Како тело учи да заобиђе јаке лекове против рака

Постоје лекови (на пример, аловудин) који се уграђују у ДНК током њеног копирања и стављају му тачку: ланац се прекида, ћелија не може нормално да се дели - ово је корисно против вируса и рака. Али неке ћелије успевају да преживе. Нови рад објављен у часопису Nucleic Acids Research објашњава како: ензим FEN1 помаже у „рашчишћавању рушевина“, а протеин 53BP1, напротив, понекад све блокира траком и омета поправку. Равнотежа између њих одлучује да ли ће ћелија пући или се извући.

Позадина

Какви лекови и зашто су потребни? Постоје лекови који се уграђују у ДНК током њеног копирања и стављају „чеп“ – ланац се прекида, ћелија не може да се дели. Ово је корисно против вируса и неких тумора. Пример је аловудин.

Где је проблем? Два проблема одједном:

1. неке нормалне ћелије пате - нежељени ефекти;
2. Неке ћелије рака науче да преживе такве лекове - њихова ефикасност опада. Зашто се то дешава није сасвим јасно.

Како се ДНК копира уопште. Замислите постављање пута: један ток иде у непрекидној траци (водећи ланац), други у кратким комадима (заостали ланац). Ове комаде - „Оказаки фрагменте“ - потребно је пажљиво исећи и залепити. То ради ензим FEN1 - нека врста „резача ивица“ - без њега, шавови су криви и пуцају.

Ко диже узбуну. Протеин 53BP1 је „хитна служба“ ДНК: чим негде дође до оштећења, он тамо трчи, поставља упозоравајуће „траке“ и укључује сигнале за поправку. У умереним количинама, ово је добро, али ако има превише „трака“, посао престаје - пут се не може завршити.

Шта је било нејасно пре ове студије

• Зашто је ланац заостајања (са својим фрагментарним склопом) толико рањив када је изложен лековима који „прекидају трудноћу“?
• Може ли FEN1 помоћи ћелији да се „очисти“ и крене даље, чак и ако је такав лек укључен у ланац?
• И зар вишак 53BP1 не омета овај процес, претварајући нормално обезбеђење периметра у саобраћајну гужву?

Зашто су се аутори ухватили тог дела?

Тестирајте једноставну идеју: равнотежа FEN1 ↔ 53BP1 одлучује да ли ће ћелија преживети ударац по својој ДНК. Ако FEN1 успе да скрати и залепи фрагменте, а 53BP1 није задовољан „блокадом пута“, ћелија наставља да се умножава и преживљава; ако не, штета се повећава и ћелија умире.

Зашто је ово следеће важно?

Разумевши ко и како спасава ћелију од „фрагментарних“ лекова, могуће је:

• одабрати комбинације (појачати ефекат тамо где је тумор превише „вешто поправљен“);
• тражење биомаркера (предвиђање одговора и нежељених ефеката на основу понашања нивоа FEN1/53BP1);
• учинити терапију прецизнијом и безбеднијом.

Једноставна метафора

Замислите копирање ДНК као поплочавање новог пута.

• Аловудин је као цигла по асфалтној траци: ваљак прелази преко ње и не може даље, површина се ломи.
• ФЕН1 је тим радника за чишћење: они одсецају вишак „заклопа“ и припремају ивице како би путари коначно могли равномерно да положе асфалт.
• 53БП1 - Хитна служба са заштитном траком: уочи проблем и постави траку тако да је „нико не дира“. Понекад је ово корисно, али ако има превише траке, поправка се потпуно зауставља.

Шта су научници показали

• Када је FEN1 искључен, ћелије су постале преосетљиве на аловудин: велика оштећења ДНК, копирање успорено, преживљавање је опало. Без „екипе за чишћење“, остаци се не могу уклонити.
• Ако се 53BP1 такође уклони из истих ћелија, ситуација се делимично нормализује: „трака“ се уклања, мајстори могу поново да раде, а ћелија боље толерише лек.
• Главни проблем се јавља у областима где се ДНК копира у комадима (тзв. „Оказаки фрагменти“). Тамо је брзо скраћивање и „лепљење“ посебно важно – рад FEN1. А 53BP1, ако га има превише, омета овај процес.

Превођење из биологије у свакодневни живот: FEN1 помаже у „чишћењу“ и наставку поправке платна, чак и ако се наиђе на „циглу“ (аловудин). 53BP1 у разумним границама - заштита периметра, али у вишку се претвара у саобраћајну гужву.

Зашто лекари и фармаколози треба да знају ово?

• Комбинације лекова. Ако је тумор научио да толерише „фрагментарне“ лекове, то може учинити на рачун FEN1. Тада двоструки ударац има смисла: фрагментирати ДНК + ометати чишћење (циљати FEN1). Ово је још увек идеја за истраживање, али већ са јасним механизмом.
• Ко ће имати користи, а ко неће. Нивои FEN1 и понашање 53BP1 могу се сматрати биомаркерима: они су бољи предиктори одговора и нежељених ефеката.
• Безбедност: Разумевање FEN1 ↔ 53BP1 пута би теоретски могло смањити токсичност за здраве ћелије прилагођавањем доза и распореда.

Важно је не прецењивати

То су били ћелијски модели, а не клиничка испитивања. Разумемо механизам, али још увек не знамо како најбоље и безбедно да интервенишемо код пацијената. Потребне су студије на људском ткиву и са другим лековима исте класе.

Закључак

Лекови који разграђују ДНК су моћно средство. Али исход је одређен чишћењем након несреће. Ако се „чистач“ FEN1 носи са ситуацијом и „трака за хитне случајеве“ 53BP1 не угуши поправку, ћелија ће преживети ударац. Ако не, сломиће се. Разумевши овај дијалог између два протеина, научници добијају нове идеје о томе како да појачају антиканцерогени ефекат и истовремено смање штету.