Носиоци Е. коли који производе колибактин имају три пута већи ризик од развоја колоректалног карцинома

Студија јапанских онколога и гастроентеролога објављена је у часопису eGastroenterology: код људи са фамилијарном аденоматозном полипозом (ФАП), у узорцима полипа тражене су Е. коли које носе pks острвца и производе генотоксин колибактин. Испоставило се да је код пацијената којима је већ дијагностикован колоректални карцином присуство таквих бактерија у полипима било три пута чешће него код пацијената без историје рака. Ово подржава идеју да појединачни микроорганизми микробиома могу убрзати канцерогенезу у генетски осетљивом дебелом цреву.

Позадина студије

Фамилијарна аденоматозна полипоза (ФАП) је наследни синдром услед мутација АПЦ гена, код кога је дебело црево прекривено аденомима, а ризик од колоректалног карцинома (КРК) је изузетно висок већ у младом добу. Чак и уз активно ендоскопско праћење и превенцију лекова, код неких пацијената болест брзо напредује, што подстиче потрагу за додатним „акцелераторима“ канцерогенезе, укључујући и оне међу компонентама цревног микробиома.

Један такав кандидат се дуго сматрао колибактин, генотоксин сојева Escherichia coli који носе pks острвца. У моделима и клиничким серијама, он узрокује оштећење ДНК, карактеристична кашњења ћелијског циклуса и формира препознатљив мутациони потпис SBS88/ID18 у епителу дебелог црева; код неких пацијената са спорадичним колоректалним карциномом, присуство овог потписа разликује специфичан молекуларни подтип тумора. Ово чини pks+ E. coli потенцијалним модификатором ризика, посебно тамо где је генетска позадина већ „припремљена“ за раст тумора.

Међутим, подаци о наследним синдромима су били фрагментарни: већина студија је испитивала спорадични колоректални карцином, а не преканцерозна стања као што је ФАП; често су користили узорке столице или „мешовита“ ткива, што је отежавало повезивање бактерија специфично са полипима; а ткивни маркери оштећења ДНК (нпр. γ-H2AX) и упале ретко су процењивани паралелно како би се боље разумео механизам. Стога остаје питање да ли је pks+ E. coli чешћи у полипима код пацијената са ФАП и да ли је повезан са клиничким карактеристикама већег онколошког ризика.

Нова студија у еГастроентерологији бави се овом празнином: у кохорти пацијената са ФАП-ом, углавном без претходне колоректалне хирургије, истраживачи су тражили pks+ E. coli у полипима и корелирали њено присуство са историјом колоректалног карцинома и ткивним маркерима оштећења/упале ДНК. Овај дизајн нам омогућава да проценимо не само преваленцију претпостављеног фактора ризика, већ и његов биолошки отисак у самој мети канцерогенезе - аденомима дебелог црева код ФАП-а.

Контекст: Зашто колибактин и ФАП

Ешерихија коли која производи колибактин (pks+ Ешерихија коли ) је већ пронађена код ~67% пацијената са спорадичним колоректалним карциномом и око 21% здравих људи; у експериментима, токсин изазива оштећење ДНК (γ-H2AX), застој ћелијског циклуса и убрзава туморогенезу. Код ФАП-а, наследног стања повезаног са мутацијом APC-а, црева су препуна аденома, и свако „повећање“ ризика је посебно критично. Нови рад не проучава након уклањања црева, већ код пацијената са очуваним дебелим цревом - то јест, у најприроднијем окружењу за микробиоту.

Како је то урађено

Од јануара 2018. до августа 2019. године, узорци полипа и слузокоже су прикупљени од 75 пацијената са ФАП током ендоскопије и тестирани на pks+ E. coli. Паралелно, процењени су клинички фактори и урађена је имунохистохемија за оштећење ДНК (γ-H2AX) и маркере упале (IL-6, IL-1β). Пацијенти који нису подвргнути колоректалној хирургији упоређени су одвојено како би се искључили ефекти операције на микробиоту.

Главни резултати

Код неоперисаних пацијената са ФАП-ом, ношење pks+ E. coli у полипима било је значајно чешће код оних који су претходно имали рак дебелог црева: однос шанси 3,25 (95% CI 1,34-7,91). Код полипа са pks+ бактеријама, γ-H2AX (знак оштећења ДНК) је био јаче обојен, а IL-6 је имао тенденцију повећања; IL-1β се није значајно променио. Код пушача, pks+ E. coli је био чешћи, док пол, старост и алкохол нису показали значајну повезаност. Важно је напоменути да код пацијената након операције дебелог црева, pks+ бактерије нису детектоване у полипима - индиректан наговештај колико операција мења микробно „поље“.

Шта је важно запамтити (у два корака)

• Постоји веза, али узрочност није доказана: студија је асоцијативна и осмишљена је да генерише хипотезу. Потребне су велике мултицентричне кохорте и лонгитудинална посматрања.
• Биомаркери „отисака“ колибактина су јасни: γ-H2AX и инфламаторни сигнал (IL-6) су повећани код pks+ полипа - механистички, ово се уклапа у слику геномске нестабилности изазване колибактином.

Зашто је ово важно за пацијенте са наследним ризиком

ФАП је ретко, али озбиљно стање: аденоми се јављају у десетинама и стотинама, а ризик од рака је висок већ у младом добу. Ако део овог ризика „подстиче“ специфична бактерија, појављују се нове полуге превенције. У студији аутори наглашавају да pks+ E. coli није био повезан са „густином“ полипа (тежином ФАП-а) - то јест, вероватније је да говоримо о квалитативном акцелератору канцерогенезе, а не само о „сателиту“ вишеструких аденома.

Шта би ово могло да значи у пракси (за сада хипотетички)

• Скрининг микробног ризика: тражење pks+ E. coli у биопсијама/столици као део праћења пацијената са FAP.
• Локална превенција микробиоте: циљање колибактина (бактериофаги, селективни антибиотици, пробиотици/постбиотици) - тек након клиничких испитивања.
• Маркери одговора: праћење γ-H2AX, IL-6 као индикатора стреса изазваног микробима током интервенција.
• Бихејвиорални фактори: Престанак пушења изгледа посебно релевантан с обзиром на већу учесталост pks+ код пушача.

Ограничења која су сами аутори искрено навели

Мали узорак и један центар ограничавају статистичку снагу; нису узети у обзир сви фактори начина живота (нпр. исхрана); могућ је пристрасан избор полипа; неки пацијенти нису имали генетску верификацију због законских ограничења. Аутори посебно напомињу да је потребна потврда на спољним кохортама и потрага за „потписом“ колибактина у мутацијском профилу (SBS88) - ово би помогло да се пређе са повезаности на сигурније закључке о доприносу токсина.

Шта је следеће?

Логичан следећи корак су мултицентричне студије пре/после интервенција (полипектомија, санација микробиоте), интеграција тестирања микробиома са клиничким и молекуларним маркерима и тестирање да ли ерадикација pks+ E. coli смањује стварни ризик од рака код људи са ФАП-ом. Ако се хипотеза потврди, имаћемо редак пример како се специфичан микробни фактор може циљати за превенцију рака код наследног синдрома.

Извор: Исхикава Х., Аоки Р., Мутох М., ет ал. Допринос Есцхерицхиа цоли који производи колибактин канцерогенези дебелог црева. еГастроентерологија. 2025;3(2):е100177. хттпс://дои.орг/10.1136/егастро-2024-100177