Нарингин: Шта очекивати од цитрусног воћа за срце и крвни притисак

Нарингин, главни флавоноид у грејпфруту и тангерини, дуго се помиње у разговорима о „благодатима цитруса“. Али иза општих речи „антиоксиданс“ и „антиинфламаторно“, крије се мало специфичности: да ли утиче на ендотел (унутрашњу облогу крвних судова), да ли је у стању да заштити срце током исхемије и реперфузије и да ли постоје докази код људи, не само in vitro и код мишева? Тим истраживача спровео је систематски преглед према PRISMA стандарду и прикупио све што је познато о кардиоваскуларним ефектима нарингина за период 2000-2025. Резултат је обухватио 62 студије: 28 ћелијских, 29 на животињама и 5 клиничких на људима. Закључак: слика је у корист васкуларно-кардиопротективног дејства, али су потребна већа и „чистија“ испитивања за клинику.

Позадина студије

Кардиоваскуларне болести почињу много пре срчаног удара, ендотелном дисфункцијом, када унутрашња облога крвних судова губи способност да производи и задржава азотни оксид (NO), оксидативни стрес и упала се повећавају, а бела крвна зрнца се лакше „лепе“ за артеријски зид. Ово рано разградња је један од кључних предиктора атеросклерозе и васкуларне крутости, тако да се сви хранљиви састојци који могу смањити упалу, угасити реактивне врсте кисеоника и подржати NO сигнал сматрају потенцијалним васкуларним „додацима“ начину живота и терапији.

У том смислу, логично је обратити пажњу на цитрусне флаваноне - пре свега на нарингин, главни гликозид грејпфрута/горких поморанџи. У телу се претвара у нарингенин и у преклиничким моделима показује антиоксидативне, антиинфламаторне и вазопротективне ефекте: од супресије NF-κB каскаде и NADPH оксидаза до активације Nrf2 и одржавања eNOS/NO. Али у којој мери се ови механизми преводе у клиничку корист код људи је отворено питање и захтева систематизацију различитих студија.

Ограничавајући фактор је ниска орална биорасположивост нарингина: слабо је растворљив, слабо пролази кроз цревну баријеру и екстензивно се метаболише током „првог пролаза“, тако да се типична биорасположивост процењује на <5%. Отуда интересовање за побољшане облике испоруке (нанокапсуле, комплекси са циклодекстринима итд.) и за одабир циљних група где ће ефекат бити приметнији.

Коначно, биологија цитруса наилази на практичну „мину“: грејпфрут (и сродни цитруси) могу инхибирати цревни CYP3A4 и променити изложеност бројним лековима (статини, блокатори калцијумових канала итд.). Стога, када се говори о нарингину као дијететској компоненти или суплементу, важно је узети у обзир интеракције лекова, како се потенцијална васкуларна корист не би претворила у фармаколошке ризике. Узевши ово у обзир, нови систематски преглед у часопису Nutrients покушава да трезвено процени преклиничке и мале клиничке студије како би се разумело где нарингин има реалан терапеутски потенцијал, а где су границе доказа.

Како су претраживали и шта су укључили

Аутори су прегледали базе података PubMed, Scopus, Web of Science и EMBASE, искључили дупликате и ирелевантност, а затим проценили ризик од пристрасности за сваку врсту рада. У коначном PRISMA стаблу: од 2884 записа, након уклањања дупликата, 165 је укључено у анализу пуног текста, а 62 је укључено у преглед.

• Ћелијски модели (n=28): ендотелне ћелије, кардиомиоцити, ћелије глатких мишића крвних судова.
• Животиње (n=29): атеросклероза, хипертензија, дијабетес/дислипидемија, исхемија-реперфузија.
• Људи (n=5): напици/капсуле нарингина или флавоноиди грејпфрута, 4-24 недеље.

Главна ствар у једном пасусу

У сва три „моделна света“ – ћелијама, животињама и људима – нарингин је показао антиоксидативне, антиинфламаторне и вазопротективне ефекте. Код животиња је побољшао вазорелаксацију зависну од ендотела, смањио величину инфаркта и очувао срчану контрактилност. Мале студије на људима показале су побољшане липидне профиле, смањену артеријску крутост и повећан адипонектин; ефекти на крвни притисак и дилатацију зависну од протока били су недоследни.

Шта се дешава на ћелијском нивоу

У ендотелу, нарингин пригушује инфламаторну каскаду NF-κB и смањује експресију „лепљивих“ молекула (VCAM-1/ICAM-1/селектина), чиме спречава леукоците да се прилепе за васкуларни зид. Смањује активност извора супероксидних ањона (NADPH оксидаза), и стога чува азот-оксид (NO), главни вазодилататорни медијатор. Паралелно, активирају се путеви преживљавања (PI3K/Akt), а сигнали ћелијске смрти (апоптоза/фероптоза/прекомерна аутофагија) су потиснути. Резултат је одржив, смирен ендотел и мање реактивне глатке мишићне ћелије.

• Антиоксиданс: директан хватач ROS/RNS + активација Nrf2 → повећање заштитних ензима (каталаза, SOD, GPx).
• Анти-инфламаторно: инхибиција ИКК→НФ-κБ→цитокина (ТНФ-α, ИЛ-6), ↓ММП-9.
• NO ефекат: ↑eNOS (путем Akt фосфорилације) и ↓NO уништавање (мање супероксида).
• Антиремоделирање: ефекат на RAS (↓AT1R/ACE, померање равнотеже ка ACE2), ↑KATP у кардиомиоцитима.

Шта показују животињски модели

Код пацова и зечева слика је стабилнија и живописнија него код људи:

• Атеросклероза/дислипидемија: мањи оксидативни стрес у аорти, ендотелна заштита и мање накупљање/прогресија плака; локално смањене LOX-1 и NADPH оксидазе.
• Хипертензија/хипертрофија: притисак је нормализован (L-NAME модел), мања хипертрофија и фиброза леве коморе, боља ендотел-зависна релаксација чак и са инхибираним NO.
• Исхемија-реперфузија: мањи инфаркт, нижи CK-MB/LDH/тропонин, бољи EF и скраћивање фракције; кључно - PI3K/Akt, cGAS-STING, Nrf2/GPx4.

Шта видимо код људи (бројке са резервама)

Само пет малих рандомизованих контролисаних испитивања/укрштених студија - тако да је „сигнал“ скроман, али је ту:

• Липиди/телесна тежина/адипонектин: капсуле 450 мг/дан током 90 дана → ↓укупни и ЛДЛ-холестерол (~−25% и ~−100 мг/дл, респективно), умерено ↓ИТМ; ↑адипонектин.
• Артеријска крутост: 340 мл/дан сока од грејпфрута (~210 мг нарингин гликозида) током 6 месеци код жена у постменопаузи → ↓брзина пулсног таласа (централна крутост); FMD непромењен.
• Обим струка/крвни притисак код гојазних особа: 1,5 грејпфрута/дан 6 недеља → ↓обим струка и систолни крвни притисак; тежина − мала.
• Негативни/неутрални резултати: 500 мг/дан током 4-8 недеља није побољшало липиде код одраслих са умерено хиперхолестеролемијом - вероватно недовољна доза/трајање и ниска биорасположивост.

Зашто се ефекат може „изгубити“ код људи

Нарингин има проблем: ниску оралну биорасположивост (<5%) због растворљивости, пропустљивости и метаболизма у цревима/јетри. Отуда интересовање за липозоме, наноемулзије, микеле итд., који у преклиничким студијама повећавају његову „видљивост“ за тело. Поред тога, интериндивидуалне разлике у микробиоти утичу на конверзију нарингина у активни нарингенин.

• Решења на хоризонту: побољшани облици испоруке; избор дозе како би се изложеност приближила „животињама“; циљне групе (према микробиому/генетици).

Механизми: „много циљева - један резултат“

Аутори своде мапу деловања (видети дијаграм у чланку) на неколико стубова: Nrf2-антиоксидативна оса, инхибиција NF-κB, спасавање NO-сигнала (eNOS/Akt), модулација RAAS (↓AT1R/ACE, ↔ACE2), антиапоптоза/анти-фероптоза/анти-аутофагија-стрес, плус метаболички блок AMPK/PPARγ (мања липотоксичност). Заједно, ово штити ендотел и миокард и смањује васкуларну „крутост“.

Практично значење

Генерално, нарингин изгледа као обећавајући нутрицевтик/дијететски адјуванс за превенцију васкуларне дисфункције и ублажавање исхемијског оштећења срца. У клиничким студијама нису пријављени нежељени ефекти, али треба бити свестан интеракција лекова са грејпфрутом (инхибиција CYP3A4, итд.) и избегавати самолечење када се узимају статини/блокатори калцијумових канала, итд.

• Кога посебно занима: особе са дислипидемијом, метаболичким синдромом, повећаном артеријском крутошћу;
• Шта реално очекивати сада: Побољшање липида и маркера упале/укочености уз редовну конзумацију изворних извора или капсула (ако сте о томе разговарали са својим лекаром).
• Оно што још не знамо јесте да ли нарингин смањује тешке крајње тачке (срчане ударе/мождане ударе/смртност). Потребне су велике рандомизоване контролисане студије и „паметни“ системи испоруке.

Ограничења гледања

Већина јаких ефеката је преклиничка. Људске студије су мале, хетерогене у дози/формулацији/трајању, а биорасположивост је ниска код класичних облика. Отуда опрезни оптимизам и позив на велика испитивања са васкуларним/кардијалним снимањем и дугорочним праћењем.

Закључак

• Нарингин је вишеструко дејство на заштитник ендотела и миокарда: смањује оксидативни стрес и упалу, чува NO, омета RAAS и инхибира ћелијску смрт.
• У преклиничким студијама делује бриљантно; људи виде метаболичка и васкуларна побољшања, али клиници су потребна већа рандомизована контролисана испитивања и облици са бољом биорасположивошћу.

Извор: Adams JA, Uryash A, Mijares A, Eltit JM, Lopez JR Ендотелни и кардиоваскуларни ефекти нарингина: Систематски преглед. Nutrients 2025;17(16):2658. Отворени приступ. https://doi.org/10.3390/nu17162658