозу порталне хипертензије, укључујући и код пацијената са цирозом јетре етиологије ЕПВ.

Морфолошке студије омогућавају објективну процену природе патолошког процеса у јетри, његовог правца, а такође служе као један од обавезних критеријума за ефикасност терапије. Резултати пункцијске биопсије могу имати одлучујућу диференцијално-дијагностичку вредност. Уз довољну величину пункције јетре, добијене морфолошке информације су од одлучујућег значаја у процени активности, степена фиброзе хроничног хепатитиса и у избору терапијске тактике.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Лечење Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса

Ацикловир и ганцикловир се користе као етиотропна терапија за инфекцију вирусом Епштајн-Бар. Антивирусни третман се успешно комбинује са интравенским имуноглобулинима за лечење изолованог вирусног хепатитиса Епштајн-Бар код прималаца трансплантације јетре на позадини цитостатске терапије.

Недавно је постигнуто успешно искуство са употребом ритуксимаба, који је моноклонско антитело против CD20, код хроничног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса код прималаца донорских бубрега. У овом случају долази до елиминације периферних Б-лимфоцита и ћелија које производе EBV-кодирану мРНК. Током лечења, ниво ензима ћелија јетре се нормализује и морфолошка слика у јетри се побољшава. У исту сврху се користе препарати рекомбинантног интерферона а.

Под надзором у једној од клиника где је спроведено лечење Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса, било је 21 дете које је примало терапију Вифероном за хронични Епштајн-Баров вирусни хепатитис. Међу њима, 12 деце са стеченим и 9 са конгениталним Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом. 17 деце је било млађе од 1 године, 2 - од 1 до 3 године, 2 - старије од 3 године.

За лечење хроничног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса, 16 деце је примало монотерапију Вифероном у ректалним супозиторијама, 5 - Вифероном у комбинацији са интравенским имуноглобулинима. Доза интерферона је 5 милиона ИЈ/м2, 3 пута недељно.

Трајање лечења је било 6 месеци код 11 пацијената, 9 месеци код 6 и 12 месеци код 4 деце. Критеријуми за ефикасност терапије интерфероном су одређени у складу са консензусом EUROHEP-а.

Контролну групу је чинило 23 деце, укључујући 16 пацијената са стеченим акутним и 7 са стеченим хроничним Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом. Ова деца су примала основну терапију, укључујући само холеретике, витаминске препарате и хепатопротекторе.

На позадини терапије вифероном, код 2 деце (9,5%) је дошло до примарне биохемијске, код 2 (9,5%) примарне вирусолошке, код 1 (4,8%) стабилне вирусолошке, код 1 (4,8%) дуготрајне вирусолошке, а код 7 (33,3%) дуготрајне комплетне ремисије није било ремисије код 8 (38,1%). Нису пронађене значајне разлике у ефикасности лечења деце са конгениталним и стеченим Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом.

Дакле, удео деце са хроничним Епштајн-Баровим вирусним хепатитисом који су развили потпуну ремисију на позадини терапије вифероном био је низак - око 30%. Међутим, комбинована група деце која су развила извесну ремисију чинила је 61,9% од укупног броја пацијената. Истовремено, ремисија је била одсутна код више од 1/3 пацијената. У истом временском оквиру, спонтана ремисија се није развила ни код једног детета из контролне групе.

Да би се одговорило на питање о зависности учесталости постизања ремисије код Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса током терапије од режима лечења, идентификоване су 2 групе. Прва је обухватала пацијенте који су примали монотерапију Вифероном, друга - оне који су примали Виферон у комбинацији са интравенским имуноглобулинима.

Није било значајних разлика у тежини цитолизе код пацијената из различитих група. Примећена је само тенденција ка мањем степену тежине цитолизе на позадини комбинованог лечења Вифероном и интравенским имуноглобулинима. p вредности су се кретале од p>0,05 до p>0,1.

Сличан образац је примећен приликом процене репликативне активности вируса код хроничног Епштајн-Баровог вирусног хепатитиса код деце лечене према различитим шемама. Учесталост детекције ЕПВ ДНК током динамичког посматрања била је практично иста код деце из обе групе. Само нешто нижа репликативна активност вируса примећена је код пацијената лечених Вифероном у комбинацији са интравенским имуноглобулинима. Вредности p су се кретале од p>0,05 до p>0,2.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]