Мали молекул је обећавајући за поправку мијелинског омотача

Када су третирани новим инхибитором функције протеина названим ESI1, мишеви који имитирају симптоме мултипле склерозе (МС) и лабораторијски узгајане људске мождане ћелије показали су способност обнављања виталних мијелинских омотача који штите здраву функцију аксона.

Пробој, објављен у часопису Cell, изгледа да превазилази тешкоће које су дуго ометале претходне покушаје да се преокрене облик оштећења нерава који људима са мултиплом склерозом одузима моторичку контролу и постепено смањује когнитивне функције код многих људи како старе.

„Тренутно не постоје ефикасне терапије за поправку оштећења мијелина код разарајућих демијелинизирајућих болести као што је мултипла склероза“, каже одговарајући аутор К. Ричард Лу, др, стручњак за истраживање мозга у Дечјој болници у Синсинатију. „Ови налази су значајни јер указују на нове путеве лечења који потенцијално мењају терапеутски фокус са управљања симптомима на активно подстицање поправке и регенерације мијелина.“

Подстицање исцељења уклањањем препрека

Кључни увид који је довео до нових открића био је запажање да оштећени делови мозга код мултипле склерозе и даље садрже тип ћелија потребних за поправку оштећења мијелина, али болест активира друге типове ћелија и сигнале који раде заједно како би сузбили функцију поправке.

Ове корисне ћелије у мозгу, зване олигодендроцити, одговорне су за производњу мијелинских омотача који се обавијају око аксона нервних ћелија, попут пластичне изолације око жице. Када је заштитни мијелин оштећен, било због болести или хабања услед старења, нервна сигнализација је поремећена. У зависности од тога куда воде оштећени живци, ови поремећаји могу утицати на кретање, вид, размишљање и још много тога.

У суштини, истраживачки тим је пронашао начин да откључа потиснути процес поправке, ослобађајући олигодендроците (ОЛ) да обављају свој посао.

Идентификација генетских промена и сигнала укључених у процес супресије поправке и проналажење једињења мале молекулске масе које би могло да обрне супресију био је сложен задатак. Пројекат, који је трајао више од пет година, укључивао је четири коаутора и 29 коаутора из Дечје болнице у Синсинатију, Универзитета у Синсинатију и 14 других институција, укључујући универзитете у Аустралији, Кини, Немачкој, Индији, Сингапуру и Уједињеном Краљевству.

Главни налази тима:

Идентификовање механизма који спречава производњу мијелина код мултипле склерозе

Анализа очуваног обдукцијског ткива показала је да ОЛ у лезијама мултипле склерозе немају активирајућу хистонску ознаку названу H3K27ac, док експресирају високе нивое две друге репресивне хистонске ознаке, H3K27me3 и H3K9me3, повезане са утишавањем генетске активности.

Проналажење једињења које може да преокрене супресију

Истраживачки тим је испитао библиотеку стотина једињења малих молекула за која се зна да циљају ензиме који могу модификовати експресију гена и утицати на потиснуте ОЛ. Тим је открио да је једињење ЕСИ1 (епигенетски инхибитор утишавања-1) скоро пет пута јаче од било ког другог испитиваног једињења.

Једињење је утростручило нивое жељене хистонске ознаке H3K27ac у OL, док је драматично смањило нивое две репресивне хистонске ознаке. Поред тога, студија је открила нови начин на који ESI1 промовише стварање посебних регулаторних чворова без мембране познатих као „биомолекуларни кондензати“ унутар ћелијског једра који контролишу нивое масти и холестерола.

Ови чворови делују као жаришта за побољшање производње есенцијалних масти и холестерола потребних за стварање мијелина, важне компоненте нервних влакана.

Демонстрирање користи код мишева и људског ткива узгајаног у лабораторији

И код старијих мишева и код мишева који имитирају мултиплу склерозу, третман ESI1 је повећао производњу мијелинског омотача и побољшао изгубљене неуролошке функције. Тестирање је обухватало праћење активације гена, мерење микроскопских нових мијелинских омотача који окружују аксоне и утврђивање да су третирани мишеви бржи у завршавању воденог лавиринта.

Тим је затим тестирао третман на лабораторијски узгојеним људским можданим ћелијама. Тим је користио врсту можданог органоида названог мијелински органоиди, који су много једноставнији од потпуно развијених мозгова, али и даље производе сложене мијелинизирајуће ћелије. Када су органоиди били изложени ESI1, третман је продужио мијелински омотач мијелинизирајућих ћелија, наводи се у студији.

Последице и следећи кораци

МС је најпознатија од неколико главних неуродегенеративних болести. Нова открића би могла да инспиришу нови приступ заустављању дегенеративних ефеката ових стања, каже Лу.

Третмани регенерације мијелина такође могу бити корисни за људе који се опорављају од повреда мозга и кичмене мождине.

Али најдалекосежнија импликација истраживања је могућност да се ESI1 или слична једињења могу користити за успоравање или чак преокретање когнитивних губитака који се често јављају са годинама. Многе студије су показале да губитак мијелина игра улогу у когнитивном паду повезаном са старењем, каже Лу.

Међутим, потребна су додатна истраживања како би се утврдило да ли се ESI1 може уврстити у клиничка испитивања као потенцијални третман. На пример, ефекти ESI1 можда ће морати да се модификују прилагођавањем дозе и трајања лечења или коришћењем „пулсирајуће терапије“ у одређеним временским прозорима. Такође су потребна додатна истраживања како би се утврдило да ли се могу развити још ефикаснија једињења од ESI1.

„Ова студија је само почетак“, каже Лу. „Пре открића ESI1, већина научника је сматрала да је неуспех ремијелинације код мултипле склерозе последица заустављеног развоја прогениторских ћелија. Сада показујемо доказ концепта да преокретање смањења регулације ОЛ присутних у повређеном мозгу може омогућити регенерацију мијелина.“