Лек репрограмира макрофаге и инхибира раст тумора простате и бешике

Нова терапија која репрограмира имуне ћелије како би се појачала антитуморска активност помогла је у смањењу тешко лечивих тумора простате и бешике код мишева, према открићу научника из Центра за рак Џонс Хопкинс Кимел и Института Блумберг Кимел за имунотерапију рака, као и Истраживачке групе за откривање лекова Универзитета Џонс Хопкинс.

Имунотерапије, које помажу имунолошком систему да препозна и бори се против тумора, револуционисале су лечење многих врста рака. Међутим, ове терапије, које појачавају производњу и активацију Т ћелија које убијају туморе, нису биле ефикасне против агресивних облика рака простате и бешике.

Област онкологије се дуго бори да разуме зашто имунотерапије не делују ефикасно против ових карцинома и како побољшати њихов учинак. Главни аутор студије, др Џелани Зариф, професор онкологије на Универзитету Џонс Хопкинс, и његове колеге сумњали су да су за то криве имуне ћелије зване макрофаги. У неким условима, макрофаги помажу туморима да расту и сузбијају активност Т ћелија, слабећи имуни одговор на рак.

„Фокус нашег рада је репрограмирање макрофага повезаних са тумором који сузбијају имунитет у имуне ћелије које стимулишу антитуморски одговор како би се побољшали терапеутски одговори на имунотерапије и друге стандардне третмане рака“, каже Зариф.

Макрофаги који сузбијају имунитет зависе од аминокиселине глутамин. Зариф и његове колеге су раније показали да се прекурсори макрофага звани моноцити развијају у макрофаге који активирају имунитет када се узгајају у лабораторији без глутамина. Насупрот томе, када се моноцити узгајају са глутамином, они постају макрофаги који сузбијају имунитет.

Зариф и његов тим су поставили хипотезу да лекови који блокирају приступ имуних ћелија глутамину померају равнотежу макрофага ка имуностимулаторном типу и помажу у смањењу тумора. Истраживања су показала да лек под називом 6-диазо-5-оксо-Л-норлеуцин (ДОН), који лишава туморе глутамина, смањује туморе чији раст зависи од глутамина. Међутим, развој лека као терапије за рак је заустављен пре неколико деценија због његове гастроинтестиналне токсичности и штетних нежељених ефеката.

Уместо тога, Зариф је користио експериментални лек за блокирање глутамина који су развили коаутори студије, др Барбара Слашер, директорка Истраживачке групе за откривање лекова Универзитета Џонс Хопкинс, и др Џонатан Пауел, бивши помоћник директора Института Блумберг-Кимел за имунотерапију рака. Лек, JHU083, је врста молекула који се назива пролек, а који ћелије унутар тела претварају у активни лек.

Конкретно, JHU083 се може претворити у свој активни облик који блокира глутамин само унутар тумора, спречавајући штетне нежељене ефекте на другим местима у телу. Студије показују да лек смањује туморе, смањује ширење рака и повећава преживљавање код животиња са раком коже, дебелог црева, крви и мозга, као и неким тешко лечивим облицима рака дојке.

„Барбара Слашер и њен тим су изменили хемију лека тако да он неактивно циркулише кроз тело и активира се само када дође у контакт са ћелијама рака“, објашњава Зариф. „Пошто се активни облик ослобађа само у ћелијама рака, могу се давати ниже дозе, што додатно смањује ризик од нежељених ефеката.“

Зариф и његове колеге су показали да JHU083 блокира употребу глутамина у туморима простате и бешике код мишева, смањујући раст тумора и узрокујући смрт ћелија тумора. Такође је репрограмирао макрофаге који сузбијају имунитет у макрофаге који стимулишу имунитет. Сами макрофаги су почели да уништавају ћелије тумора. Такође су помогли у регрутовању Т ћелија и природних ћелија убица у туморе.

Додавање имунотерапије која се зове инхибитор контролних тачака, а која појачава активацију Т-ћелија у туморима, није повећало ефекте JHU083. Зариф је објаснио да је то вероватно зато што су тумори третирани са JHU083 већ имали велику антитуморску имунолошку активност.

„JHU083 може бити обећавајућа терапија против рака за туморе са макрофагима који сузбијају имунитет и премало Т ћелија“, каже он. „Такође може бити обећавајуће средство за туморе који не реагују на инхибиторе контролних тачака.“

Зариф планира да сарађује са колегама са Универзитета Џонс Хопкинс како би започео клиничко испитивање лека JHU083 код пацијената са тешко лечивим облицима рака простате или бешике како би се тестирало да ли смањује туморе и спречава метастазе. Такође желе да наставе да проучавају да ли комбиновање JHU083 са другим третманима побољшава његову ефикасност против тумора.

Студија је објављена у часопису „Cancer Immunology Research“.